CC BY
29Citation: Cellular Therapy and Transplantation, Vol. 2, No. 6
Please cite this article as follows: Novik AA, Kuznetsov AN, Melnichenko VY, Fedorenko Da, Ionova TI, Kurbatova KA. Three strategies of autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Cell Ther Transplant. 2012;2:e.000064.01. doi:10.3205/ctt-2012-en-000064.01
© The Authors. This article is provided under the following license: Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported (CC BY-NC-ND 3.0)
Submitted: 17 December 2009, accepted: 3 December 2010, published: 27 February 2012
Three strategies of autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis
Andrei A. Novik1, Aleksey N. Kuznetsov1, Vladimir Y. Melnichenko1, Denis A. Fedorenko1, Tatyana I. Ionova2, Kira A. Kurbatova2
1Pirogov National Medical Surgical Center, Moscow, Russia; 2Multinational Center for Quality of Life Research, Saint Petersburg, Russia
Correspondence: Professor Tatyana I. Ionova, Multinational Center for Quality of Life Research, 1 Artilleriiskaya str., 191014 St. Petersburg, Russia; E-mail: tion16@mail.ru
Abstract
High-dose immunosuppressive therapy (HDIT) with autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) is a promising approach to the treatment of multiple sclerosis (MS) patients. The data obtained points to the feasibility of early, conventional, and salvage HDIT +ASCT in MS patients. Further studies should be done to investigate clinical and patient-reported outcomes in MS patients receiving early, conventional, and salvage transplantation to better define treatment success. The concept of HDIT +ASCT in MS opens a new window of opportunity for treatment of this patient population.
Keywords: multiple sclerosis, autologous stem cell transplantation, long-term clinical outcomes, early ASCT, conventional ASCT, salvage ASCT
Introduction
High-dose immunosuppressive therapy (HDIT) with autolo-gous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) is a promising approach to treatment of multiple sclerosis (MS) patients, since there are no effective treatment methods for this disease [4-7,10]. HDCT+ASCT has been performed in more than 700 MS patients since 1995 all over the world. However, the patient selection criteria for HDIT +ASCT are still unclear and the proper selection of patients for transplantation remains the key issue [3,9,11]. In Russia more than 180 transplantations in MS patients were done within 10 years within a prospective Phase II multicenter trial coordinated by the Russian Cooperative Group for Cellular Therapy. The follow-up results of the patients who were enrolled in the Military Medical Academy (St. Petersburg) and Pirogov National Medical Surgical Center (Moscow) since 1999 are reported here. We focused on the efficacy of HDIT +ASCT in patients with different types and stages of MS. The patients underwent early, conventional, or salvage/late transplantation in accordance with the concept of HDIT +ASCT in MS [12,13]. There are 3 strategies of HDIT +ASCT (Table 1). Early ASCT (in MS patients with EDSS 1.5-3.0) is performed soon after diagnosis in the case of primary refractory disease or poor prognosis. Conventional ASCT (EDSS 3.5-6.5) is
performed in patients with secondary refractory disease. Salvage ASCT (EDSS 7.0-8.0) is an option in the case of high disease activity and rapid neurological deterioration in late stages of the disease.
Patients and Methods
132 MS patients were included in this study with a mean age of 33.0, and a male/female split of 58/74. The distribution according to the disease type was as follows: secondary progressive (SPMS): 57 patients, primary progressive (PPMS): 23, progressive-relapsing (PRMS): 9 and relaps-ing-remitting (RRMS): 43.
Criteria for patient selection were: age between 18 and 55 years, diagnosis of multiple sclerosis verified by clinical and laboratory findings, EDSS score 1.5-8.0, normal mental status, and absence of severe concomitant diseases. The disease activity was determined either by magnetic resonance imaging scans displaying active lesions in the CNS (i.e., gadolinium-enhancing lesions, new or enlarging lesions on serial scans) or by clinical assessment showing rapid neurological deterioration, e.g., 0.5-point increase on the EDSS during the 6 months preceding enrollment.
Type of transplantation Pathogenetic goal Overall goal Timing
Early transplantation To prevent the irreversible damage of the CNS by immunopathological process To stop the disease progression and to prevent the patient's disability In early stages of the disease in cases of poor prognosis
Conventional transplantation To prevent disease progression in a patient with neural damage and partial loss of function To prevent the exacerbation of disability and to improve or stop the decline in patient's QoL In cases of refractory disease
Salvage transplantation To stop disease progression in a patient with irreversible neural damage and a significant loss of function To save a patient from complete disability and to improve severely declined patient QoL In late stages of the disease in cases of rapid progression of patient disability
Table 1. Classification of HDIT +ASCT in MS patients
All three strategies of HDIT +ASCT were applied: 43 patients (32.7%) underwent early transplantation; 82 (62.0%), conventional transplantation; and 7 (5.3%) received salvage/late transplantation.
Neurological evaluation was performed at baseline, at discharge, at 3, 6, 9, and 12 months, and every 6 months thereafter; and MRI examinations at baseline, at 6, and 12 months, and at the end of follow-up.
According to the EBMT criteria of response, patients with steady EDSS scores representing halt of disease progression or with improved EDSS scores representing subsidence of inflammation in the CNS were regarded as responding to treatment. Clinical improvement was defined as a 0.5-point decrease in EDSS score as compared to the baseline. Progression was defined as an increase of at least 0.5 points. Both had to be confirmed after 6 months. Clinical relapse was defined as the appearance of new symptoms or worsening of old symptoms of at least 24-hour duration, in the absence of fever in a previously (4 weeks) stable patient.
A BEAM or BEAM-modified conditioning regimen was used.
Median EDSS at baseline was 4.5 (range 1.5-8.5). The mean follow-up duration was 21 months (range 6-120 months).
A separate group of patients was identified to whom consolidation therapy (Mitoxantrone) after HDIT +ASCT was administered. These were patients with a number of risk factors. 34 patients were enrolled in this group. The preliminary analysis of treatment outcomes in this group will be conducted by December 2009.
Results
Adverse events
No transplant-related deaths were reported; transplantation procedure was well tolerated by the patients. Mobilization was successful in all cases with a median number of 2.1 x106/kg (range 1.5-5.5 x106/kg) CD34+ cells collected; no major clinical adverse events were observed during this phase. Unmanipulated grafts were infused without complications. Engraftment was uneventful, and no signs of an engraftment
syndrome were reported. Median days with PMN <0.5x109 and Plt <50x109 were 8 (range from 5 to 11) and 10 days (from 2 to 26), respectively.
Common adverse effects following the immunoablative regimen were thrombocytopenia (100%), neutropenia (100%), fatigue (100%), anemia (80%), alopecia (80%), neutropenic fever (51.6%), hepatic toxicity grade I and II (48.1%), transient neurological dysfunction (22.2%), and enteropathy (18.5%). Documented sepsis was registered in one patient.
Clinical outcomes
Eighty-seven patients with a follow-up period of at least 9 months or longer were included in the clinical outcome analysis. All patients responded to the treatment. At 6 months post-transplant the following distribution of patients according to clinical response was observed: 46 patients (52.8%) achieved an objective improvement of neurological symptoms (defined as a 0.5 point decrease in the EDSS score as compared to the baseline and confirmed over 3 months), and 41 patients (47.2%) had disease stabilization (steady EDSS level as compared to the baseline and confirmed over 3 months). At long-term follow-up the clinical response in 40 patients (50.6%) was classified as improvement; 34 patients (43.1%) remained stable. Two patients deteriorated to a worse score after 18 months of stabilization (SPMS and PPMS; conventional auto-HSCT), and one patient after 6 months of stabilization (SPMS, conventional auto-HSCT); 2 others progressed after 12 and 30 months of improvement (RRMS, early auto-HSCT and SPMM, conventional auto-HSCT, respectively). No active, new, or enlarging lesions were registered in patients without disease progression.
The analysis of clinical outcomes at long-term follow-up was performed separately for the groups after early, conventional, and salvage transplantation. Out of 24 patients who underwent early ASCT 14 patients (58.3%) improved, 9 patients (37.5) stabilized, and one patient (4.2%) progressed (after improvement). Out of 48 patients who underwent conventional ASCT 24 patients (50%) improved, 20 patients (42%) stabilized, and 4 (8%) progressed (3 after stabilization, and 1 after improvement). In the group of patients who underwent salvage ASCT 2 patients (29%) improved and 5 (71%) were stable during the follow-up.
Remarkably, nine patients improved dramatically (1.5 points by EDSS). Patients with different types of MS were observed in this group. As an illustration, in an SPMS patient with the baseline EDSS value of 6.0 we observed a 2.0 point decrease on the EDSS scale at 1 month post-transplant, an additional 1.5 point decrease at 6 months and stabilization with EDSS score of 1.5 at 18 months post-transplant. In another case, an RRMS patient with a baseline EDSS score of 4.5 experienced a decrease in EDSS to 2.0 at 1 month post-transplant with a further decrease to 1.0 at 3 months. The latter EDSS level remained stable throughout the entire follow-up period of 1.5 years. The PRMS patient with a baseline EDSS value of 6.0 improved at 3 months to EDSS of 4.5 and then showed further improvement at 30 months post-transplant to the EDSS score of 4.0. The EDSS score at the end of follow-up (6.5 years post-transplant) was 3.5. Finally, the PPMS patient with severe disease (EDSS score of 7.5) had a 1.5 point EDSS decrease and maintained this score during 3.5 years of follow-up.
Conclusions
- The results of our study demonstrate the benefits of HDIT +ASCT in patients with various types of MS. The transplantation procedure was well tolerated by patients, with no transplant-related deaths at all. All the patients included in the efficacy analysis responded to treatment. At long-term follow-up clinical response in terms of improvement or stabilization was registered in more than 90% of patients.
- The advantage of our study is that we included patients with different types of MS. In spite of some evidence that PPMS patients are less responsive to HDIT +ASCT as compared to both SPMS and RRMS, the information about the outcomes of HSCT in patients with various types of MS is limited. The results of our study confirm that transplantation is effective not only in SPMS and RRMS patients but in PPMS as well. Thus, patients with different types of MS might benefit from HDIT +ASCT.
- Another advantage of our study is the performance of early, conventional, or salvage transplantation, while most patients in the previous studies had late stages of MS. Our data supports the idea that HDIT +ASCT is more effective in young patients with early stages of rapidly progressing disease. In these patients, autoreactive T cells play a pivotal role in MS pathogenesis. HDIT ablates the patient's immune system and eradicates autoimmune T cells. It is followed by HSCT to restore the immune system, which is expected to become tolerant to autoantigens. Such "resetting" of the immune system is only effective at early stages of MS, particularly in relapsing-remitting MS. Later in the clinical course of the disease, processes of axonal degeneration prevail and the damage to CNS tissue is too significant to expect a neurological recovery after HDIT +ASCT. Indeed, failure of HDIT +ASCT to prevent progression of the disease when performed in the late stages has been demonstrated in both animal models [1] and in clinical studies [8,2].
- The data obtained points to the feasibility of early, conventional, and salvage HDIT +ASCT in MS patients. Further studies should be done to investigate the clinical and patient-reported outcomes in MS patients receiving early,
conventional, and salvage transplantation to better define treatment success. The concept of HDIT +ASCT in MS opens a new window of opportunity for treatment of this patient population.
References
1. Burt RK, et al. Effect of disease stage on clinical outcome after syngeneic bone marrow transplantation for relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis. Blood. 1998;91:2609-2616.
2. Burt RK, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: importance of disease stage on outcome [abstract]. Neurology. 2003;40:A150.
3. Comi G, et al. Guidelines for autologous blood and marrow stem cell transplantation in multiple sclerosis: a consensus report written on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Charcot Foundation. J Neurol. 2000;247:376-382.
4. Fassas A, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant. 1997;20:631-638.
5. Fassas A, et al. Autologous stem cell transplantation in progressive multiple sclerosisdan interim analysis of efficacy. J Clin Immunol. 2000;20:24-30. doi: 10.1023/A:1006686426090.
6. Fassas A, et al. Haematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. A retrospective multicenter study. J Neurol. 2002;249:1088-1097. doi: 10.1007/s00415-002-0800-7.
7. Fassas A, Nash R. Multiple sclerosis. Best Pract Res Clin Hematol. 2004;17:247-262. doi: 10.1016/j.beha.2004.04.005.
8. Nash RA, et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation for severe multiple sclerosis. Blood. 2003;102:2364-2372. doi: 10.1182/blood-2002-12-3908.
9. Saccardi R, et al. Autologous HSCT for severe progressive multiple sclerosis in a multicenter trial: impact on disease activity and quality of life. Blood. 2005;105:2601-2607. doi: 10.1182/blood-2004-08-3205.
10. Saccardi R, et al. Autoimmune Diseases Working Party of EBMT. Autologous stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: update of the European Group for Blood and Marrow Transplantation autoimmune diseases working party database. Mult Scler. 2006;12:814-823.
11. Shevchenko Y, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Cellular Therapy and Transplantation (CTT). 2008;1:2. doi: 10.3205/ctt-2008-en-000025.01.
12. Shevchenko Y, Novik A, et al. Three strategies of high dose chemotherapy (HDCT)+autologous stem cell transplantation (ASCT) in autoimmune diseases. Bone Marrow Transplantation. 2004;33(1):346.
13. Shevchenko Y. et al. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment option in multiple sclerosis. Experimental Hematology. 2008;36(8):922-928. doi: 10.1016/j.ex-phem.2008.03.001.
Ссылка: Cell Ther Transplant. 20H;2:e.000064.01. doi:10.3205/ctt-2011-en-000064.01
Три стратегии аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе
Aндрей Aркадьевич Новик1, Алексей Николаевич Кузнецов1'2, Владимир Ярославович Мельниченко1, Денис Анатольевич Федоренко1, Татьяна Ивановна Ионова3, Кира Александровна Курбатова3
Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; 2Институт усовершенствования врачей Национального медико-хирургического центра им. Н. И.Пирогова, Москва, Россия; Межнациональный центр исследования качества жизни,
Санкт-Петербург, Россия
Контакт: А. А. Новик, Национальный медико-хирургический центр им. Н. И. Пирогова, ул. Нижняя Первомайская 70, Москва, 105203, Россия; E-mail: ncrtc04@mail.ru, nqolc@yandex.ru
Резюме
Одним из новых перспективных подходов к лечению РС является высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ВИСТ+ТКСК). ВИСТ+ТКСК является эффективным методом лечения больных с различными формами РС. Целесообразно выделение следующих стратегий ВИСТ+ТКСК: ранняя трансплантация, этапная трансплантация и трансплантация спасения. Концепция ВИСТ+ТКСК открывает большие возможности для интеграции специалистов, занимающихся разработкой новых методов лечения РС, определяя основные направления дальнейших клинических исследований в данной области.
Ключевые слова: рассеянный склероз, аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток, отдаленные результаты лечения, ранняя транплантация, этапная трансплантация, трансплантация спасения
Традиционные методы иммуномодулирующей и иммуно-супрессивной терапии рассеянного склероза (РС) непозволяют достичь выраженного и длительного терапевтического эффекта [4-7,10]. Одним из новых перспективных подходов к лечению РС является высокодозная иммуно-супрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ВИСТ+ТКСК). В настоящее время в мире выполнено более 700 трансплантаций больным с различными формами РС. Безопасность и эффективность метода изучена в международных многоцентровых исследованиях. К нерешенным вопросам ВИСТ+ТСКК относятся следующие: показания, методы трансплантации, режимы кондиционирования, деплеция Т-лимфоцитов, фармакоэкономическое обоснование и др. [3,9,11].
Разработана концепция ВИСТ+ТКСК при РС, включающая следующие положения: содержание метода, основные показания, методика проведения трансплантации, общий алгоритм, направления дальнейших исследований. Основные положения концепции подтверждены результатами проспективного многоцентрового исследования Российской кооперативной группы клеточной терапии изучения эффективности ВИСТ+ТКСК у больных различными формами РС.
В рамках концепции выделено две принципиальные цели лечения больных РС. Первая из них патогенетическая -остановить прогрессирование заболевания и предотвра-
тить появление новых очагов демиелинизации в ЦНС за счет воздействия на иммунопатологический процесс на различных уровнях. Вторая цель, основная или конечная, состоит в сохранении и, по возможности, в улучшении качества жизни больных. Данные положения основаны на теории принятия решений в клинической медицине, согласно которой в формализованном виде существует три возможных цели лечения больного:
I - излечение с учетом качества жизни больного после выздоровления,
II - увеличение продолжительности жизни больного с учетом ее качества
III - улучшение качества жизни больного.
При РС, хроническом неизлечимом заболевании, в большинстве случаев не снижающем продолжительность жизни больного, максимально возможное восстановление и сохранение параметров качества жизни является приоритетной целью лечения. Вследствие этого, наряду с традиционными лабораторными и инструментальными тестами, описывающими изменения в течении патологического процесса на фоне терапии, к ключевым критериям эффективности лечения РС следует отнести и показатели качества жизни больного, отражающие сложный комплекс физических, психологических и социальных детерминант, свойственных конкретному индивидууму.
Учитывая вышесказанное, в рамках концепции выделены 3 вида трансплантации, отличающиеся по целям и времени проведения операции [12,13]
Ранняя трансплантация
1. Патогенетическая цель - предупредить развитие необратимых изменений в ЦНС в результате иммунопатологического процесса.
2. Основная цель - сохранить качество жизни больного, предотвратить формирование инвалидизации.
3. Время проведения - в дебюте заболевания. Этапная трансплантация
4. Патогенетическая цель - остановить прогрессирование заболевания на фоне самоподдерживающегося иммунопатологического процесса, имеющихся очагов необратимых изменений и частично утраченных функций, предупредить появление новых очагов поражения.
5. Основная цель - улучшить качество жизни больного и сохранить его на максимально возможном уровне, предупредить углубление инвалидизации пациента.
6. Время проведения - на различных этапах прогрессиро-вания РС при выходе заболевания из-под контроля традиционных методов лечения.
Трансплантация спасения
7. Патогенетическая цель - остановить прогрессирование заболевания на фоне большого количества очагов необратимых изменений и существенно нарушенных функций, предупредить появление новых очагов поражения.
8. Основная цель - сохранить качество жизни больного на максимально возможном уровне, предотвратить наступление критической инвалидизации.
9. Время проведения - в далеко зашедшей стадии заболевания при высокой активности иммунопатологического процесса, быстром прогрессировании инвалидизации больного.
В данном докладе представлены результаты исследования безопасности и эффективности ВИСТ+ТКСК у 132 больных РС, которым ВИСТ+ТКСК проведена в Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург) и Национальном медико-хирургическом центре им. Н.И. Пирого-ва (Москва), начиная с 1999 года. В исследование включено 58 мужчин и 74 женщины; средний возраст - 33 года.
У 57 пациентов была диагностирована вторично-прогрессирующая форма заболевания, у 23 - первично-прогрессирующая, у 9 - прогрессирующе-рецидивирующая и у 43 - рецидивирующая ремитирующая. Выделены три группы пациентов в зависимости от вида трансплантации: ранняя трансплантация проводилась при EDSS от 1,5 до 3,0; этапная трансплантация - при EDSS от 3,5 до 6,5; трансплантация спасения - при EDSS от 7,0 до 8,5. 83 пациентам была проведена этапная ВИСТ+ТКСК; 43 -ранняя трансплантация; 7 - трансплантация спасения. Для кондиционирования использовали режимы BEAM или mini-BEAM. Эффект ВИСТ+ТКСК оценивали по изменению степени инвалидизации больного и активности заболевания.
Отдельно была выделена группа больных, которым проводили консолидирующую терапию (митоксантрон) после ВИСТ+ТКСК. В эту группу вошли пациенты, имеющие факторы риска. В настоящее время данная группа включает 34 пациента; анализ результатов лечения в этой группе будет проведен в декабре 2009г.
При проведении ВИСТ+ТКСК не было летальных исходов, связанных с трансплантацией, а также тяжелых непрогнозируемых осложнений. У всех больных зарегистрирован ответ на лечение: у половины больных было зарегистрировано клиническое улучшение; у остальных -стабилизация состояния. По данным МРТ у всех больных имелось либо улучшение, либо стабилизация процесса. В отдаленные сроки после ВИСТ+ТКСК (2 года и более) у подавляющего большинства больных (более 90%) наблюдали клиническое улучшение или стабилизацию заболевания. По данным магнитно-резонансной томографии отсутствие активности заболевания зарегистрировано у всех больных с клиническим улучшением или стабилизацией. Особого внимания заслуживает группа больных, которым проведена ранняя ВИСТ+ТКСК, и группа больных, у которых трансплантацию проводили с применением немиелоаблативных режимов кондиционирования.
ВИСТ+ТКСК является эффективным методом лечения больных с различными формами РС. Целесообразно выделение следующих стратегий ВИСТ+ТКСК: ранняя трансплантация, этапная трансплантация и трансплантация спасения. Концепция ВИСТ+ТКСК открывает большие возможности для интеграции специалистов, занимающихся разработкой новых методов лечения РС, определяя основные направления дальнейших клинических исследований в данной области.
