CC BY
29
THE INFLUENCE OF OMEPRAZOLE AND CERTAIN AСE INHIBITORS ON THE DYNAMICS OF ULCER-AND-EROSIVE DAMAGES OF THE GASTRIC MUCOSA AT THEIR JOINT APPLICATION WITH INDOMETHACIN Yakubov A.V.1, Zufarov P.S.2, Musaeva L.Zh.3, Saidova Sh.A.4, Davronov M.M.5, Yakubov A.A.6 (Republic of Uzbekistan) Email: [email protected]
1Yakubov Abdujalol Vakhabovich - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department; 2Zufarov Pulat Saatovich - MD, Professor; 3Musaeva Lola Zhura Kizi - Candidate of Medical Sciences, Senior Lecturer; 4Saidova Shakhnoza Aripovna - Candidate of Medical Sciences, Senior Lecturer, DEPARTMENT OF CLINICAL PHARMACOLOGY; 5Davronov Muzaffar Mirzabekovich - Resident physician, PULMONOLOGY DEPARTMENT; 6Yakubov Abdujamol Abdujalolovich - Head of the Department, DEPARTMENT OF GASTROENTEROLOGY, CLINIC 1, TASHKENT MEDICAL ACADEMY, TASHKENT, REPUBLIC OF UZBEKISTAN
Abstract: on 84 male white rats were studied the damaging effects of indomethacin on the gastric mucosa when used together with omeprazole, enalapril, lisinopril and captopril. 1. Studied the frequency of erosive and ulcerative injuries and their total area in mm2. It was established that with the combined use of i-ACE and omeprazole with indomethacin, the damaging effect of indomethacin on the gastric mucosa is reduced. For the prevention of the ulcerogenic effect of indomethacin, the best is its combined use with captopril.
Keywords: lesion of the gastric mucosa, ACE inhibitor, indomethacin, omeprazole.
ВЛИЯНИЕ ОМЕПРАЗОЛА И НЕКОТОРЫХ ИНГИБИТОРОВ АПФ
НА ДИНАМИКУ ЯЗВЕННО-ЭРОЗИВНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ЖЕЛУДКА ПРИ ИХ СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ
С ИНДОМЕТАЦИНОМ Якубов А.В.1, Зуфаров П.С.2, Мусаева Л.Ж.3, Саидова Ш.А.4, Давронов М.М.5, Якубов А.А.6 (РеспубликаУзбекистан)
1 Якубов Абдужалол Вахабович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой; 2Зуфаров Пулат Саатович - доктор медицинских наук, профессор; 3Мусаева Лола Жура кизи - кандидат медицинских наук, старший преподаватель; 4Саидова Шахноза Ариповна - кандидат медицинских наук, старший преподаватель, кафедра клинической фармакологии; 5Давронов Музаффар Мирзабекович - врач-ординатор, отделение пульмонологии; 6Якубов Абдужамол Абдужалолович - заведующий отделением, отделение гастроэнтерологии, 1-я клиника, Ташкентская медицинская академия, г. Ташкент, РеспубликаУзбекистан
Аннотация: на 84 белых крысах-самцах изучено повреждающее действие индометацина на слизистую желудка при совместном его применении с омепразолом, эналаприлом, лизиноприлом и каптоприлом. Изучали частоту эрозивно-язвенных повреждений и их общую площадь в мм2. Установлено, что при совместном применении и-АПФ и омепразола
106
с индометацином повреждающее действие индометацина на слизистую желудка снижается. Для профилактики ульцерогенного эффекта индометацина наилучшим является совместное его применение с каптоприлом.
Ключевые слова: поражение слизистой желудка, и-АПФ, индометацин, омепразол.
Как известно, одним из методов изучения наличия антиульцерогенного эффекта препаратов является профилактическое применение изучаемого препарата совместно с ульцерогенным фактором. При этом оценивается эффективность изучаемого препарата на частоту эрозивно-язвенных повреждений и на площадь образовавшихся эрозий и язв. В литературе существует многочисленные исследования, в которых авторы изучают антиульцерогенный эффект препаратов на модели эрозивного гастрита, вызванного абсолютным эталоном или индометацином. В наших исследованиях нами исследована эффективность и-АПФ и омепразола при их совместном применении с индометацином на частоту образования эрозивно -язвенных повреждений при применении индометацина.
Материалы и методы исследования: Экспериментальные исследования проводили на 84 белых крысах-самцах смешанной популяции с массой тела к началу эксперимента 160-200 гр. Исследовали 14 групп, каждая группа состояла из 6 животных. Изучали антиульцерогенный эффект эналаприла, лизиноприла, каптоприла и омепразола при их совместном введении с индометацином при 5-ти и 10-ти дневном сроке введения. Также в этих сроках изучали частоту и площадь эрозивно-язвенных повреждений при совместном применении индометацина с омепразолом и эналоприлом, с омепразолом и лизиноприлом, с омепразолом и каптоприлом.
Частоту и площадь эрозивно-язвенных повреждений изучали в следующих группах животных:
1 группа - интактная
2 группа - животные, получавшие Н2О в течение 5 и 10 суток.
3 группа - животные, получавшие индометацин в течение 5 и 10 суток.
4 группа - животные, получавшие индометацин и эналаприл в течение 5 и 10 суток.
5 группа - животные, получавшие индометацин и лизиноприл в течение 5 и 10 суток.
6 группа - животные, получавшие индометацин и каптоприл в течение 5 и 10 суток.
7 группа - животные, получавшие индометацин и омепразол в течение 5 и 10 суток.
Деление экспериментальных животных на эти группы обосновывалось тем, что мы
хотели выяснить защитный эффект и-АПф и омепразола от повреждающего действия индометацина при их одновременном введение.
Экспериментальным животным вводили индометацин в дозе 2,5 мг/кг. При выборе этой дозы индометацина основывались на данных литературных источников, где авторы указывают о 100% эрозивно-язвенном повреждении слизистой желудка при введении препарата в течение 5 дней (7). При выборе сроков исследования (5- и 10-дневный) основывались на том, что при введении индометацина в течении 5 дней 100% развивается гастропатия в виде эрозивно-язвенных повреждений, которая прогрессирует в последующих сроках при продолжении введения препарата (8,9).
При выборе доз использованных препаратов ориентировались на данные экспериментальных исследований, проведенных другими исследователями на крысах. Все препараты вводили перорально в виде вводной суспензии в следующих дозах: эналаприл в дозе 10 мг/кг, лизиноприл в дозе 8 мг/кг, каптоприл в дозе 7,5 мг/кг, омепразол в дозе 50 мг/кг (3).
Определяли частоту эрозивно-язвенных повреждений и их общую площадь у каждого животного в каждой группе в 5-ти и 10-ти дневных сроках.
Для изучения состояния эрозивно-язвенных повреждений и определения их площади животных забивали под эфирным наркозом методом декапитации. Извлеченный желудок вскрывали по малой кривизне, очищали и промывали физиологическим раствором. Желудок фиксировали на предметной доске. Считали количество эрозивно-язвенных повреждений, которые находились в основном в антральном отделе желудка. Поврежденные участки были
107
округлой формы, диаметром 1-3 мм. Площадь повреждения определяли по формуле 8=пг2. Общую площадь повреждений выражали в мм2.
Результаты и их обсуждение: В таблице 1 представлены результаты изучения частоты эрозивно-язвенных повреждений индометацином слизистой желудка при совместном его применении с и-АПФ и омепразолом.
Таблица 1. Частота эрозивно-язвенных повреждений индометацином слизистой желудка при совместном его применении с и-АПФ и омепразолом
№ Группы животных Количество животных Частота эрозивно-язвенных повреждений (количество животных)
5-ые сутки 10-ые сутки
1 Интактная 6 0 0
2 Контроль Н2О 6 0 0
3 Индометацин 6 6 (100,0%) 6 (100,0%)
4 Индометацин +эналаприл 6 6 (100,0%) 4 (66,6%)
5 Индометацин + лизиноприл 6 5 (83,3%) 3 (50,0%)
6 Индометацин + каптоприл 6 4 (66,6%) 1 (16,7%)
7 Индометацин + омепразол 6 5 (83,3%) 3 (50,0%)
Как видно из представленной таблицы, при введении индометацина в дозе 2,5 мг/кг в течение 5-ти суток у 100% животных возникают эрозивно-язвенные повреждения слизистой желудка. Эти изменения наблюдали и при 10-ти дневном применении препарата. При совместном применении индометацина с эналаприлом в 5-дневном сроке частота образования эрозивно-язвенных повреждений оставалась такой же, а при 10-ти дневном введение наблюдали повреждение слизистой лишь у 66,6% животных.
При совместном введении индометацина с лизиноприлом наблюдали более значительный эффект препарата. На 5-е сутки при совместном введении эрозивно-язвенные повреждения наблюдали у 83,3% животных, а при 10-дневном введении у 50% животных. Аналогичные изменения наблюдали и в группе животных, получивших совместно индометацин с омепразолом.
Наилучшим в плане профилактического применения оказался каптоприл. В группе индометацин с каптоприлом на 5-е сутки введения повреждения слизистой наблюдали у 66,6% животных, а на 10-е сутки у 16,7% животных.
В таблице 2 представлены результаты изучения средней площади эрозивно-язвенных повреждений слизистой желудка индометацином при совместном его применении с и-АПФ и омепразолом.
Как видно из представленных данных в таблице профилактическое применение изучаемых нами препаратов достоверно снижает среднюю площадь повреждений слизистой. В группе с индометацином и эналаприлом несмотря на наличие 100%го повреждения на 5 сутки введения препарата площадь повреждений была достоверно низкой на 40% от показателей в группе с индометацином.
Таблица 2. Площадь эрозивно-язвенных повреждений слизистой желудка индометацином при совместном его применении с и-АПФ и омепразолом
№ Группа животных Количество Средняя площадь эррозивно-язвенных повреждений (мм2)
5-ые сутки 10-ые сутки
1 Интактная 6 0 0
2 Контроль Н2О 6 0 0
3 Индометацин 6 15,21±0,57 22,31±0,90
4 Индометацин + эналаприл 6 9,15±0,35 7,16±0,53
5 Индометацин + лизиноприл 6 7,11±0,10 5,10±0,17
6 Индометацин + каптоприл 6 4,22±0,15 3,11±0,12
7 Индометацин + омепразол 6 8,78±0,30 6,12±0,20
При 10-дневном совместном введении площадь повреждений была на 68% меньше, чем в группе с индометацином. В группе индометацин с лизиноприлом на 5-е и 10-е сутки лечения площадь повреждений уменьшалась на 43,3% и 77,2% соответственно. Почти схожие результаты наблюдали в группе индометацин с омепразолом.
Наилучшие результаты наблюдали при совместном введении индометацина с каптоприлом. В группе индометацин с каптоприлом площадь повреждений уменьшалась на 72,3% (5 сут) и на 86,1% (10 сут) соответственно.
Отсутствие эффективных, лишенных побочных эффектов аналогов эндогенных простагландинов является основным пробелом в патогенетической терапии НПВС-гастропатий (4,6). В этом плане особый интерес предоставляют результаты исследований Алексеенко С.А. и соавт. (1), которые установили язвозаживляющий эффект эднита у больных с гипертонией, сопутствующей язвенной болезни. Аналогичные результаты приводят Гидоятов А.А.и соавт. (2), которые отмечали язвозаживляющий эффект эднита и ренитека при лечении больных сердечной недостаточностью с сопутствующей язвенной болезнью.
В наших исследованиях в сравнительном аспекте изучено влияние эналаприла, лизиноприла и каптоприла на механизмы цитопротекции при индометациновой гастропатии. Как было отмечено ранее, мотивированием к применению этих препаратов явились литературные источники, высказывающие о язвозаживляющем эффекте препаратов.
При сравнительном изучении эффективности и-АПФ и омепразола с индометацином исследования показали, что наилучшими в плане профилактического применения оказался каптоприл. Вероятно, это обусловлено наличием в структуре препарата сульфгидрильной группы. Известно, что естественные аминокислоты, содержащие сульфгидрил (Ь-цистеин и метионин), а также содержащие сульфгидрил медикаментозные средства предотвращают у крыс эрозии желудка, вызванные этанолом. Это свидетельствует, что сульфгидрилы оказывают защитное действие по отношению к слизистой оболочке желудка и что эндогенные сульфгидрильные соединения могут опосредовать желудочную цитопротекцию индуцированную простагландинами. Сульфгидрильные группы необходимы для синтеза простаноидов и активации рецепторов простагландинов и сами по себе могут быть непосредственно ответственными за защиту слизистой оболочки, влияя на проницаемость мембран, сцепление клеток и свободные радикалы, или они могут связывать рецепторы и предотвращать высвобождение или действие медиаторов повреждения слизистой оболочки (5).
Выводы:
1. При совместном применении и-АПФ и омепразола с индометацином повреждающее действие индометацина на слизистую желудка снижается.
2. В плане профилактики ульцерогенного эффекта индометацина наилучшим является совместное его применение с каптоприлом.
Список литературы /References
1. Алексеенко С.А., Тимошин С.С., Авилова А.Р. и соавт. Влияние эналаприла, лизиноприла и амлодипина на течение хронического гастрита у больных артериальной гипертензией // Клиническая медицина, 2004. № 9. С. 42-45.
2. Гидоятов А.А., Зейналов Ф.И., Вердиев А.А. Абдуллаев Ф.М. Ренитек и эднит в лечении сердечной недостаточности при сопутствующей язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина, 2000. № 10. С. 40-42.
3. Даминов Ш.Н., Иноятова Ф.Х. Сравнительная оценка действия кваматела и омеза на систему глутатиона различных отделов пищеварительной системы при экспериментальной язве двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998. № 4. С. 26-28.
4. Евсютина Ю.В., Трухманов А.С. Гастропатия, индуцированная НПВП - современные представления о механизме развития, лечении и профилактике // Российский медицинский журнал. «Медицинское обозрение», 2014. № 3. С. 2214-2219.
5. Ерёмина Е.Ю. Новые возможности цитопротективной терапии эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта // Практическая гастроэнтерология, 2015. № 16. С.1-4.
6. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К., Трухманов А.С., Лапина Т.Л. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2014. № 6. С. 89-84.
7. Мещишен И.Ф., Васильев С.В. Влияние индометацина и вольтарена на окисление и восстановление глутатиона в печени белых крыс // Фармакология и токсикология, 1985. № 1. С. 28-30.
8. Arai H., Mizuo M., Marubuchi S. Effect of T-593 on gastric bleeding and lesions induced by indomethacin and water-immersion stress in rats: improving effect of T-593 on reduced gastric mucosal blood flow in rats // Hippon Yakurigaku Zasshi, 1998. Vol 112 (2). P 117-124
9. Jonn L. Wallace, Agrian Bak, Webb. Cyclooxigenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity // Gastroenterology, 1998. Vol.115. P. 101-109.
