CC BY
34
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т.ХХ1. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, VoLXXI. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 534-9392 (On-line). 2017.
ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА УЛТРАЗВУКОВАТА КОМПРЕСИОННА ЕЛАСТОГРАФИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХРОНИЧНИ ВИОУСИФ ХУПАТИТИ ИСАиелДоТкАв,Владлмир Пчрвнов Вткна каоедра по вътрешни ,
Медицински университет - Пловдив Клиникапи УМБАЛКаспела
THE ЮПАСКОТ т^ксатои^^ткт1 UTI^^I4 4nT]K^a^(KKND ELASTOGRAPHY IN PATIENTS WITH CHRONIC VIRAL HEPATITIS Daniel Doykov, VladimirAndonov Second Drpartment of Interdni Disenses, Mrdlcal Doiveesity -Plonliv Department of Gastroenterology,UniversityHospital Kaspela
Созюмо
Оцонрктк нк стоаонтк нк акьтнест нк чоинпт ниеТ о икжнк арп кочонпоте нк чоинениеТнп зкТектикнпт. СкзикТетонп ск икзкпчнп нопникзпинп мотели, раите со пзаекзикт ркте кктоинктпик нк чоинениеТнктк Тпеаспт, к тикнзптеинктк оккстегикфпт, аип ретте со пзаекзикт нкаиочнп иъкнп, аионсткиктик атиьинон и аикртпрктк мотен зк ецонрк нк акьтнесттк нк чоинпт ниеТ п аиптожкик сиеДстиктк нк аиегнестпчон пннпрктеи. Зк икзкпкк ет тезп мотен, аип ремаиоспеннктк оккстегикфпт (SE)i пзаекзикнк зк ецонрк нк стоаонтк нк акьтнесттк нк чоинпт ниеТ, знкчпместтк есткик носпгуинк.
Методи. Тзсконикнп Ттхк 144 нушп зк аоипен ет 2013 не 2016 генпнк, сион ренте 30 зникип неТиеиекцп. Пип испчкп Текнп и икмкпто нк 2 нип ск аиеиононп соиекегпчнп тостеио зк пзсконикно нк нопникзпинпто Тпемкироип, 0E оккстегикфпт, аесконикнк ет чоинениеТнк Тпеаспт. Пип оккстегикфпттк и ркчостиете нк пннпрктеи зк акьтнесттк нк чоинпт ниеТ о пзаекзикн Japanese Elasticy Score /JE0/.
Резултати. ВтеДнесттк нк JE0 со уиокпчкик с нкаионикноте нк хпстекегпчнктк фпТиезк. JE0 о същостъоне икзкпчон можну скучкпто нк умоионк фпТиезк (F0-2) п нкаионнккк фпТиезк (F3, 4). Зк икзкпрк те теик, JE0 о схенон аип скучкпто с икзкпчнп иозуктктп зк кртпинест. JE0 аеркзик ае-неТик нпкгнестпчнк стеДнест аип еаионоктно нк нкаионнакк фпТиезк и сикинонпо с есткнккпто соиекегпчнп мкироип п неТ|>;1 иьзаиепзиенпмест нк иозуктктпто. Ссион теик, Тошо
показано, че JES представлява независим прогностичен фактор при пациенти с хронични вирусни хепатити.
Заключения. Компресионната еластография може да се използва за определяне на напреднала чернодробна фиброза без повлияване от чернодробното възпаление за разлика от други серологични маркери за чернодробна фиброза. SE може да представлява прогностичен фактор при хронични вирусни хепатити.
Abstract
Estimation of liver stiffness is essential in the treatment of liver diseases. Various procedures alternative to liver biopsy have been developed, and transient elastography using shear wave is an established method for evaluating liver stiffness and has been shown to be a prognostic indicator. In contrast, strain elastography (SE) has been applied to evaluate liver stiffness, however the significance remains uncertain.
Methods.We analyzed 144 patients between 2013 and 2016, including 30 healthy volunteers. During 2 days period were performed serological tests for evaluating noninvasive biomarkers, SE and liver biopsy. Japanese Elasticy Score (JES) was evaluated as an indicator of liver stiffness in this study.
Results. JES was increased as histological fibrosis advanced. JES was significantly different between mild fibrosis (F0-2) and advanced fibrosis (F3, 4). In contrast, JES was similar among those with different activity scores. JES showed better diagnostic performance in estimating advanced fibrosis than other serological markers and good reproducibility. Furthermore, EI was shown to be an independent prognostic factor in patients with chronic liver hepatitis.
Conclusions. SE could estimate advanced liver fibrosis without influence of liver inflammation unlike other serological liver fibrosis markers. SE might be a prognostic factor in chronic liver hepatitis.
Въведение
Извършването на оценка на степента на плътност на черния дроб е съществено важно при лечението на пациенти с хронични чернодробни заболявания, защото плътността на черния дроб, причинена от прогресирането на чернодробна фиброза, е тясно свързана с прогнозирането на тези заболявания [1]. Чернодробната биопсия представлява златния стандарт при оценката на чернодробна фиброза [2]. Това обаче е инвазивен метод, при който съществуват грешки при пробовземането и вариабилност на резултатите при различни изследователи [3, 4]. Поради това се полагат значителни усилия за разработването на неинвазивни маркери, които да отразяват плътността на черния дроб във възможно най-голяма част от обемът му. За оценката на степента на чернодробна фиброза се изпробват различни серологични маркери, като брой тромбоцити, хиалуронова киселина (HA), колаген 7S тип 4 (47), или серумни модели на основата на алгоритъм, като индексите APRI, Fibroindex, Fom's index, FIB-4, Fibratest, като се съобщава за ефективност на резултатите от тях за предсказване на чернодробна фиброза [5]. Подобни кръвни маркери обаче могат да бъдат повлияни от разнообразни фактори, свързани или несвързани с черния дроб [6].
От друга страна, еластографията може да бъде въведена като процедура, която е в състояние да направи оценка на плътността на черния дроб по неинвазивен начин. Това се отнася особено по отношение на транзиторната еластография, при която се прилагат техника с напречни вълни, FibroScan (EchoSens, Париж, Франция) или акустичен лъчев импулс (ARFI), които се показват също като добър неинвазивен метод за оценка на чернодробна фиброза [7, 8]. Плътността на черния дроб, измерена чрез вълнова
еластография, се асоциира силно със степента на чернодробна фиброза при пациенти с хронични чернодробни заболявания [8, 9]. Вълновата еластография обаче е с ограничена приложимост при пациенти с тежка форма на затлъстяване или асцит [10, 11]. Освен това, методът е скъпоструващ и за неговото прилагане се изисква специално оборудване. От друга страна, тъканната компресионна еластография в реално време (SE) може да бъде осъществявана с помощта на конвенционална ултразвукова сонда по време на рутинен ултразвуков преглед. SE е с доказана ефективност, дори и при пациенти с асцит [12]. Няколко изследвания също показват ефективността на SE при оценката на чернодробна фиброза при пациенти с хронични чернодробни заболявания [13-16]. Съобщава се обаче и за отрицателни резултати при сравнение с вълновата еластография [17, 18]. Ето защо, SE се приема за относително ефективен и лесен за прилагане метод, но все още са необходими допълнителни проучвания, за да се осигурят повече доказателства и за да се въведе като стандартизиран метод [6, 19].
В настоящото изследване ние направихме оценка на ефективността на SE с при пациенти с различна степен на чернодробна фиброза, както и на приложението на метода при определянето на прогнозата при хронични вирусни хепатити.
Материали и методи
Изследвани бяха 144 пациенти за период от 2013 до 2016 година, преминали през клиниката по „Гастроентерология" в УМБАЛ „КАСПЕЛА". От тях 34 с хроничен вирусен хепатит С, 80 с хроничен вирусен хепатит В и 30 здрави доброволци. При всички болни в рамките на 2 дни са проведени серологични тестове за изследване на неинвазивните биомаркери, RT еластография, последвана от чернодробна биопсия. При здравите доброволци чернодробна биопсия не е провеждана. Хроничният вирусен хепатит е доказан чрез позитивиране на вирусните маркери HBsAg, Anti-HBcoreTOTAL или Anti-HCV, като пациентите са постъпили в клиниката след най-малко 6 месеца от първото позитивиране. Контролната група се състои от здрави възрастни доброволци с нормални нива на чернодробните ензими, негативни вирусни маркери, без анамнестични данни за сърдечни, белодробни и неопластични заболявания, както и без завишен прием на алкохол (до 15мл чист алкохол/ден средномесечно)
За оценка на чернодробната плътност чрез компресионна еластография се използва ултразвуков апарат Aloka Alpha 7 с инсталиран допълнителен модул за еластография. Моделът на трансдюсера е UST-5412, 5-13MHz. Наименованието на компресионната еластография при този модел ултразвуков апарат е Real-Time Elastography /RTE/.
За получаването на RTE еластограма са спазвани указанията на производителя и Европейската федерация на обществата по ултразвук в медицината и биологията /EFSUMB/. Трансдюсера се поставя в дясно междуребрено пространство около 5-8 ребро между предна и средна аксиларна линия. Фиг. 1
Пациентите са изследвани в легнало положение, като дясната ръка е вдигната над главата. Пациентите са инструктирани да дишат както обикновено, поради факта, че еластографския образ се добива за милисекунди и дихателните движения не предизвикват артефакти. Зоната за еластографското изследване се избира свободна от съдове и визуализираща се дълбочина на черния дроб поне 6 см.
Фиг. 1 Схематично изображените на мястото за провеждане на чернодробна RT еластография
Изследваната дълбочина е между 20 и 50мм, с площ 350 до 500 кв.мм. Резултатите се приемат за екзактни при стойност на показателя за приложен натиск от 3-4 при скала от 0 до 6. Фигура 2. Пет валидни изображения са запаметени за всеки пациент.
Фиг. 2: Критерии за правилно проведена RT еластография
За хистологична оценка на чернодробната фиброза са използвани еднократни биопсични пистолети с игла 1хи-си1 16Ga, 22mm дължина на биоптата, марка TSK
Laboratory, Japan, които предоставят до 11 портални пространства в изследвания биопсичен материал. След дезинфекция и под обща анестезия се биопсира десния лоб в междуребрията под ехографски контрол, след оценка за най-безопасен и най-добър достъп. Биопсията се оценя като успешна при хистологични данни за наличие на най-малко 5 портални пространства.
Хистологичната оценка се извършва в Отделение по патоанатомия, УМБАЛ Каспела. Парафиновите блокчета са оцветени по класическия метод за оценка на чернодробната фиброза - последователно с хематоксилин и еозин, ретикулин, PAS и ван Гизон.
Хистологично стадиране на степента на фиброза се изчислява по метода Metavir. Степен на фиброза: F0: Липсва фиброза
F1: Звездовидно разширение на порталните зони без септи F2: Звездовидно разширение на порталните зони с няколко септи F3: Септална фиброза без цироза F4: Цироза
Лабораторните изследвания се провеждат в Отделение по клинична лаборатория, УМБАЛ Каспела. Използват се биомаркерите APRI, Fibroindex, Forn's index, FIB-4, Fibrotest, за изчисляване на които са изследвани Alfa 2 Macroglobuline, Haptoglobin, Apolipoprotein A1, GGT, ASAT, ALAT, общ билирубин, PLT, холестерол, глюкоза на гладно.
Събрани са данни за възраст и пол на пациента, BMI, наличие на увеличена слезка, езофагеални варици, тумор, асцит.
За сравнение на RTE изображенията е разработен специално за целта софтуер, който показва резултат в процентно съотношение на преобладаването на тъмно синия цвят към цялата зона на интерес, който съответства на повишена плътност по цветова схема No1 на производителя. Методът на оценка е наложен в практиката и е известен като Japanese Elasticy Score.
Статистически анализ
Извършихме оценка на корелацията между маркерите за степента на фиброза, включително JES, с помощта на корелационния тест на Spearman. Направихме сравнение на разликата между двете групи, като използвахме Student's /-test За оценката на диагностичната стойност беше определена площ под кривата на работната характеристика. За изчисляването на периода на преживямост беше използвана кривата по метода на Kaplan-Meier за преживяемост, а за съпоставката на периода на преживяемост при всяка група беше използван логаритмичен рангов тест. За еднократен и многократен анализ за предсказване на летален изход от чернодробно заболяване беше използван регресивният анализ на Кокс. Статистическата оценка беше осъществена с помощта на софтуер SPSS, версия 19.0 (SPSS). Статистическата значимост беше определена катоp < 0,05.
Резултати
^релация между стoйнoстта на JES и чернoдрoбната (фибрсна
Извършихме оценка на връзката между стойността на JES и чернодробната хистологична фиброза. Стойността на JES се увеличава с напредването на чернодробна фиброза. Когато разделихме пациентите на две групи, а именно пациенти с умерена степен на фиброза (F0, F1 и F2 според резултата от METAVIR) и пациенти с напреднала степен на фиброза (F3 и F4 според резултата от METAVIR), JES се оказа съществено различен между двете групи (умерена фиброза срещу напреднала фиброза: 2,53 срещу 3,70, p < 0,001). Същевременно, стойността на JES беше сходна при случаите с различна оценка на активността A0 до A3.
Когато анализирахме връзката между JES и хистологичната оценка на фиброзата според етиологията на чернодробните заболявания, бяха открити съществени разлики между умерената фиброза и напредналата фиброза при случаите с инфекция с HCV (2,56 срещу 4,05,p < 0,001). Не беше открита обаче съществена разлика при случаите с инфекции с HBV (2,94 срещу 3,51, p = 0,10). При инфекция с HBV, стойността на JES беше относително висока в групата с умерена фиброза. След като направихме оценка на случаите на несъответствие между JES и хистологична фиброза, HBV инфекция или по-висок индекс на телесна маса (BMI) могат да бъдат свързани с нарушаването на взаимосвързаността. В обобщение, стойността на JES би могла да се използва за диагностициране на напреднала фиброза, особено при случаи на инфекция с HCV.
Връзка между JES и други маркери за фиброза
Диагностичното представяне, оценено чрез кривата на работната характеристика (ROC) и анализ на зоната под кривата ROC (AUC), показва относително добър диагностичен потенциал за фиброза от категория F4 и напреднала фиброза (F3 и 4) (AUC: 0,768 и 0,774, съответно). По-специално JES показва по-добра AUC при предсказването на напреднала фиброза (F3 и F4).
Освен това, JES показва по-добра диагностична стойност в сравнение с останалите маркери за фиброза, като индекс APRI, FIB4 и Fibroindex.
Връзката между JES и серумните маркери за фиброза също беше подложена на оценка. JES показва добро асоцииране с другите маркери за фиброза. Стойността на JES обаче не беше релевантна на серумната ALT, съответстваща на резултата от хистологичните находки.
Следователно, JES притежава по-добро диагностично представяне при оценката на напреднала фиброза отколкото серумните маркери за фиброза и е в състояние да различи напреднала чернодробна фиброза независимо от чернодробни възпалителни процеси.
Обсъждане
В рамките на настоящото изследване, RTE се оказа ефективно средство при оценката на напреднала фиброза на черния дроб. Нашите резултати показаха ефективността на RTE в сравнение с други кръвни маркери за фиброза при използване на голям контингент от участници, включително и такива с нормален черен дроб. При предходни изследвания за определяне на плътността на черния дроб с компресионна еластография, същата показва добро представяне, ако се осъществи адекватна процедура. ROI с площ 2,5 х 2,5 cm следва да бъде разположена дълбоко под чернодробната капсула, като се избягват големите съдове, за да могат да се генерират еднородни изображения [13, 20-22]. Нашето изследване беше осъществено също и с цел включване на достатъчен размер от чернодробния паренхим според указанията за SE. Тай като JAS, използван като индикатор в настоящото изследване, показа добри асоциации с хистологично доказана фиброза и с други маркери за фиброза, нашите резултати са значими. Използваният от нас аналитичен метод при това изследване се основава на относителната оценка на плътността на черния дроб, която е в корелация с чернодробната фиброза. При проучване върху SE с включване на пациенти с HCV, специфичността при диагностицирането на F3 и F4 е съответно 96,4 и 91,5% [14]. При друго изследване с включване на пациенти с HBV, диагностичната точност на SE по AUROC за F3 и F4 е съответно 0,84 и 0,66 [23]. По време на изследване с компресионна еластография с включване на пациенти с HCV от Италия, чувствителността при диагностицирането на F3 и F4 е съответно 91,7 и 66,7% [17]. Следователно, предишните изследвания, както и нашите резултати, показват че SE може да покаже относително слабо представяне за разграничаване между F3 и F4. SE може да се окаже
подходящ метод за лесно разграничаване на напреднал стадий на фиброза, но не и на цироза. При изследване, в което се извършва сравнение на SE, вълнова еластография и ARFI, неуспех или непоследователни резултати са получени при 12,5% от опитите с прилагане на вълнова еластография, но при нито един от опитите с прилагане на SE и ARFI [24]. Методът SE е в състояние да извърши оценка на фиброза на черния дроб без върху него да имат отражение възпалителни процеси на черния дроб, иктер и кръвен застой [6]. Освен това, SE може да се използва при пациенти с асцит [12]. SE може да бъде подходящ метод за определяне на напреднала чернодробна фиброза.
Книгопис:
1. National Institutes of H. National Institutes of Health consensus development conference statement: management of hepatitis C: 2002-June 10-12, 2002. Hepatology. 2002;36:S3-20.
2. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med. 2001;344:495-500.
3. Maharaj B, Maharaj RJ, Leary WP, et al. Sampling variability and its influence on the diagnostic yield of percutaneous needle biopsy of the liver. Lancet. 1986;1:523-5.
4. Regev A, Berho M, Jeffers LJ, et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol. 2002;97:2614-8.
5. Martinez SM, Crespo G, Navasa M, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis. Hepatology. 2011;53:325-35.
6. Ferraioli G, Filice C, Castera L, et al. WFUMB guidelines and recommendations for clinical use of ultrasound elastography: part 3: liver. Ultrasound Med Biol. 2015;41:1161-79.
7. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol. 2003;29:1705-13.
8. Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a metaanalysis. Gastroenterology. 2008;134:960-74.
9. Ganne-Carrie N, Ziol M, de Ledinghen V, et al. Accuracy of liver stiffness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liver diseases. Hepatology. 2006;44:1511-7.
10. Foucher J, Castera L, Bernard PH, et al. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006;18:411-2.
11. Fraquelli M, Rigamonti C, Casazza G, et al. Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease. Gut. 2007;56:968-73.
12. Hirooka M, Koizumi Y, Hiasa Y, et al. Hepatic elasticity in patients with ascites: evaluation with real-time tissue elastography. AJR Am J Roentgenol. 2011;196:W766-71.
13. Yada N, Kudo M, Morikawa H, et al. Assessment of liver fibrosis with real-time tissue elastography in chronic viral hepatitis. Oncology. 2013;84(Suppl 1): 13-20.
14. Koizumi Y, Hirooka M, Kisaka Y, et al. Liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: noninvasive diagnosis by means of realtime tissue elastography—establishment of the method for measurement. Radiology. 2011;258:610-7.
15. Ochi H, Hirooka M, Koizumi Y, et al. Real-time tissue elastography for evaluation of hepatic fibrosis and portal hypertension in nonalcoholic fatty liver diseases. Hepatology. 2012;56:1271-8.
16. Shiraishi A, Hiraoka A, Aibiki T, et al. Real-time tissue elastography: non-invasive evaluation of liver fibrosis in chronic liver disease due to HCV. Hepatogastroenterology. 2014;61:2084-90.
17. Ferraioli G, Tinelli C, Malfitano A, et al. Performance of realtime strain elastography, transient elastography, and aspartate-toplatelet ratio index in the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. AJR Am J Roentgenol. 2012;199:19-25.
18. Friedrich-Rust M, Schwarz A, Ong M, et al. Real-time tissue elastography versus FibroScan for noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic liver disease. Ultraschall Med. 2009;30:478-84.
19. Kan QC, Cui XW, Chang JM, et al. Strain ultrasound elastography for liver diseases. J Hepatol. 2015;63:534
20. Fujimoto K, Kato M, Kudo M, et al. Novel image analysis method using ultrasound elastography for noninvasive evaluation of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Oncology. 2013;84(Suppl 1):3-12.
21. Morikawa H, Fukuda K, Kobayashi S, et al. Real-time tissue elastography as a tool for the noninvasive assessment of liver stiffness in patients with chronic hepatitis C. J Gastroenterol. 2011;46:350-8.
22. Tatsumi C, Kudo M, Ueshima K, et al. Non-invasive evaluation of hepatic fibrosis for type C chronic hepatitis. Intervirology. 2010;53:76-81.
23. Wang J, Guo L, Shi X, et al. Real-time elastography with a novel quantitative technology for assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B. Eur J Radiol. 2012;81:e31-6.
24. Colombo S, Buonocore M, Del Poggio A, et al. Head-to-head comparison of transient elastography (TE), real-time tissue elastography (RTE), and acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging in the diagnosis of liver fibrosis. J Gastroenterol. 2012;47:461-9.
