ТЕСТОСТЕРОН И БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ТЕСТОСТЕРОН И БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА

© К.О. Кузнецов1*, Р.Р. Хайдарова2, Р.Х. Хабибуллина3, Е.С. Стыценко4, В.И. Философова3, И.Р. Нуриахметова2, Э.М. Хисамеева2, Г.С. Важоров5, Ф.Р. Хайбуллин2, Е.А. Иванова6, К.В. Горбатова6

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия 2Башкирский государственный медицинский университет, Уфа, Россия

3Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

4Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия 5Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова, Чебоксары, Россия 6Курский Государственный Медицинский Университет, Курск, Россия

Болезнь Альцгеймера (БА) является нейродегенеративным заболеванием, которое становится причиной деменции в половине случаев ее возникновения. БА, как правило, обнаруживается у людей старше 65 лет. Этиопатогенез заболевания является многофакторным и включает генетические факторы, нарушения питания, митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс и старение. Половые гормоны оказывают важное влияние на развитие БА, о чем свидетельствует большая заболеваемость у женщин, чем у мужчин. Учитывая значительное влияние тестостерона (Т) на поддержание нормального функционирования головного мозга, настоящее исследование направлено на оценку влияния андроген-депривационной терапии, а также терапии тестостероном на риск развития и прогрессирования БА. Хотя между исследованиями существует некоторое клиническое несоответствие, андрогены оказывают значительное влияние на функцию головного мозга и полезны для пациентов с БА. Низкие уровни циркулирующих андро-генов следует рассматривать как существенный фактор риска развития БА и потери памяти. При сниженном уровне Т в плазме мужчин его введение способствует повышению когнитивной работоспособности и памяти, лечение следует начинать на ранней стадии заболевания. У мужчин и женщин с БА андрогены улучшают психическое состояние и замедляют прогрессирование заболевания, оказывая протективное действие. В будущем необходимо проведение исследований на большой популяции с учетом факторов индивидуальности и более конкретным подходом к оценке когнитивных функций и причинной-следственной связи введения Т при БА.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: болезнь Альцгеймера; тестостерон; андрогены; андроген-депривационная терапия; когнитивные функции.

TESTOSTERONE AND ALZHEIMER'S DISEASE

© Kirill O. Kuznetsov1*, Regina R. Khaidarova2, Renata H. Khabibullina3, Elena S. Stytsenko4, Victoria I. Filosofova3, Irina R. Nuriakhmetova2, Elza M. Hisameeva2, Georgiy S. Vazhorov5, Farkhat R. Khaibullin2, Elizaveta A. Ivanova6, Kristina V. Gorbatova6

1N.I. Pirogov Russian national research medical university, Moscow, Russia 2Bashkir state medical university, Ufa, Russia

3First Pavlov state medical university of St. Petersburg, Saint-Petersburg, Russia 4Saint Petersburg state pediatric medical university, Saint-Petersburg, Russia 5I. N. Ulyanov Chuvash State University, Cheboksary, Russia 6Kursk State Medical University, Kursk, Russia

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that causes dementia in half of the cases. Asthma is usually found in people over 65 years of age. The etiopathogenesis of the disease is multifactorial and includes genetic factors, nutritional disorders, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and aging. Sex hormones have an important influence on the development of AD, as evidenced by a higher incidence in women than in men. Considering the significant influence of T on the maintenance of normal brain function, the present study is aimed at evaluating the impact of androgen deprivation therapy (ADT), as well as testosterone therapy, on the risk of AD development and progression. Although there is some clinical inconsistency between studies, androgens have a significant effect on brain function and are beneficial for AD patients. Low levels of circulating androgens should be considered as a significant risk factor for the development of AD and memory loss. With a reduced level of T in the plasma of men, its administration improves cognitive performance and memory, treatment should be started at an early stage of the disease. In men and women with AD, androgens improve mental state and slow the progression of the disease, providing a protective effect. In the future, it is necessary to conduct studies on a large population, taking into account personality factors and a more specific approach to assessing cognitive functions and the causal relationship of T administration in AD.

KEYWORDS: Alzheimer's disease; testosterone; androgens; androgen deprivation therapy; cognitive functions.

© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 06.06.2022. Accepted: 24.06.2022._BY NC ND

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Альцгеймера (БА) является нейродегенера-тивным заболеванием, которое становится причиной деменции в половине случаев ее возникновения [1]. БА, как правило, обнаруживается у людей старше 65 лет. Этиопатогенез заболевания является многофакторным и включает генетические факторы, нарушения питания, митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс и старение [2]. БА характеризуется аномальным отложением бета-амилоида в нейронах с образованием внеклеточных бляшек, ответственных за дегенерацию нейронов [3], а также за дисфункцию синапсов [4].

Половые гормоны оказывают важное влияние на развитие БА, о чем свидетельствует большая заболеваемость у женщин, чем у мужчин [5]. В исследованиях, проведенных на клеточных культурах [6] и на животных моделях БА [7, 8], было продемонстрировано, что уровень тестостерона (Т) тесно связан с эффективностью функционирования нейронов, а также способен снижать отложение бета-амилоида в головном мозге. Т стимулирует фагоцитоз микроглии, удаляя отложения бета-амилоида и ингибируя воспалительную реакцию [9]. На крысиной модели БА было показано, что Т предотвращает снижение когнитивных функций путем поглощения свободных радикалов, тем самым усиливая синаптическую пластичность [8, 10], также Т регулирует биоэнергетику нейронов, повышая митохондриальную функцию [11], повышает антиоксидантную активность и предотвращает нейродегенеративные расстройства. Кроме того, Т снижает инсулинорезистентность [12], а также предотвращает процессы старения сосудов и нейронов, увеличивая активность eNOS и стимулируя экспрессию SIRT1 [13]. Т-опосредованное повышение экспрессии белка SYN приводило к улучшению поведенческих показателей и обучаемости в модели ускоренного старения мышей [14].

У мужчин низкие уровни Т в сыворотке крови коррелируют с риском развития БА [15]. Напротив, высокие уровни свободного Т в сыворотке крови обоих полов, по-видимому, оказывают протекторное действие в отношении развития БА [16]. J. Lee и соавт. обнаружили, что высокий уровень свободного Т у пожилых пациентов, которые были обследованы при помощи магнитно-резонансной томографии, коррелировал с более низким отложением бета-амилоида, а также с меньшей выраженностью когнитивных нарушений, в то время как свободный эстрадиол не оказывал значимого влияния на вышеуказанные параметры у обоих полов [16]. Это исследование показало, что Т оказывает наибольшую активность на ранней стадии патологического накопления бета-амилоида. Другие исследования показали, что низкий уровень Т в сыворотке крови у мужчин был связан с повышенным отложением бета-амилоида, что приводило к развитию БА [16, 17] и синаптической дисфункции с последующим снижением когнитивных функций [4].

Цель исследования — учитывая значительное влияние Т на поддержание нормального функционирования головного мозга, настоящее исследование направлено на оценку влияния андроген-депривационной терапии (АДТ), а также терапии Т на риск развития и прогресси-рования БА.

ВЛИЯНИЕ ТЕСТОСТЕРОНА НА БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Наличие большого количества андрогенных рецепторов (АР) в головном мозге предполагает, что андро-гены играют соответствующую физиологическую роль в функционировании нейронов. АР в основном локализуются в гипоталамусе и миндалевидном теле, которые играют важную роль в процессе обучения и запоминания, а также в конечном и спинном мозге [18]. Ней-ротрофический эффект Т заключается в активации АР и предотвращении отложения бета-амилоида на нейронах как за счет прямого действия, так и опосредованно, через действие метаболита 17р-эстрадиола [19]. Т улучшает энергетический обмен и снижает окислительный стресс в нейронах [20], а также понижает активность бета-секретазы-1 (ВАСЕ-1), которая участвует в образовании бета-амилоида [21]. Влияние Т на клеточную биоэнергетику является более выраженным, чем у других половых гормонов, включая прогестерон и эстрогены [22]. Влияние Т на нейроны является сложным и обуславливается его прямым действием в сочетании с действием его метаболитов.

Т может быть подвержен процессу ароматизации и преобразоваться в 17р-эстрадиол, превратиться в дигидротестостерон (ДГТ) под действием 5а-редук-тазы, а андростендион под действием 3а-гидроксисте-роиддегидрогеназы (3а-ГСД) может быть преобразован в 3а-андростандиол (3а-диол), который обладает эстрогенным эффектом и активирует рецепторы гам-ма-аминомасляной кислоты (ГАМК). 17р-эстрадиол активирует рецепторы эстрогена (ЭР), тем самым потенцируя некоторые эффекты Т. Все вышеуказанные нейростероиды участвуют в регуляции активности нейронов [23].

Однако Т оказывает нейропротекторное действие независимо от его биотрансформации в эстради-ол [21], потенцируя анти-бета-амилоидный эффект и снижая гибель нейронов [24]. Метаболит 3а-диол представляет соответствующий интерес, поскольку является мощным нейростероидом, модулирующим рецептор ГАМК, оказывая противосудорожное действие и восстанавливая когнитивные функции [25]. Андростендиол активен в отношении рецепторов ГАМК и Ы-метил-С-аспартата (ЫМРА), которые ответственны за память, обучаемость и психоз. Примечательно, что 5а-андростан,3р,17р-диол (3р-диол) активирует ЭР, а не АР. На РНК ЫМРА-рецепторов также влияют уровни соматотропного гормона и инсулино-подобного фактора роста-1 (ИФР-1), которые увеличивают их экспрессию (рис. 1) [26].

Т влияет на процесс познания, улучшая синаптическую пластичность [10], а также увеличивая количество интактных клеток и плотность дендритных шипи-ков в области гиппокампа [7]. В случае низкого уровня Т в сыворотке крови многие биохимические и метаболические процессы в головном мозге нарушаются (рис. 1).

По результатам метаанализа было установлено, что низкий уровень Т в плазме был достоверно связан с повышенным риском развития БА, и его следует рассматривать как фактор риска ухудшения когнитивных функций у пожилых мужчин [15].

Рисунок 1. Воздействие тестостерона и его метаболитов на головной мозг. Примечание: ДЭАС — дегидроэпиандростерон-сульфат; ДГТ — дигидротестостерон; 3а-ГСД — За-гидроксистероиддегидрогеназа; 3а-диол — За-андростандиол; ЫМРА — Ы-метил^-аспартат; ГАМК — гамма-аминомасляная кислота; ЭР — рецептор эстрогена.

РОЛЬ ЭСТРАДИОЛА

В эксперименте на мышах было продемонстрировано, что эстрадиол играет важную роль в регуляции эндогенного нейрогенеза, синаптической пластичности и когнитивных функций на ранней стадии БА [27], а также замедляет снижение когнитивных функций у молодых мышей [28]. У женщин эстрогены выполняют защитную функцию, направленную на замедление нейродегене-рации, а с наступлением менопаузы падение их уровня в плазме крови является определяющим фактором развития БА. У женщин в менопаузе андрогены и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), постепенно снижаются [29, 30]. Эстрадиол является продуктом ароматизации Т во внегонадной ткани и регулируется экспрессией ароматазы [31]. Средний уровень андроге-нов в плазме крови значительно снижается в процессе старения. Плазменный уровень общего и свободного Т в диапазоне от 65 до 74 лет по сравнению с диапазоном от 18 до 24 лет колеблется от 1,8 до 0,66 нмоль/л и от 23,61 до 10,81 пмол/л соответственно. Дегидроэпиандросте-рон-сульфат (ДЭАС) и андростендион также снижаются на одну треть [29].

Тем не менее открытым остается вопрос об эффективности введения эстрогенов женщинам в менопаузе для предотвращения развития БА. Хотя некоторые исследования установили снижение заболеваемости БА и де-менцией у женщин, принимающих терапию эстрогенами [32-34], ряд других исследований не выявил положительного эффекта [35, 36]. Недавнее исследование, проведенное в большой популяции, состоящей из 84 739 женщин в постменопаузе, показало, что систематическое введение эстрогенов имело корреляцию с увеличением заболеваемости БА [37]. Плацебо-контролируемые исследования показали повышенный риск заболеваемости

деменцией у женщин, которые получали конъюгиро-ванный лошадиный эстроген, в то время как прогестерон не оказывал никакого влияния [38]. A.M. Tolppanen и соавт. оценивали распространенность использования системных эстрогенов у женщин с БА и без БА. По результатам исследования авторы не выявили достоверных различий между сравниваемыми группами [39].

Заболеваемость БА связана не только с активностью эстрогена, но и с уровнем андрогенов в плазме крови, что объясняет более высокий риск развития БА у женщин по сравнению с мужчинами.

Эстрогены оказывают не противоположное, но различное влияние на мозг мужчин и женщин [40]. Они синтезируются не только в репродуктивных тканях, но и в головном мозге с последующим воздействием на ЭР [41]. Тиболон является синтетическим гормональным средством, которое обладает эстрогенной, андрогенной и прогестагенной активностью и имеет нейропротектор-ный эффект [42]. На сегодняшний день имеется не много исследований, посвященных оценке влияния тибо-лона на центральную нервную систему, однако все они подтвердили его положительное действие на процессы обучения и запоминания [43-45]. Эти исследования показывают, что комбинация Т с эстрогеном, вероятно, может иметь значение при терапии БА. Кроме того, нейро-протекторное действие эстрогенов может быть связано с влиянием на сигнальную систему ИФР-1 [46], которая также играет немаловажную роль в патогенезе БА.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами был проведен электронный поиск публикаций в базах данных PubMed, Scopus, MEDLINE и Google Scholar. В исследование включались статьи, опубликованные с 2000 г. по настоящее время. Критериями поиска

было наличие слов «androgen deprivation therapy» AND «Alzheimer's disease»; «dementia»; «Alzheimer's disease»; «testosterone therapy» AND «Alzheimer's disease» в ключевых словах, аннотациях и названиях статей. Разногласия между авторами разрешали путем консенсуса.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Нами было отобрано 20 статей по влиянию АДТ на когнитивные нарушения и развитие БА (табл. 1) и 17 статей, посвященных влиянию терапии Т на БА и когнитивные функции (табл. 2). Критерием включения было отсутствие онкологического анамнеза до постановки диагноза рака предстательной железы (РПЖ).

АНДРОГЕННАЯ ДЕПРИВАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ И РИСК

РАЗВИТИЯ БА

Двадцать исследований, проведенных на больших когортах пациентов, изучали влияние АДТ на риск развития БА или деменции [47-66]. Исследования обобщены в таблице 1. Большинство (13 исследований) установили значительную корреляцию между АДТ и риском развития БА и других когнитивных нарушений [47-51, 53, 54, 58, 60, 61, 63, 65, 66], в то время как другие не выявили никакой взаимосвязи [52, 55-59, 62, 64]. Продолжительные исследования показали, что у мужчин с РПЖ, получавших АДТ, уровень Т в плазме снижался, в то время как уровень бета-амилоида увеличивался [17, 67]. Результаты систематических обзоров показывают, что мужчины с РПЖ, получающие АДТ, имеют более высокий риск развития когнитивных нарушений и деменции [68], а также симптомов депрессии [69, 70].

Противоречивые результаты, полученные в результате исследований, отражают сложность оценки влияния АДТ на функцию головного мозга и риск развития БА. S.H. Baik и соавт. на протяжении 5,5 года исследовали популяцию, состоящую из 1 238 879 пациентов, из которых 35% подвергались хирургической или химической АДТ, и они не обнаружили корреляции между АДТ и БА [57]. Однако в исследовании не учитывались: использование антиандрогенов, семейный анамнез по БА, вредные привычки, а также информация о развитии РПЖ и уровни биомаркеров. Также не принималась во внимание рутинная терапия РПЖ. Кроме того, не проводились тесты для оценки когнитивных функций. S.D. Chung и соавт. исследовали большую популяцию и продемонстрировали, что АДТ не коррелирует с риском развития БА и болезни Паркинсона [64]. Тем не менее никакой конкретной информации о пациентах в исследовании не приводится, отсутствует учет факторов индивидуальности.

Исследование K.T. Nead и соавт. [70], проведенное на популяции из 16 888 человек с РПЖ, подтвердило статистически значимую связь между АДТ (включая ее продолжительность) и БА. Из исследования исключались мужчины, получающие химиотерапию, т.к. она может приводить к когнитивной дисфункции и, соответственно, быть причиной статистических ошибок. Из пациентов с деменцией в исследование были включены только те, у кого диагноз был установлен после начала АДТ. Большие когорты пациентов, страдающих РПЖ, содержат гетерогенную популяцию, включая людей с различными

стадиями рака, а также сопутствующие факторы, такие как болевой синдром, химиотерапию, психосоциальный и эмоциональный стресс. Все эти факторы должны подлежать обязательному учету, т.к. способны самостоятельно приводить к развитию БА [71, 72] и быть причиной ошибочных выводов.

В рассмотренных нами исследованиях не учитывались уровни эстрадиола и ИФР-1, которые способны значительно влиять на снижение памяти. Использование различных методологий АДТ также оказывает большое влияние на возникновение ошибочных результатов. Так, например, у мужчин с РПЖ, получавших АДТ лучевым методом, не было обнаружено снижения когнитивных функций [56]. АДТ может проводиться с использованием различных методик, включая двустороннюю орхиэктомию или медикаментозное лечение с применением агони-стов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), антиандрогенов, а также возможна комбинированная терапия [47]. Соответственно, различные формы АДТ оказывают разное влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, что находит свое отражение в результатах исследований.

J.H. Hong и соавт. обнаружили, что снижение когнитивных функций было более выражено у пациентов, получавших антиандрогенную терапию, чем у тех, кто перенес комбинированную андрогенную блокаду, двустороннюю орхиэктомию и принимал ГнРГ [47]. У мужчин, получавших андрогенную блокаду по поводу РПЖ, были выявлены значительное повышение плазменных уровней бета-амилоида, а также повышенная тревожность и симптомы депрессии [17].

Факторы, влияющие на когнитивные функции, ассоциированные с проведением АДТ, могут также включать настроение и усталость, особенно у пациентов, чье заболевание с большой вероятностью приводит к смерти [73]. У пожилых людей достаточно сложно проводить оценку снижения когнитивных функций, т.к. оно может быть обусловлено возрастными изменениями.

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ТЕСТОСТЕРОНОМ НА

КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С БА

Влияние терапии Т на улучшение когнитивных функций и снижение прогрессирования БА исследовалось в 17 исследованиях, которые мы обобщили в таблице 2 [74-90]. Некоторые исследования показали положительно влияние Т-терапии на определенные домены когнитивных функций у здоровых и гипогонадных пожилых мужчин [75, 78-80, 85, 88-90], в то время как остальные не давали однозначных результатов [74, 76, 81, 82, 84, 87].

Большинство исследований, в которых не было выявлено улучшения когнитивных функций, были проведены на относительно здоровом населении (60-65 лет) с сексуальными, но не когнитивными нарушениями. S.M. Resnik и соавт. исследовали популяцию из 788 мужчин 65 лет с сексуальными нарушениями [74]. Авторы не обнаружили корреляции между проведением Т-терапии и когнитивными функциями. Лечение состояло из применения Т-геля в течение 90 дней с целью восстановления физиологического уровня Т в плазме крови. В исследовании G. Huang и соавт. использование Т-геля у мужчин 60 лет с низким содержанием Т в плазме не приводило к улучшению памяти [76]. P.R. Asih и соавт. получили аналогичные

Таблица 1. Влияние АДТ на когнитивные нарушения и развитие БА

Исследование Характеристика выборки Средний возраст Метод исследования Время наблюдения Результаты

J.H. Hong и соавт., 2020 [47] 24 464 мужчины с РПЖ АДТ — 74,1 Без АДТ — 71,0 Когортное исследование 4,98 года АДТ имела значимую корреляцию с риском снижения когнитивных функций

W.K. Huang и соавт., 2020 [48] 23 651 мужчина с РПЖ 73 Когортное исследование - АДТ имела значительную корреляцию с повышенным риском развития деменции или БА

R. Jayadevappa и соавт., 2019 [49] 154 089 мужчин с РПЖ 76 Ретроспективное исследование 8,3 года Проведение АДТ было связано с последующей диагностикой БА или деменции

A. Krasnova и соавт., 2020 [50] 100 414 мужчин с РПЖ 73 Обсервационное исследование 6 мес АДТ коррелировала с более высоким риском развития деменции и БА

P. Jarzemski и соавт., 2019 [51] 100 пациентов, перенесших простатэктомию 50-77 Обсервационное исследование - Комплексная терапия РПЖ приводила к когнитивным расстройствам

D. Robinson и соавт., 2019 [52] 25 967 мужчин с РПЖ; 121 018 — контроль; 76,5 Популяционное когортное исследование 4 года Исследование не выявило повышенного риска развития БА у мужчин, получающих АДТ

35 401 пациент с РПЖ

B.S. Tae и соавт., 2019 [53] из базы Службы национального страхования Южной Кореи 70 Проспективное исследование 7 лет АДТ имеет корреляцию с повышенным риском развития когнитивной дисфункции

C. Nguyen и соавт., 2018 [54] 201 797 мужчин с РПЖ (94 528 пациентов получали АДТ) 66 Проспективное исследование 19 лет АДТ имела корреляцию с более высоким риском переломов костей, сахарного диабета, деменции и ИБС

S. Marzouk и соавт., 2018 [55] 81 мужчина с РПЖ 69 Когортное исследование 1 год АДТ не имела корреляции со снижением когнитивной функции при неметастатическом РПЖ

R. Deka и соавт., 2017 [56] 45 218 мужчин с РПЖ Не сообщается Обсервационное исследование 6,8 года Статистически значимого увеличения риска развития деменции или БА на фоне АДТ не выявлено

S.H. Baik и соавт., 109 815 мужчин с РПЖ 67 Анализ выживаемости Риск развития БА и деменции не был

2017 [57] связан с продолжительностью АДТ

77 пациентов с РПЖ +

S.M. Alibhai и соавт., 2017 [58] проведение АДТ; 82 пациента с РПЖ без АДТ; 82 пациента — контроль 68,9 Исследование «случай-контроль» 3 года Проведение АДТ не имело корреляции со снижением когнитивных функций

L.T. Kao и соавт., 2017 [59] 755 мужчин с РПЖ 74,2 Проспективное исследование 5 лет Между развитием БА и АДТ корреляции не выявлено

B. Gunlusoy и соавт., 2017 [60] 78 мужчин с метастатическим РПЖ; 78 пациентов — контроль 67,1; 68,6 Проспективное исследование 1 год АДТ не оказывала влияния на когнитивные функции (речь, память, умственная пластичность)

K.T. Nead и соавт., 2017 [61] 9 455 мужчин с РПЖ 69,9 Обсервационное исследование 3,4 года АДТ имела корреляцию с повышенным риском деменции

F. Khosrow-Khavar и соавт., 2017 [62] 30 903 мужчины с РПЖ 70,7 Проспективное исследование 4,3 года АДТ не имела корреляции с повышенным риском развития деменции

19 пациентов с РПЖ, 67,5; Пациенты, получающие АДТ, более

L.M. Wu и соавт., получающих АДТ; Ретроспективное склонны к развитию специфических

2016 [63] 20 — контроль 70,0 исследование когнитивных и нейроповеденческих расстройств

S.D. Chung и соавт., 1335 пациентов с РПЖ; 72,2 Ретроспективное 5 лет Применение АДТ при РПЖ не имело корреляции с повышенным риском развития БА или болезни Паркинсона

2016 [64] 4005 — контроль исследование

K.T. Nead и соавт., 2016 [65] 16 888 мужчин с РПЖ 70,0 Ретроспективное исследование 2,7 года АДТ увеличивала риск развития БА в общей популяции

58 пациентов с РПЖ + 67,3 67,7 69,1

B.D. Gonzalez и соавт., 2015 [66] проведение АДТ; 84 пациента с РПЖ без АДТ; 88 пациентов — контроль Сравнительное исследование 5 лет Проведение АДТ демонстрирует нарушение когнитивных функций через 6 и 12 мес

Примечание: АДТ — андрогенная депривационная терапия; БА — болезнь Альцгеймера; РПЖ — рак предстательной железы; ИБС — ишемическая болезнь сердца.

Таблица 2. Влияние терапии тестостероном на БА и когнитивные нарушения

Исследование Характеристика выборки Средний возраст Метод исследования Проводимая терапия Длительность терапии Результат

S.M. Resnik и соавт., 2017 [74] 788 мужчин с нарушением половой функции 65 РКИ Т-гель с дозой для поддержания физиологического уровня в плазме 4 года Отсутствует корреляция с улучшением памяти и других когнитивных функций

E.J. Wahjoepramono и соавт., 2016 [75] 44 мужчины >50 РКИ Т-гель 50 мг 24 нед Значительное улучшение когнитивных функций

G. Huang и соавт., 2016 [76] 308 мужчин с низким Т 60 РКИ Т-гель 7,5 г 1% 36 мес Введение Т не улучшало когнитивные функции

Значительное повышение

P.R. Asih и соавт., 2015 [77] 44 пожилых мужчины 61±7,7 РКИ Трансдермальный Т (50 мг/сут) 24 нед андрогенов в плазме. Отсутствует изменение уровня бета-амилоида в плазме

M.M. Cherrier и соавт., 2015 [78] 351 мужчина. 37 с ЛКР и низким Т 70,5±8,2 РКИ Т-гель (от 50 до 100 мг/сут) 3 мес Умеренное улучшение вербальной памяти и уменьшение выраженности симптомов депрессии

Небольшое снижение симптомов

S.E. Borst и соавт., 2014 [79] 60 мужчин с гипогонадизмом 70,8 РКИ Т-энантат (125 мг/нед) 12 мес депрессии и улучшение зрительно-пространственного познания

26 молодых 25-35 Т улучшал пространственное

L.A. Young и соавт., 2010 [80] мужчин; 62 пожилых 60-80 РКИ Агонист ГнРг, Т-гель 75 и 100 мг 6 нед познание, в то время как эстрадиол коррелировал

мужчины со снижением памяти

M.H. Emmelot-Vonk и соавт., 2008 [81] 237 здоровых мужчин с низким уровнем Т 60-80 РКИ Т-ундеканоат 80 мг 6 мес Когнитивные функции и минеральная плотность костной ткани не изменились

C. Vaughan и соавт., 2007 [82] 65 здоровых мужчин - РКИ 200 мг Т каждые 2 недели + 5 мг финастерида в день (Т + Р) или плацебо 36 мес Клинически значимого эффекта на когнитивные функции не выявлено

P.M. Maki и соавт., 2007 [83] 15 здоровых мужчин 66-87 РКИ Т-энантат (200 мг каждые 2 недели) 3 мес Снижение вербальной памяти

M.M. Cherrier и соавт., 2007 [84] 57 здоровых мужчин 67±11 РКИ Т-энантат 50, 100 или 300 мг/нед 6 нед Существенных изменений памяти не выявлено

Улучшение качества жизни

P.H. Lu и соавт., 2006 [85] 16 мужчин с БА легкой степени - РКИ Т-гель (75 мг) 24 нед у пациентов с БА. Т оказывал минимальное влияние на познание

Не выявлено влияния

M.T. Haren и соавт., 2005 [86] 76 здоровых мужчин 60 РКИ Т-ундеканоат 80 мг два раза в день 12 мес на визуально-пространственные тесты, шкалы настроения и качество жизни

A.M. Kenny и соавт., 2004 [87] 11 мужчин со снижением когнитивных функций 80±5 РКИ 200 мг Т каждые 3 недели 12 нед Нет существенных изменений в поведении и когнитивных функций

R.S. Tan и соавт., 2003 [88] 36 мужчин с БА; 10 гипогонадных мужчин - РКИ Внутримышечный Т 200 мг каждые 2 недели 12 мес Отмечено значительное улучшение показателей АйАБ-сод, СОТ и ММБЕ у пациентов, получавших лечение

Повышенный уровень Т оказывает

D.B. O'Connor и соавт., 2001 [89] 30 здоровых мужчин и 7 гипогонадных - РКИ 200 мг Т-энантата еженедельно 8 недель дифференциальное влияние на когнитивные функции, подавляя пространственное

мышление при одновременном улучшении речи

M.M. Cherrier и соавт., 2001 [90] 25 здоровых мужчин - РКИ Т-энантат 100 мг в неделю 6 нед Кратковременное введение Т улучшает когнитивные функции

Примечание: БА — болезнь Альцгеймера; РКИ — рандомизированное контролируемое исследование; Т — тестостерон; ЛКР — легкие когнитивные расстройства; ГнРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон; ADAS-cog (Alzheimer disease assessment scale-cognitive) — когнитивная шкала оценки болезни Альцгеймера; MMSE (Mini-Mental State Examination) — краткая шкала оценки психического статуса; CDT (Clock Drawing Test) — тест «Рисование часов».

результаты у 61-летних мужчин при трансдермальном введении Т [77]. M.H. Emmelot-Vonk и соавт. исследовали здоровых мужчин через 6 и 36 недель перорального приема 80 мг Т ундеканоата и не отметили какого-либо улучшения когнитивных функций [81]. M.M. Cherrier и соавт. при оценке небольшой группы мужчин с гипогона-дизмом обнаружили лишь умеренное улучшение вербальной памяти.

Т-терапия включает в себя широкий диапазон доз, варьирующихся от пути введения: трансдермальный (гель 7,5 г 1%), пероральный (80 мг/сут) и внутримышечный (200 мг/нед). Все это находит отражение в результатах исследований.

P.M. Maki и соавт. обнаружили, что Т-энантат (при приеме 200 мг каждые 2 нед) снижает вербальную память у мужчин [83]. Однако число пациентов в данном исследовании было ограничено (15 испытуемых), что говорит о низкой достоверности его результатов. Различные систематические обзоры показали, что низкий уровень Т в плазме крови может коррелировать со снижением когнитивных функций у здоровых и гипогонадных мужчин [91-93].

G. Verdile и соавт. исследовали 427 мужчин с когнитивными нарушениями и обнаружили, что концентрации ЛГ и свободного Т имеют обратную корреляцию с уровнем бета-амилоида плазмы крови, а также с отложением амилоида в головном мозге [94]. Посмертный гистопа-тологический анализ ткани головного мозга у женщин в постменопаузе не выявил изменений в уровнях ан-дрогенов и эстрогенов. Напротив, у женщин с БА уровни эстрогенов и андрогенов были низкими, вне зависимости от возраста пациенток. В головном мозге мужчин возраст имеет корреляцию со снижением уровня ан-дрогенов и эстрогенов. У людей с прогрессирующей БА уровни Т, но не эстрогена, в головном мозге были значительно снижены [95]. Примечательно, что у пациентов с потерей памяти уровень бета-амилоида коррелировал с общим и свободным уровнями Т [96].

ОБСУЖДЕНИЕ

На животных моделях было продемонстрировано явное влияние Т на снижение отложения бета-амилоида в головном мозге и риска развития БА соответственно. Однако результаты клинических исследований являются противоречивыми.

Большинство исследований показали, что АДТ у пациентов с РПЖ снижает когнитивные функции и увеличивает риск развития болезни Паркинсона. Однако не все методы АДТ имеют одинаковый эффект. Антиандрогенные препараты имеют наиболее выраженный отрицательный эффект, в то время как агонисты ГнРГ, по-видимому, имеют меньшую вовлеченность в процесс ухудшения когнитивных функций. Онкоурологи должны учитывать это клинический аспект при выборе начальной тактики лечения.

Многие клинические исследования показали, что субъекты с низким уровнем андрогенов подвергаются более высокому риску снижения когнитивных функций [97], потери памяти, дефицита внимания и двигательной функции при рассеянном склерозе [97-99] и БА [85]. Прогрессирующее снижение сывороточного уровня

ЛГ и Т на ранней доклинической стадии может считаться прогностическом признаком БА [94]. Большинство исследований отражают, что физиологическая концентрация Т в плазме необходима для поддержания нормальной функции головного мозга, а его снижение предрасполагает к развитию деменции и БА, свободный Т, в свою очередь, может приводить к снижению когнитивных функций и повышенному риску БА [100]. Наиболее значимые когортные исследования показали, что проведение АДТ у мужчин с РПЖ коррелировало с более высокой заболеваемостью БА [47-50, 54]. Методика выполнения АДТ имеет важное значение, т.к. оказывает различное клиническое воздействие. Можно предположить, что андроге-ны играют защитную роль в поддержании структурной и функциональной целостности нейронов. Нейропро-текторный эффект Т осуществляется на клеточном уровне за счет повышения функциональной активности митохондрий и улучшения клеточной биоэнергетики [22]. Экспрессия АР, ЭР и ароматазы заметно снижается у мужчин с гипогонадизмом и сахарным диабетом 2 типа, однако заместительная Т терапия полностью устраняет эти дефициты [101].

Тем не менее, эффекты от введения Т пациентам с БА противоречивы. Учитывая значительные расхождения в результатах различных исследований важно обеспечить более глубокое понимание методологических различий между ними. Один из наиболее критических аспектов в методологии представлен дозой введения Т и приверженностью к терапии. Приверженность необходима для поддержания стабильного уровня гормона в плазме.

Плазменный уровень свободного Т и 17в-эстрадиола необходим для оценки эффекта терапии. После введения Т важно определить его метаболиты (170-эстрадиол, ДГТ), т.к. они участвуют в поддержании функционирования нейронов. Даже если пациенты получают одинаковую Т-терапию, у них может наблюдаться различный клинический эффект из-за различной абсорбции и метаболизма Т (рис. 1).

В большинстве исследований эффекты от введения Т оценивались у здоровых и гипогонадных мужчин, и только в нескольких оценивалось влияние на пациентов с БА [85, 102]. По результатам обоих исследований было выявлено клиническое улучшение.

Помимо Т, в качестве нейрорегенерационной терапии могут использоваться другие андрогены (оксандро-лон, станозолол, нандролон и т.д.), а также селективные модуляторы андрогенных рецепторов, которые оказывают нейропротекторное действие при БА [103], но требуют проведения дополнительных исследований.

Отсутствие корреляции между Т и БА в некоторых исследованиях может объясняться обратными этиологическими механизмами, статистическими ошибками, а также ненадлежащим учетом факторов индивидуальности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хотя между исследованиями существует некоторое клиническое несоответствие, андрогены оказывают значительное влияние на функцию головного мозга и полезны для пациентов с БА. Низкие уровни циркулирующих андрогенов следует рассматривать как

существенный фактор риска развития БА и потери памяти. При сниженном уровне Т в плазме мужчин его введение способствует повышению когнитивной работоспособности и памяти, лечение следует начинать на ранней стадии заболевания. У мужчин и женщин с БА андрогены улучшают психическое состояние и замедляют прогрессирование заболевания, оказывая протек-тивное действие.

В будущем необходимо проведение исследований на большой популяции с учетом факторов индивидуальности и более конкретным подходом к оценке когнитивных функций и причинной-следственной связи введения Т при БА.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Кузнецов К.О. — разработка концепции и дизайна исследования, получение и анализ данных, интерпретация результатов; Хабибуллина Р.Х. — разработка дизайна исследования, написание статьи; Хайдарова Р.Р. — разработка дизайна исследования, написание статьи; Стыценко Е.С. — анализ данных, написание статьи; Философова В.И. — интерпретация результатов, написание статьи; Нуриахметова И.Р. — получение и анализ данных, редактирование статьи; Хисамеева Э.М. — интерпретация результатов, редактирование статьи; Важоров Г.С. — анализ данных, редактирование статьи; Хайбуллин Ф.Р. — получение данных, редактирование статьи; Иванова Е.А. — интерпретация результатов; Горбатова К.В. — написание и редактирование статьи. Все авторы внесли равный вклад в написание статьи и одобрили ее финальную версию перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2010;362(4):329-344. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMra0909142

2. Tobore TO. On the Etiopathogenesis and Pathophysiology of Alzheimer's Disease: A Comprehensive Theoretical Review. J Alzheimers Dis. 2019;68(2):417-437.

doi: https://doi.org/10.3233/JAD-181052

3. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016;8(6):595-608. doi: https://doi.org/10.15252/emmm.201606210

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. The intersection of amyloid beta and tau at synapses in Alzheimer's disease. Neuron. 2014;82(4):756-771. doi: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.05.004

5. Baum LW. Sex, hormones, and Alzheimer's disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(6):736-743. doi: https://doi.org/10.1093/gerona/60.6736

6. Yao PL, Zhuo S, Mei H, et al. Androgen alleviates neurotoxicity of ß-amyloid peptide (Aß) by promoting microglial clearance of Aß and inhibiting microglial inflammatory response to Aß. CNS Neurosci Ther. 2017;23(11):855-865. doi: https://doi.org/10.1111/cns.12757

7. Huo DS, Sun JF, Zhang B, et al. Protective effects of testosterone on cognitive dysfunction in Alzheimer's disease model rats induced by oligomeric beta amyloid peptide 1-42. J Toxicol Environ Health A. 2016;79(19):856-863. doi: https://doi.org/10.1080/15287394.2016.1193114

8. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, et al. Protective mechanism

of testosterone on cognitive impairment in a rat model of Alzheimer's disease. Neural Regen Res. 2019;14(4):649-657. doi: https://doi.org/10.4103/1673-5374.245477

9. Lau CF, Ho YS, Hung CH, et al. Protective effects of testosterone on presynaptic terminals against oligomeric ß-amyloid peptide in primary culture of hippocampal neurons. Biomed Res Int. 2014;2014(4):1-12. doi: https://doi.org/10.1155/2014/103906.

10. Jia JX, Cui CL, Yan XS, et al. Effects of testosterone on synaptic plasticity mediated by androgen receptors in male SAMP8 mice. J Toxicol Environ Health A. 2016;79(19):849-855. doi: https://doi.org/10.1080/15287394.2016.1193113

11. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, et al. Improvement of neuronal bioenergetics by neurosteroids: implications for age-related neurodegenerative disorders. Biochim Biophys Acta. 20J4;1842(12 Pt A):2427-2438. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.09.013

12. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Testosterone deficiency, insulin-resistant obesity and cognitive function. Metab Brain Dis. 2015;30(4):853-876. doi: https://doi.org/10.1007/s11011-015-9655-3

13. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, et al. Testosterone deficiency accelerates neuronal and vascular aging of SAMP8 mice: protective role of eNOS and SIRT1. PLoSOne. 2012;7(1):e29598. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029598

14. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, et al. Effects of Testosterone Treatment on Synaptic Plasticity and Behavior in Senescence

Accelerated Mice. J Toxicol Environ Health A. 2015;78(21-22):131 1-20. doi: 10.1080/15287394.2015.1085839.

15. Lv W, Du N, Liu Y, et al. Low Testosterone Level and Risk of Alzheimer's Disease in the Elderly Men: a Systematic Review and Meta-Analysis. MolNeurobiol. 2016;53(4):2679-2684. doi: https://doi.org/10.1007/s12035-015-9315-y

16. Lee JH, Byun MS, Yi D, et al. Sex-specific association of sex hormones and gonadotropins, with brain amyloid and hippocampal neurodegeneration. Neurobiol Aging. 2017;58(4):34-40. doi: https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2017.06.005

17. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, et al. One year follow-up study of the association between chemical castration, sex hormones, beta-amyloid, memory and depression

in men. Psychoneuroendocrinology. 2004;29(8):1071-1081. doi: https://doi.org/10.1016Zj.psyneuen.2003.11.002

18. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Distribution of androgen and estrogen receptor mRNA-containing cells in the rat brain: an in situ hybridization study. J Comp Neurol. 1990;294(1):76-95. doi: https://doi.org/10.1002/cne.902940107

19. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosterone stimulates rapid secretory amyloid precursor protein release from rat hypothalamic cells via the activation of the mitogen-activated protein kinase pathway. Neurosci Lett. 2000;296(1):49-52.

doi: https://doi.org/10.1016/s0304-3940(00)01622-0

20. Wang L, Pei JH, Jia JX, et al. Inhibition of oxidative stress by testosterone improves synaptic plasticity in senescence accelerated mice. J Toxicol Environ Health A. 2019;82(20):1061-1068. doi: https://doi.org/10.1080/15287394.2019.1683988

21. McAllister C, Long J, Bowers A, et al. Genetic targeting aromatase

in male amyloid precursor protein transgenic mice down-regulates beta-secretase (BACE1) and prevents Alzheimer-like pathology and cognitive impairment. J Neurosci. 2010;30(21):7326-7334. doi: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1180-10.2010

22. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, et al. Sex hormone-related neurosteroids differentially rescue bioenergetic deficits induced by amyloid-ß or hyperphosphorylated tau protein. Cell Mol Life Sci. 2016;73(1):201-215. doi: https://doi.org/10.1007/s00018-015-1988-x

23. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, et al. Neurosteroid and neurotransmitter alterations in Parkinson's disease. Front Neuroendocrinol. 2013;34(2):132-142. doi: https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2013.03.001

24. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, et al. Estrogen and androgen protection of human neurons against intracellular amyloid beta1-42 toxicity through heat shock protein 70. J Neurosci. 2004;24(23):5315-5321. doi: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0913-04.2004

25. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3alpha-androstanediol, but not testosterone, attenuates age-related decrements in cognitive, anxiety, and depressive behavior of male rats. Front Aging Neurosci. 2010;58(4):34-40. doi: https://doi.org/10.3389/fnagi.2010.00015

26. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. N-methyl-D-aspartate receptor mRNA levels change during reproductive senescence in the hippocampus of female rats. Exp Neurol. 2001;170(1):171-9. doi: https://doi.org/10.1006/exnr.2001.7687

27. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. The Impact of Estradiol on Neurogenesis and Cognitive Functions

in Alzheimer's Disease. Cell Mol Neurobiol. 2020;40(3):283-299. doi: https://doi.org/10.1007/s10571-019-00733-0

28. Qin Y, An D, Xu W, et al. Estradiol Replacement at the Critical Period Protects Hippocampal Neural Stem Cells to Improve Cognition in APP/PS1 Mice. Front Aging Neurosci. 2020;12(4):34-40. doi: https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.00240

29. Davison SL, Bell R, Donath S, et al. Androgen levels in adult females: changes with age, menopause, and oophorectomy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(7):3847-3853. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0212

30. Burger HG, Dudley EC, Cui J, et al. A prospective longitudinal study of serum testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and sex hormone-binding globulin levels through the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2832-2838.

doi: https://doi.org/10.1210/jcem.85.8.6740

31. Simpson ER, Davis SR. Minireview: aromatase and the regulation of estrogen biosynthesis--some new perspectives. Endocrinology. 2001;142(11):4589-4594. doi: https://doi.org/10.1210/endo.142.11.8547

32. Tang MX, Jacobs D, Stern Y et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer's disease. Lancet. 1996;348(9025):429-432. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(96)03356-9

33. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, et al. Cache County Memory Study Investigators. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women:

the Cache County Study. JAMA. 2002;288(17):2123-2129. doi: https://doi.org/10.1001/jama.288.17.2123

34. Song Y, Li S, Li X, et al. The Effect of Estrogen Replacement Therapy on Alzheimer's Disease and Parkinson's Disease in Postmenopausal Women: A Meta-Analysis. Front Neurosci. 2020;14(4):34-40.

doi: https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00157

35. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, et al. Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer disease: A prospective cohort study. Neurology. 2017;88(11):1062-1068.

doi: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003696

36. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, et al. Risk of Alzheimer's disease among users of postmenopausal hormone therapy: A nationwide case-control study. Maturitas. 2017;98(4):7-13. doi: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2017.01.002

37. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, et al. Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer's disease in Finland: nationwide case-control study. BMJ. 2019;98(4):l665. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l665

38. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. WHIMS Investigators. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women's Health Initiative Memory Study:

a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289(20):2651-2662. doi: https://doi.org/10.1001/jama.289.20.2651

39. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, et al. Systemic Estrogen Use and Discontinuation After Alzheimer's Disease Diagnosis in Finland 2005-2012: A Nationwide Exposure-Matched Cohort Study. Drugs Aging. 2018; 35(11):985-992. doi: https://doi.org/10.1007/s40266-018-0591-x

40. Gillies GE, McArthur S. Estrogen actions in the brain and

the basis for differential action in men and women: a case for sex-specific medicines. Pharmacol Rev. 2010;62(2):155-198. doi: https://doi.org/10.1124/pr.109.002071

41. Cui J, Shen Y, Li R. Estrogen synthesis and signaling pathways during aging: from periphery to brain. Trends Mol Med. 2013;19(3):197-209. doi: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2012.12.007

42. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008;359(7):697-708. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0800743

43. Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, et al. The effect of tibolone versus continuous combined norethisterone acetate and oestradiol on memory, libido and mood of postmenopausal women: a pilot study. Maturitas. 2000;36(3):223-239.

doi: https://doi.org/10.1016/s0378-5122(00)00147-x

44. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, et al. Beneficial effect of tibolone on mood, cognition, well-being, and sexuality

in menopausal women. NeuropsychiatrDis Treat. 2006;2(3):299-307. doi: https://doi.org/10.2147/nedt.2006.23.299

45. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, et al. Tibolone reverses the cognitive effects caused by leuprolide acetate administration, improving mood and quality of life in patients with symptomatic uterine leiomyomas. FertilSteril. 2008;90(1):165-173.

doi: https://doi.org/10.1016/jfertnstert.2007.05.061

46. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, et al. Effects of estrogen in the brain: is it a neuroprotective agent in Alzheimer's disease? CurrAgingSci. 2010;3(2):113-126. doi: https://doi.org/10.2174/1874609811003020113

47. Hong J-H, Huang C-Y, Chang C-H, et al. Different androgen deprivation therapies might have a differential impact on cognition - An analysis from a population-based study using time-dependent exposure model. Cancer Epidemiol. 2020;64(4):101657. doi: https://doi.org/10.1016/j.canep.2019.101657

48. Huang WK, Liu CH, Pang ST, et al. Type of Androgen Deprivation Therapy and Risk of Dementia Among Patients With Prostate Cancer in Taiwan. JAMA NetwOpen. 2020;3(8):e2015189.

doi: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.15189

49. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, et al. Association Between Androgen Deprivation Therapy Use and Diagnosis of Dementia in Men With Prostate Cancer. JAMA Netw Open. 2019;2(7):e196562. doi: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.6562

50. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, et al. Risk of dementia following androgen deprivation therapy for treatment of prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2020;23(3):410-418. doi: https://doi.org/10.1038/s41391-019-0189-3

51. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiotek A, et al. Cognitive function, depression, and anxiety in patients undergoing radical prostatectomy with and without adjuvant treatment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019;15(4):819-829. doi: https://doi.org/10.2147/NDT.S200501

52. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, et al. Androgen deprivation therapy for prostate cancer and risk of dementia. BJU Int. 2019;124(1):87-92. doi: https://doi.org/10.1111/bju.14666

53. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, et al. Correlation of Androgen Deprivation Therapy with Cognitive Dysfunction in Patients with Prostate Cancer: A Nationwide Population-Based Study Using the National Health Insurance Service Database. Cancer Res Treat. 2019;51(2):593-602. doi: https://doi.org/10.4143/crt.2018.119

54. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Risks of Major Long-Term Side Effects Associated with Androgen-Deprivation Therapy in Men with Prostate Cancer. Pharmacotherapy. 2018;38(10):999-1009. doi: https://doi.org/10.1002/phar.2168

55. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, et al. Impact of Androgen Deprivation Therapy on Self-Reported Cognitive Function in Men with Prostate Cancer. J Urol. 2018;200(2):327-334. doi: https://doi.org/10.1016/jjuro.2018.02.073

56. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, et al. Association of Androgen Deprivation Therapy With Dementia

in Men With Prostate Cancer Who Receive Definitive Radiation Therapy. JAMA Oncol. 2018;4(11):1616-1617. doi: https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.4423

57. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Risk of Alzheimer's Disease Among Senior Medicare Beneficiaries Treated With Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(30):3401-3409. doi: https://doi.org/10.1200/JC0.2017.72.6109

58. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, et al. Effects of long-term androgen deprivation therapy on cognitive function over

36 months in men with prostate cancer. Cancer. 2017;123(2):237-244. doi: https://doi.org/10.1002/cncr.30320

59. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. No increased risk of dementia in patients receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: a 5-year follow-up study. Asian J Androl. 2017;19(4):414-417. doi: https://doi.org/10.4103/1008-682X.179528

60. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, et al. Cognitive Effects of Androgen Deprivation Therapy in Men With Advanced Prostate Cancer. Urology. 2017;103(4):167-172. doi: https://doi.org/10.1016/j.urology.2016.12.060

61. Nead KT, Gaskin G, Chester C, et al. Association Between Androgen Deprivation Therapy and Risk of Dementia. JAMA Oncol. 2017;3(1):49-55. doi: https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.3662

62.

63.

64.

65.

66.

67.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

75.

76.

77.

78.

79.

Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, et al. Androgen Deprivation

Therapy and the Risk of Dementia in Patients With

Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(2):201-207.

doi: https://doi.org/10.1200/jc0.2016.69.6203

Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MPJM, et al. Cognitive

and neurobehavioral symptoms in patients with non-metastatic

prostate cancer treated with androgen deprivation therapy or

observation: A mixed methods study. Soc Sci Med. 2016;156(4):80-89.

doi: https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2016.03.016

Chung SD, Lin HC, Tsai MC, et al. Androgen deprivation therapy

did not increase the risk of Alzheimer's and Parkinson's disease

in patients with prostate cancer. Andrology. 2016;4(3):481-485.

doi: https://doi.org/10.1111/andr.12187

Nead KT, Gaskin G, Chester C, et al. Androgen Deprivation Therapy

and Future Alzheimer's Disease Risk. J Clin Oncol. 2016;34(6):566-571.

doi: https://doi.org/10.1200/JC0.2015.63.6266

Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, et al. Course

and Predictors of Cognitive Function in Patients With

Prostate Cancer Receiving Androgen-Deprivation Therapy:

A Controlled Comparison. J Clin Oncol. 2015;33(18):2021-2027.

doi: https://doi.org/10.1200/JC0.2014.60.1963

Gandy S, Almeida OP, Fonte J, et al. Chemical andropause

and amyloid-beta peptide. JAMA. 2001;285(17):2195-2196.

doi: https://doi.org/10.1001/jama.285.17.2195-a

Sun M, Cole AP, Hanna N, et al. Cognitive Impairment in Men

with Prostate Cancer Treated with Androgen Deprivation

Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol.

2018;199(6):1417-1425. doi: https://doi.org/10.1016/jjuro.2017.11.136

Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Neuropsychiatric

Impact of Androgen Deprivation Therapy in Patients with

Prostate Cancer: Current Evidence and Recommendations

for the Clinician. Eur Urol Focus. 2020;6(6):1170-1179.

doi: https://doi.org/10.1016/jeuf.2020.05.014

Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Androgen deprivation therapy

for prostate cancer and dementia risk: a systematic review

and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2017;20(3):259-264.

doi: https://doi.org/10.1038/pcan.2017.10

Caruso A, Nicoletti F, Mango D, et al. Stress as risk factor

for Alzheimer's disease. Pharmacol Res. 2018;132:130-134.

doi: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.04.017

Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Chronic psychosocial

stress triggers cognitive impairment in a novel at-risk model

of Alzheimer's disease. NeurobiolDis. 2010;37(3):756-763.

doi: https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.12.016

McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Androgen-deprivation

therapy, dementia, and cognitive dysfunction in men with

prostate cancer: How much smoke and how much fire? Cancer.

2018;124(7):1326-1334. doi: https://doi.org/10.1002/cncr.31153

Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, et al. Testosterone

Treatment and Cognitive Function in 0lder Men With Low

Testosterone and Age-Associated Memory Impairment. JAMA.

2017;317(7):717-727. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2016.21044

Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, et al. The Effects of

Testosterone Supplementation on Cognitive Functioning in

Older Men. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016;15(3):337-343.

doi: https://doi.org/10.2174/1871527315666151110125704

Huang G, Wharton W, Bhasin S, et al. Effects of long-term

testosterone administration on cognition in older men with low or

low-to-normal testosterone concentrations: a prespecified secondary

analysis of data from the randomised, double-blind, placebo-

controlled TEAAM trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(8):657-665.

doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(16)30102-4

Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, et al. Testosterone

replacement therapy in older male subjective memory

complainers: double-blind randomized crossover placebo-

controlled clinical trial of physiological assessment and

safety. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2015;14(5):576-586.

doi: https://doi.org/10.2174/1871527314666150429112112

Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, et al. Testosterone treatment

of men with mild cognitive impairment and low testosterone

levels. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2015;30(4):421-430.

doi: https://doi.org/10.1177/1533317514556874

Borst S, Yarrow J, Conover C, et al. Cognitive effects of testosterone

and finasteride administration in older hypogonadal men. Clin Interv

Aging. 2014;156(4):1327. doi: https://doi.org/10.2147/CIA.S61760

80. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, et al. Cognition is not modified by large but temporary changes in sex hormones in men. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):280-288.

doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-1346

81. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, et al. Effect of testosterone supplementation on functional mobility, cognition, and other parameters in older men: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;299(1):39-52. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2007.51

82. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Exogenous testosterone alone or with finasteride does not improve measurements of cognition

in healthy older men with low serum testosterone. J Androl. 2007;28(6):875-882. doi: https://doi.org/10.2164/jandrol.107.002931

83. Maki PM, Ernst M, London ED, et al. Intramuscular testosterone treatment in elderly men: evidence of memory decline and altered brain function. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4107-4114. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2006-1805

84. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, et al. Characterization of verbal and spatial memory changes from moderate to supraphysiological increases in serum testosterone in healthy older men. Psychoneuroendocrinology. 2007;32(1):72-79.

doi: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2006.10.008

85. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, et al. Effects of testosterone on cognition and mood in male patients with mild Alzheimer disease and healthy elderly men. Arch Neurol. 2006;63(2):177-185. doi: https://doi.org/10.1001/archneur.63.2.nct50002

86. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, et al. Effect of oral testosterone undecanoate on visuospatial cognition, mood and quality of life in elderly men with low-normal gonadal status. Maturitas. 2005;50(2):124-133. doi: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2004.05.002

87. Kenny AM, Fabregas G, Song C, et al. Effects of testosterone

on behavior, depression, and cognitive function in older men with mild cognitive loss. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(1):75-78. doi: https://doi.org/10.1093/gerona/59.1.m75

88. Tan RS, Pu SJ. A pilot study on the effects of testosterone in hypogonadal aging male patients with Alzheimer's disease. Aging Male. 2003;6(1):13-17. doi: https://doi.org/10.1080/tam.6.1.13.17

89. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Activational effects of testosterone on cognitive function in men. Neuropsychologia. 2001;39(13):1385-1394. doi: https://doi.org/10.1016/s0028-3932(01)00067-7

90. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, et al. Testosterone supplementation improves spatial and verbal memory in healthy older men. Neurology. 2001;57(1):80-88. doi: https://doi.org/10.1212/wnl.57.1.80

91. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. A Review on the Effects of Testosterone Supplementation in Hypogonadal Men with Cognitive Impairment. CurrDrug Targets. 2018;19(8):898-906. doi: https://doi.org/10.2174/1389450118666170913162739

92. Beauchet O. Testosterone and cognitive function: current clinical evidence of a relationship. Eur J Endocrinol. 2006;155(6):773-781. doi: https://doi.org/10.1530/eje.1.02306

93. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Effects of Testosterone Therapy on Cognitive Function in Aging: A Systematic Review. Cogn Behav Neurol. 2016;29(3):122-138.

doi: https://doi.org/10.1097/WNN.0000000000000104

94. Verdile G, Laws SM, Henley D, et al. AIBL Research Group. Associations between gonadotropins, testosterone and ß amyloid in men

at risk of Alzheimer's disease. Mol Psychiatry. 2014;19(1):69-75. doi: https://doi.org/10.1038/mp.2012.147

95. Rosario ER, Chang L, Head EH, et al. Brain levels of sex steroid hormones in men and women during normal aging and

in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2011;32(4):604-613. doi: https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.008

96. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, et al. Relationship between testosterone, sex hormone binding globulin and plasma amyloid beta peptide 40 in older men with subjective memory loss or dementia. J Alzheimers Dis. 2003;5(4):267-269. doi: https://doi.org/10.3233/jad-2003-5401

97. Cai Z, Li H. An Updated Review: Androgens and Cognitive Impairment in Older Men. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11(1):13-17. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.586909

98. Bove R, Musallam A, Healy BC, et al. Low testosterone is associated with disability in men with multiple sclerosis. Mult Scler. 2014;20(12):1584-1592. doi: https://doi.org/10.1177/1352458514527864

99. Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, et al. Association between dehydroepiandrosterone-sulfate and attention in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with only chemotherapy. Psychoneuroendocrinology. 2017;76(1):114-118. doi: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2016.11.014

100. Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Low free testosterone is an independent risk factor for Alzheimer's disease. Exp Gerontol. 2004;39(11-12):1633-1639. doi: https://doi.org/10.1016/j.exger2004.06.019

101. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, et al. Diminished androgen and estrogen receptors and aromatase levels in hypogonadal diabetic

men: reversal with testosterone. Eur J Endocrinol. 2018;178(3):277-283. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-17-0673

102. Preece P, Virley DJ, Costandi M, et al. Amyloid precursor protein mRNA levels in Alzheimer's disease brain. Brain Res Mol Brain Res. 2004;122(1):1-9. doi: https://doi.org/10.1016/j.molbrainres.2003.08.022

103. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, et al. Selective androgen receptor modulator RAD140 is neuroprotective in cultured neurons and kainate-lesioned male rats. Endocrinology. 2014;155(4):1398-1406. doi: https://doi.org/10.1210/en.2013-1725

Рукопись получена: 06.06.2022. Одобрена к публикации: 24.06.2022. Опубликована online: 30.10.2022. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

"Кузнецов Кирилл Олегович [Kirill O. Kuznetsov]; адрес: 119021, г. Москва, переулок Хользунова, д. 7

[address: 119021, Moscow, pereulok Holzunova 7]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2405-1801; SPIN-код: 3053-3773;

e-mail: kirillkuznetsov@aol.com

Хайдарова Регина Рузилевна [Regina R. Khaidarova]; ORCID: https://orcid.org/ 0000-0003-4083-1194; SPIN-код: 3132-0853; e-mail: khrr.regina@mail.ru

Хабибуллина Рената Хайдаровна [Renata H. Khabibullina]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7608-404X; SPIN-код: 4556-5531; e-mail: samurai6996@inbox.ru

Стыценко Елена Сергеевна [Elena S. Stytsenko]; ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-6830-7127; SPIN-код: 3337-4554; e-mail: stytsenko.elena99@yandex.ru

Философова Виктория Игоревна [Victoria I. Filosofova]; ORCID: https://orcid.org/ 0000-0001-5086-4702; SPIN-код: 5328-3421; e-mail: vikakuzikova@gmail.com

Нуриахметова Ирина Расулевна [Irina R. Nuriakhmetova]; ORCID: https://orcid.org/ 0000-0001-6485-3975; SPIN-код: 3457-3251; e-mail: irina18061999@yandex.ru

Хисамеева Эльза Маратовна [Elza M. Hisameeva]; ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-6479-5944; SPIN-код: 5744-4230; e-mail: elza.khisameeva@mail.ru

Важоров Георгий Сергеевич [Georgiy S. Vazhorov]; ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-2192-4400; SPIN-код: 4053-4133; e-mail: vazorovgeorgij@gmail.com

Хайбуллин Фархат Раилевич [Farkhat R. Khaibullin]; ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-5042-494X; SPIN-код: 5742-4371; e-mail: tigerfoxa@mail.ru

Иванова Елизавета Андреевна [Elizaveta A. Ivanova]; ORCID: https://orcid.org/ 0000-0001-6062-485X ; SPIN-код: 5834-8501; e-mail: Liza.liza225@yandex.ru

Горбатова Кристина Валерьевна [Kristina V. Gorbatova]; ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-4800-8242; SPIN-код: 4532-5343; e-mail: kristina.gorbatova.99@mail.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Кузнецов К.О., Хайдарова Р.Р., Хабибуллина Р.Х., Стыценко Е.С., Философова В.И., Нуриахметова И.Р., Хисамеева Э.М., Важоров Г.С., Хайбуллин Ф.Р., Иванова Е.А., Горбатова К.В. Тестостерон и болезнь Альцгеймера // Проблемы эндокринологии. — 2022. — Т. 68. — №5. — С. 97-107. doi: https://doi.org/10.14341/probl13136

TO CITE THIS ARTICLE:

Kuznetsov KO, Khaidarova RR, Khabibullina RH, Stytsenko ES, Filosofova VI. Nuriakhmetova IR, Hisameeva EM, Vazhorov GS, Khaibullin FR, Ivanova EI, Gorbatova KV. Testosterone and Alzheimer's disease. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):97-107. doi: https://doi.org/10.14341/probl13136