Тестирование на модели острой гипоксии с гиперкапнией новых металлокомплексных селенсодержащих соединений

Евсеев Андрей Викторович; Сурменёв Дмитрий Викторович; Парфёнов Эдгар Андреевич; Евсеева Марина Анатольевна; Сосин Денис Владимирович; Тишкова Яна Владимировна; Маркова Екатерина Олеговна

ТЕСТИРОВАНИЕ НА МОДЕЛИ ОСТРОЙ ГИПОКСИИ С ГИПЕРКАПНИЕЙ НОВЫХ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНЫХ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ

УДК 616-001.8:615.355 DOI: 10.17816/RCF15446-52

1ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Смоленск; 2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина», Москва

Для цитирования: Евсеев А.В., Сурменёв Д.В., Парфёнов Э.А., и др. Тестирование на модели острой гипоксии с гиперкапнией новых металлокомплексных селенсодержащих соединений // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2017. - Т. 15. - № 4. - С. 46-52. doi: 10.17816/RCF15446-52

Поступила в редакцию 15.05.2017

Ключевые слова:_

мыши; острая гипоксия; селенсодержащие металлокомплекс-ные соединения; антигипоксанты.

Резюме_

Цель — тестирование новых селенсодержащих металлокомплексных ^п2+) соединений на модели острой гипоксии с гиперкапнией в опытах на мышах на предмет обнаружения антигипоксического эффекта. Методы. В опытах на мышах, подвергнутых воздействию острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ + Гк), осуществлен скрининг антигипоксантов среди 11 новых селенсодержащих металлокомплексных соединений. Состояние ОГ + Гк у животных формировали путем помещения в герметизированные стеклянные емкости со свободным объемом 0,25 л. Вещества вводили вну-трибрюшинно однократно за 60 мин до помещения мышей в условия ОГ + Гк в дозах 10, 25 и 50 мг/кг. В качестве критерия антигипоксического действия использовали показатель «продолжительность жизни». На различных этапах

Принята к печати 12.12.2017

исследования у животных замеряли ректальную температуру. Результаты. Антигипоксический эффект продемонстрировали 4 соединения из 11 (^2719, ^2720, ^2721, ^2882). Наиболее выраженный эффект по показателю продолжительности жизни был обнаружен у вещества ^2721. В этом случае отмечали прямую положительную зависимость между дозой и результатом — дозы 10, 25 и 50 мг/кг обеспечивали прирост продолжительности жизни на 25,1; 81,7 (р < 0,05) и 186,1 % (р < 0,005) соответственно в сравнении с контролем. Эффективность эталонного вещества ^1983 была сопоставима с эффективностью ^2721, но в дозе 50 мг/кг уступала новому соединению. Заключение. Результатом тестирования 11 новых металлокомплексных соединений ^п2+), содержащих в структуре лиганда селен, на модели острой гипоксии с гиперкапнией явилось обнаружение у вещества ^2721 антигипоксических свойств, подтвержденных существенным увеличением на фоне его применения в дозах от 25 до 50 мг/кг продолжительности жизни мышей и дозозависимым снижением ректальной температуры.

TESTiNG OF NEW SELENiUM CONTAiNiNG METAL COMPLEX COMPOUNDS BY ACUTE HYPOXiA-HYPERCAPNiA METHOD

1 Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia;

2 National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin, Moscow, Russia

For citation: Yevseyev AV, Surmenev DV, Parfenov EA, et al. Testing of new selenium containing metal complex compounds by acute hypoxia-hypercapnia method. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2017;15(4):46-52. doi: 10.17816/RCF15446-52

Received: 15.05.2017 Accepted: 12.12.2017

♦ Keywords: mice; acute hypoxia-hypercapnia; selenium containing metal complex compounds; antihypoxants.

♦ Abstract. Aim. To test the new selenium containing metal complex (Zn2+) compounds by acute hypoxia-hyper-capnia method in experiments on mice for antihypoxic effect finding. Methods. The screening of antihypoxants in experiments on mice placed in acute hypoxia-hypercapnia condition (AH + H) among 11 new metal complex selenium

containing compounds have been performed. Condition of AH + H in animals was formed by their placing in hermetic glass boxes with 0.25 L free volume. Each substance has been used once by intraperitoneal introduction 60 min. before mice placing in AH + H area in doses 10, 25, and 50 mg/kg. The "life span" parameter was used as a criterion of antihypoxic activity. At the definite steps of investigation all animals where undergone to rectal temperature measuring. Results. The antihypoxic effect was shown

by 4 compounds among 11 (nQ2719, nQ2720, nQ2721, nQ2882). The greatest result in life span was found in substance nQ2721. In this case the right positive interaction between doses of substances and results was marked -doses 10, 25 and 50 mg/kg provide life span enlargements to 25.1, 81.7 (p < 0.05), and 186.1% (p < 0.005) in comparison with control groups correspondently. The efficiency of etalon substance nQ1983 was near to that of

Известно, что остро формирующаяся гипоксия с гиперкапнией (ОГ + Гк) представляет собой тяжелое состояние, нередко осложняющее деятельность человека в ходе выполнения профессиональных обязанностей, особенно в экстремальных условиях [1]. В литературе приводятся сведения о возможности повышения устойчивости организма к ОГ + Гк с помощью лекарственных веществ и вновь синтезированных химических агентов, относящихся к классу анти-гипоксантов [11]. Поиск средств фармакологической защиты от последствий острой гипоксии вовлек в орбиту изучения целый ряд химических соединений из категории металлокомплексов, имеющих в основе, как правило, некий переходный металл и высокоактивный биологический лиганд (лиганды) [8]. Важной характеристикой такого рода соединений является высокий уровень редокс-активности в биологических средах, что на первых этапах их изучения привело к появлению термина «физиологически совместимые антиоксиданты» или ФСАО.

В последующем было установлено, что наиболее выраженным антигипоксическим эффектом из всего массива изученных металлокомплексных соединений обладают вещества, которые в качестве комплек-сообразователя содержат Zn2+, а лигандом (лиганда-ми) в молекуле выступают элементы конструкции, интегрирующие атом (атомы) серы или же селена.

nQ2721 but in dose 50 mg/kg it becomes weaker in activity than new compound. Conclusion. The test resultant of 11 new metal complex (Zn2+) substance with selenium in structure of ligand in use of acute hypoxia-hypercapnia method shows the nQ2721 as an antihypoxant that was confirmed by significant mice life span enlargement after doses 25 and 50 mg/kg during its action that according with dose-dependent rectal temperature decrease.

Цель работы заключалась в тестировании на модели острой гипоксии с гиперкапнией новых селен-содержащих металлокомплексных ^п2+) соединений в опытах на мышах на предмет выявления у них антигипоксического эффекта.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты выполнены на 266 мышах-самцах линии CBF1 массой 20-30 г Для тестирования веществ была использована популярная в подобных экспериментах модель ОГ + Гк [7]. Состояние гипоксии у животных формировали путем помещения в герметизированные стеклянные емкости со свободным объемом 0,25 л. В ходе наблюдения в качестве критерия антигипокси-ческого действия использовали показатель «продолжительность жизни». Гибель мышей констатировали сразу же после возникновения стойкого апноэ. Кроме того, за 60 мин до начала опыта и перед помещением в условия ОГ + Гк у животных измеряли ректальную температуру с помощью электротермометра ТПЭМ-1.

Всего было исследовано 11 ранее не изучавшихся селенсодержащих металлокомплексных соединений (табл. 1). Вещества растворяли в физиологическом растворе NaCl (0,3 мл) и вводили внутрибрюшинно (в/б) однократно до помещения

Шифр ХС Лиганд и1 Лиганд Ц2 Основание В Заряд комплексного соединения ^ или Ап

nQ2717 Диселенодипропионовая кислота Никотиновая кислота Нет Нейтральный Нет

nQ2718 Диселенодипропионовая кислота Никотиновая кислота Никотиновая кислота Дианион Н

nQ2719 Диселенодипропионовая кислота Нет Пиколиновая кислота Дианион Н, Ыа

nQ2720 Диселенодипропионовая кислота Нет Диселенодипропионовая кислота Нейтральный Нет

nQ2721 Диселенодипропионовая кислота Уксусная кислота Нет Дианион Ыа

nQ2759 Яблочная кислота Нет Селенадиазол Нейтральный Нет

nQ2834 Никотиновая кислота Нет Селеновый аналог энцефабола Дикатион Анион 5-сульфоса-лициловой кислоты

nQ2835 Y-Аминомасляная кислота Янтарная кислота Селеновый аналог энцефабола Дианион Ыа

nQ2841 Конъюгат аллилизотиоцианата с Y-аминомасляной кислотой Нет Селеновый аналог энцефабола Дикатион Салицилат

nQ2882 Дигидрокверцетин Пикамилон Тетрагидроселена-бензодиазол Нейтральный Нет

nQ2886 Дигидрокверцетин Нет Ди (4-гидроксибен-зил)диселенид Нейтральный Нет

nQ1983 3-Гидрокси-2-этил-6-метилпиридин нет Дибензилдиселенид Нейтральный Нет

■ Таблица 1. Общая характеристика исследованных селенсодержащих комплексных соединений цинка

в условия ОГ + Гк в дозах 10, 25 и 50 мг/кг. В контрольных группах для инъекций использовали равноценный объем растворителя. В условия опыта мышей помещали через 60 мин (период инкубации) после окончания всех подготовительных действий.

В качестве препарата сравнения было выбрано вещество Ш1983, зарекомендовавшее себя как ан-тигипоксант метаболического типа действия в экспериментах на различных видах животных (мышь, крыса, кошка). Вещество Ш1983 — гексакис(3-гид-рокси-2-этил-6-метилпиридинато) [трис (дибен-зилдиселенидо)] дицинк(И) пентадекасемигидрат представляет собой комплексное соединение двухвалентного цинка, замещенного 3-гидроксипириди-на и диорганодихалькогенида (см. рис. 1):

Рп(П)]ДВ3 . 15,5Н20, где ОН

A

CH2SeSeCH2

Рис. 1. Общая формула и структура лигандов вещества nQ1983 (вещество сравнения)

Вещество nQ1983 животным вводили тем же способом в аналогичных дозах за 60 мин до помещения в условия ОГ + Гк.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 7. Для сопоставления значимости различий полученных результатов применяли непараметрический критерий Wilcoxon. Различия между сравниваемыми параметрами считали достоверными при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Как было установлено, защитное действие новых селенсодержащих металлокомплексных соединений после их в/б введения мышам в условиях ОГ + Гк проявлялось в различной степени — от нулевого

до ярко выраженного. Из табл. 2 видно, что искомый эффект продемонстрировали всего 4 соединения из 11, а именно вещества Ш2719, ^2720, ^2721, Ш2882. Следует отметить, что все названные вещества, за исключением Ш2882, оказывали угнетающее действие на поведение и общее состояние животных после введения субстанций в дозах 25, 50 мг/кг. Это проявлялось снижением двигательной и исследовательской активности, а также замедлением частоты дыхательных движений, отказом от пищи.

Из четырех активных соединений наиболее выраженный эффект по показателю продолжительности жизни продемонстрировало вещество ^2721. Отмечали прямую положительную зависимость между дозой и результатом. В частности, дозы 10, 25 и 50 мг/кг обеспечивали прирост продолжительности жизни на 25,1; 81,7 (р < 0,05) и 186,1 % (р < 0,005) соответственно в сравнении с контролем. Менее существенным, но дозозависимым явилось действие вещества Ш2882, которое обеспечивало в соответствии с выбранным диапазоном доз следующую последовательность эффектов — 7,7; 35,8 (р < 0,05) и 129,0 % (р < 0,05). В свою очередь, вещества ^2719 и ^2720 проявляли себя лишь в одной из трех использованных дозировок. Так, Ш2719 в дозе 50 мг/кг увеличило продолжительность жизни мышей в условиях ОГ + Гк на 67,0 % (р < 0,05) при полном отсутствии эффекта в меньших дозах. Что касается вещества ^2720, то в дозе 25 мг/кг оно увеличило изучаемый показатель на 79,8 % (р < 0,05), но было неэффективным в «крайних» дозах — 10 и 50 мг/кг.

Следует отметить, что в большинстве случаев антигипоксический эффект соединений обнаруживал себя на фоне индуцированного ими гипотерми-ческого действия, которое в наибольшей степени выявлялось у вещества ^2721. Например, после введения указанного соединения в дозе 25 мг/кг наблюдали снижение ректальной температуры почти на 3 °С (р < 0,005), а в дозе 50 мг/кг — температура падала более чем на 5 °С (р < 0,005). Тем не менее из спектра положительно зарекомендовавших себя веществ наиболее отчетливый гипотермический эффект продемонстрировало соединение ^2719.

■ Таблица 2. Влияние селенсодержащих соединений на ректальную температуру и продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией после внутрибрюшинного введения (в каждой группе, включая и контрольные, по 7 особей)

N

B

Шифр Доза, Ректальная темпе- Ректальная температура Разница Продолжительность

вещества мг/кг ратура до введения после введения температур жизни, мин

Контроль - 37,5 ± 1,6 37,2 ± 1,7 -0,3 29,63 ± 2,32

10 37,3 ± 1,8 37,2 ± 1,3 -0,1 32,45 ± 3,05

nQ2717 25 36,5 ± 1,8 35,5 ± 1,3 -1,0 39,67 ± 3,54

50 36,8 ± 1,5 34,9 ± 1,6* -1,9 37,09 ± 2,98

Контроль - 37,5 ± 1,6 37,2 ± 1,7 -0,3 29,63 ± 2,32

10 37,6 ± 1,4 37,7 ± 1,4 +0,1 25,67 ± 2,40

nQ2718 25 37,5 ± 1,3 37,0 ± 1,8 -0,5 24,31 ± 2,15

50 37,5 ± 1,5 34,5 ± 1,2* -3 39,94 ± 2,83

■ Окончание табл. 2

Шифр вещества Доза, мг/кг Ректальная температура до введения Ректальная температура после введения Разница температур Продолжительность жизни, мин

Контроль - 37,5 ± 1,6 37,2 ± 1,7 -0,3 29,63 ± 2,32

^2719 10 25 50 37,0 ± 1,6 36,7 ± 1,8 36,5 ± 1,4 36,8 ± 1,6 34,5 ± 1,7* 32,7 ± 1,6** -0,2 -2,2 -3,8 27,90 ± 2,63 34,13 ± 2,70 49,47 ± 3,33*

Контроль - 37,5 ± 1,6 37,2 ± 1,7 -0,3 29,63 ± 2,32

^2720 10 25 50 37,3 ± 1,6 37,7 ± 1,7 36,5 ± 1,7 37,2 ± 1,3 35,5 ± 1,3* 35,4 ± 1,5 -0,1 -2,2 -1,1 37,74 ± 3,22 53,26 ± 3,63* 34,41 ± 3,05

Контроль - 37,1 ± 1,4 37,0 ± 1,8 -0,1 33,04 ± 2,18

^2721 10 25 50 36,5 ± 1,5 36,5 ± 1,4 36,9 ± 1,6 36,3 ± 1,6 33.6 ± 1,9** 31.7 ± 1,8** -0,2 -2,9 -5,2 42,33 ± 2,03* 60,02 ± 3,57* 94,54 ± 4,07**

Контроль - 37,1 ± 1,4 37,0 ± 1,8 -0,1 33,04 ± 2,18

^2759 10 25 50 36,6 ± 1,5 36,5 ± 1,4 37,0 ± 1,5 36,6 ± 1,4 36,2 ± 1,5 36,5 ± 1,7 0 -0,3 -0,5 32,38 ± 2,78 31,57 ± 2,61 36,40 ± 3,10

Контроль - 37,1 ± 1,4 37,0 ± 1,8 -0,1 33,04 ± 2,18

^2834 10 25 50 37,4 ± 1,6 36,3 ± 1,7 37,3 ± 1,6 37,1 ± 1,9 36,5 ± 1,4 37,1 ± 1,7 -0,3 +0,2 -0,2 24,03 ± 2,60* 30,69 ± 2,77 27,88 ± 2,92

Контроль - 37,1 ± 1,4 37,0 ± 1,8 -0,1 33,04 ± 2,18

^2835 10 25 50 37,6 ± 1,5 37,0 ± 1,5 36,8 ± 1,8 37,5 ± 1,3 37,2 ± 1,7 36,8 ± 1,6 -0,1 +0,2 0 32,85 ± 2,38 30,77 ± 2,73 32,80 ± 2,99

Контроль - 37,1 ± 1,4 37,0 ± 1,8 -0,1 33,04 ± 2,18

^2841 10 25 50 37,1 ± 1,5 36,5 ± 1,6 36,5 ± 1,9 37,0 ± 1,8 36,0 ± 1,6 36,9 ± 1,6 -0,1 -0,5 +0,4 33,65 ± 2,55 31,13 ± 2,48 27,54 ± 2,22

Контроль - 37,5 ± 1,6 37,2 ± 1,7 -0,3 29,63 ± 2,32

^2882 10 25 50 36,9 ± 1,7 36,6 ± 1,3 36,3 ± 1,4 37,4 ± 1,4 38,1 ± 1,3* 37,8 ± 1,5* +0,5 + 1,5 + 1,5 32,66 ± 2,13 40,24 ± 3,30* 67,85 ± 3,87*

Контроль - 37,5 ± 1,6 37,2 ± 1,7 -0,3 29,63 ± 2,32

^2886 10 25 50 36.7 ± 1,8 36,5 ± 1,8 36.8 ± 1,6 36,7 ± 1,5 38,0 ± 1,5* 36,9 ± 1,8 0 + 1,5 +0,1 29,48 ± 2,83 27,93 ± 2,75 25,73 ± 2,64

Контроль - 37,5 ± 1,6 37,2 ± 1,7 -0,3 29,63 ± 2,32

^1983 (эталон) 10 25 50 37,2 ± 1,5 36,5 ± 1,3 36,9 ± 1,4 36,1 ± 1,6 33,2 ± 1,5** 30,5 ± 1,7** -1,1 -3,3 -5,4 37,40 ± 2,08 59,12 ± 3,21** 74,77 ± 3,89**

Примечание: *достоверно (р < 0,05) в сравнении с контролем, "достоверно (р < 0,005) в сравнении с контролем

Как видно из табл. 2, у вещества сравнения ^1983 на модели ОГ + Гк после в/б введения в очередной раз было подтверждено наличие отчетливого антигипоксического эффекта в дозах 25 и 50 мг/кг, при этом продолжительность жизни животных увеличилась на 99,5 (р < 0,05) и 152,3 % (р < 0,005) соответственно. Таким образом, из представленных данных следует, что эффективность эталонного вещества была близка таковой для ^2721, хотя в максимальной из изученных доз (50 мг/кг) уступала новому соединению (р < 0,05).

Неожиданным оказался факт обнаружения у двух соединений (^2882, ^2886) позитивного влияния на ректальную температуру животных. Так, соедине-

ние ^2882 в дозах 25 и 50 мг/кг статистически достоверно повышало температуру у мышей на 1,5 °С в обеих группах. В свою очередь соединение ^2886 оказывало аналогичный по выраженности гипертермический эффект лишь в дозе 25 мг/кг (р < 0,05), в то время как в дозах 10 и 50 мг/кг подобного явления не отмечали.

обсуждение полученных результатов

В ходе тестирования на модели ОГ + Гк 11 новых металлокомплексных соединений, содержащих в структуре лигандов селен, было установ-

лено, что способность мышей контрольных групп после их в/б введения противостоять воздействию остро нарастающей гипоксии варьирует в пределах от 29,63 ± 2,32 до 33,04 ± 2,18 мин, что не противоречит данным, полученным в аналогичных условиях [5, 9]. В соответствии с правилами проведения скрининговых исследований антигипоксическую эффективность металлокомплексов оценивали с привязкой к контрольному значению, установленному в день постановки эксперимента.

Из линейки тестированных веществ четыре соединения (Ш2719, Ш2720, Ш2721 ^2882) в разной степени продемонстрировали статистически достоверный защитный (антигипоксический) эффект. При этом действие, сопоставимое по выраженности с эталонным веществом ^1983, наблюдали лишь у вещества ^2721, представляющего собой анионный мономерный комплекс иона цинка с координационным числом 6, имеющим в качестве одного из лигандов диселендипропионовую кислоту и вторым лигандом — уксусную кислоту. Данное соединение на модели ОГ + Гк обеспечивало дозозависимый защитный и гипотермический эффект. Важно отметить, что в дозе 50 мг/кг вещество увеличивало продолжительность жизни мышей до 94,54 ± 4,07 мин (в контроле — 33,04 ± 2,18), что на 20 мин больше в сравнении с эффектом вещества ^1983 после его введения в той же дозе.

Вещество ^2719 — анионный комплекс иона цинка с координационным числом 4, также имеющий в качестве лиганда диселендипропионовую кислоту, но без уксусной, с основанием в виде пи-колиновой кислоты, — тоже обеспечивало дозозависимый нарастающий по силе антигипоксический эффект. Но, как выяснилось, данное соединение уступало веществу сравнения ^1983 примерно в 2 раза и в еще большей степени веществу ^2721. Тем не менее соединение ^2719 следует считать интересным для дальнейших исследований.

Общеизвестно, что к антигипоксантам относят химические соединения разных групп, итогом применения которых является их предотвращение, снижение или полная ликвидация последствий гипоксии. Эффект реализуется благодаря их способности поддерживать энергетический обмен в состоянии, достаточном для поддержания функциональной активности клетки хотя бы на уровне допустимого минимума. Так, например, наиболее известные антигипоксанты гутимин и амтизол, относящиеся к производным аминотиолов, продемонстрировали выраженный защитный эффект при гипоксических формах гипоксии [11]. Следует отметить, что в этих исследованиях на фоне действия амтизола содержание кислорода в тканях снижалось, что на первый взгляд казалось парадоксальным. Пытаясь объяснить полученные результаты, авторы высказали предположение, что названные аминотиоловые соединения обеспечивают экономное потребление организмом кислорода за счет подавления процес-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

сов нефосфорилирующих видов окисления (микро-сомального в печени).

Выявление зависимости между степенью анти-гипоксического действия положительно зарекомендовавших себя соединений и обусловленного их применением гипотермического действия в очередной раз подтвердило наиболее вероятный механизм защитного эффекта изученных потенциальных антигипоксантов. Данные литературных источников, результаты ранее проведенных собственных исследований позволяют рассматривать металло-комплексное соединение ^2721 как антигипо-ксическое вещество, защитное действие которого, вероятнее всего, реализуется за счет ограничения активности метаболических процессов в организме [2-4, 10, 12]. Установлено, что снижение скорости течения энергетических процессов в клетке закономерно сопровождается уменьшением ее кислородных запросов. В связи с этим аминотиоловые антигипоксанты (гутимин, амтизол) и, как следует из собственных результатов, некоторые металло-комплексные соединения (^1104, ^1983) заметно повышают резистентность животных к гипоксии при возникновении проблем с наличным О2. При этом заслуживают внимания сведения о способности ме-таллокомплексных соединений, содержащих в качестве комплексообразователя Zn2+, обратимо подавлять процессы окислительного фосфорилирования в митохондриальном компартменте клетки, которые, в свою очередь, согласно концепции Э.А. Парфенова, могут быть обусловлены способностью металлокомплексов вариативно менять редокс-со-стояние внутренней среды и, как следствие, модулировать активность вторичных передатчиков в системах сигнальной трансдукции. Сигнальные пути, как известно, «привязаны» к субклеточным компарт-ментам (органеллам) [13], которые различаются редокс-потенциалом, что позволяет им формировать независимые ответы на состояние окисления редокс-активных регуляторов, низкомолекулярных белков и тиолов [14].

Безусловно, применение антигипоксантов из категории металлокомплексов, по сути антиметаболитов, может быть опасно в случае их передозировки и формирования тканевой гипоксии в дополнение к ОГ + Гк. Однако подобный риск может быть оправдан в экстремальных ситуациях. В первую очередь это имеет отношение к работникам и служащим, профессиональная деятельность которых связана с угрозой скоротечного развития острой гипоксии без возможности срочной эвакуации из опасной зоны [1, 11].

Особого внимания и последующего изучения заслуживают результаты, характеризующие влияние вещества Ш2882 на ректальную температуру животных в период инкубации (повышение температуры на 1,5 °С после введения в дозах 25 и 50 мг/кг). Нестабильный гипертермический эффект также был обнаружен у соединения ^2886

(25 мг/кг, 1,5 °С). Оба вещества содержат в структуре лиганд дигидрокверцетин. Дигидрокверцетин — флавоноид, получаемый из древесины сибирской и даурской лиственниц. Его препараты оказывают антитоксическое и противоотечное действие, улучшают состояние кровеносных сосудов, особенно 4. капилляров, укрепляя их стенки, обладают способностью тормозить процессы перекисного окисления липидов, замедляют процессы старения. Есть данные, что посредством стимуляции кровообращения дигидроквертицин может повышать температуру тела, особенно если она была предварительно снижена [6].

ВыВоды

1. Результатом тестирования 11 новых металло-комплексных соединений ^п2+), содержащих в структуре лиганда селен, на модели острой гипоксии с гиперкапнией явилось обнаружение у вещества Ш2721 антигипоксических свойств, что подтверждается существенным увеличением на фоне его применения в дозах от 10 до 50 мг/кг продолжительности жизни мышей и дозозависи-мым снижением ректальной температуры. 6.

2. Антигипоксическая активность соединения ^2721 сопоставима с активностью вещества сравнения Ш1983, также относящегося к металлокомплексным селенсодержащим соединениям с Zn2+ в качестве металла-комплексо-образователя.

литература

7.

1. Беляев В.Р. Повышение устойчивости моряков к гравитационным нагрузкам, методом тренировки в условиях гипоксии-гиперкапнии // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2011. - Т. 34. -№ 2. - С. 147-149. [Beljaev VR. Povyshenie ustojchi-vosti morjakov k gravitacionnym nagruzkam, metodom trenirovki v uslovijah gipoksii-giperkapnii. Vestnik Rossi-jskojvoenno-medicinskojakademii. 2011;2(34):147-149. 8. (In Russ.)]

2. Евсеева М.А., Евсеев А.В., Правдивцев В.А., Шабанов П.Д. Механизмы развития острой гипоксии и пути ее фармакологической коррекции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2008. - Т. 6. - № 1. - С. 3-25. [Evseeva MA, Evseev AV, Pravdivcev VA, Shabanov PD. Mehanizmy razvitija ostroj gipoksii i puti ee farmakologicheskoj korrekcii Obzo-

ry po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii. 9. 2008;1(6):3-25. (In Russ.)]

3. Евсеева М.А., Правдивцев В.А., Евсеев А.В. Электрические реакции сердца и внешнего дыхания на острую гипоксию в условиях фармакологической защиты // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2009. - № 2. - С. 110-111.

[Evseeva MA, Pravdivcev VA, Evseev AV. Jelektricheskie reakcii serdca i vneshnego dyhanija na ostruju gipoksiju v uslovijah farmakologicheskoj zashhity. Zhumal Grod-nenskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta. 2009;(2):110-111. (In Russ.)]

Иванов К.П. Принципы и современные проблемы энергетики гомойотермных животных и человека // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2004. - Т. 90. - № 8. - Ч. 2. - С. 55. [Ivanov KP. Principy i sovremennye problemy jenergetiki gomojo-termnyh zhivotnyh i cheloveka Rossijskij fiziologicheskij zhurnal im. I.M. Sechenova. 2004;8(90);Iss.2:55. (In Russ.)]

Катунина Н.П. Противогипоксическая активность новых аминофенильных производных 3-оксипириди-на и адамантильных производных пиридина // Наука и современность — 2010: Сборник материалов V Международной научно-практической конференции. - Новосибирск, 2010. - Ч. 2. - С. 300-305. [Katunina NP. Protivogipoksicheskaja aktivnost' novyh aminofenil'nyh proizvodnyh 3-oksipiridina i adamantil'nyh proizvod-nyh piridina. (Conference proceedings) Nauka i sovre-mennost'. 2010. Sbornik materialov V Mezhdunarodnoj nauchno-prakticheskoj konferencii. Novosibirsk; 2010, Iss.2. P. 300-305. (In Russ.)]

Комусова О.И., Шубина О.С. Изменения нейронов пе-реднетеменной коры головного мозга белых крыс под воздействием ацетата свинца и их коррекция антиок-сидантным препаратом «Дигидроквертицин плюс» // Морфология. - 2016. - № 3. - С. 109-109. [Komuso-va OI, Shubina OS. Izmenenija nejronov perednetemen-noj kory golovnogo mozga belyh krys pod vozdejstviem acetata svinca i ih korrekcija antioksidantnym preparatom "Digidrokverticin pljus". Morfologija. 2016;(3):109-109. (In Russ.)]

Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990. - 19 с. [Metodicheskie rekomendacii po jeksperimental'nomu izucheniju preparatov, predlagaemyh dlja klinicheskogo izuchenija v kachestve antigipoksicheskih sredstv. Ed by L.D. Luk'janovoj. Moscow; 1990. 19 p. (In Russ.)] Парфенов Э.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Стратегические направления медицинского применения антиоксидантов // Человек и лекарство: Тезисы докладов IX Российского национального конгресса. - М., 2002. - С. 765. [Parfjonov JeA, Smirnov LD, Djumaev KM. Strategicheskie napravlenija medicinskogo primenenija antioksidantov. (Conference proceedings) Chelovek i lek-arstvo: Tezisy dokladov IX Rossijskogo nacional'nogo kon-gressa. Moscow; 2002: P. 765. (In Russ.)] Цублова Е.Г., Носко Т.Н., Арбаева М.В. Исследование противогипоксической активности производных бензотиазола // Фундаментальные исследования. -2008. - № 8. - С. 48-48. [Cublova EG, Nosko TN, Arba-eva MV. Issledovanie protivogipoksicheskoj aktivnosti proizvodnyh benzotiazola. Fundamental'nye issledovanija. 2008;(8):48-48. (In Russ.)]

10. Цыбина Т. А., Лукьянова Л.Д., Дудченко А.М., и др. Биоэнергетические механизмы разных форм гипоксии, применяемых в гипокситерапии / Материалы XX съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова. -М., 2007. - С. 102. [Cybina TA, Luk'janova LD, Dudchen-ko AM, et al. Biojenergeticheskie mehanizmy raznyh form gipoksii, primenjaemyh v gipoksiterapii. (Conference proceedings) Materialy XX s''ezda Fiziologicheskogo obsh-hestva im. I.P. Pavlova. Moscow; 2007. P. 102. (In Russ.)]

11. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии / Под ред. А.Б. Белевитина. - СПб.: Информ-Новигатор, 2010. - 912 с. [Shabanov PD, Zarubina IV, Novikov VE, Cygan VN. Metabolicheskie korrektory gipoksii. Ed by

A.B. Belevitina. Saint Petersburg: Inform-Novigator; 2010. 912 p. (In Russ.)]

12. Lage R, Lage R, Dieguez C, et al. AMPK: a metabolic gauge regulating whole-body energy homeostasis. Trends of Molecular Medicine. 2008;14:539-549. doi: 10.1016/j. molmed.2008.09.007.

13. Ray PD, Huang BW, Tsuji Y. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling. Cell Signal. 2012;5(24):981-990. doi: 10.1016/j. cellsig.2012.01.008.

14. Sarsour EH, Kumar MG, Chaudhuri L, et al. Redox control of the cell cycle in health and disease. Antioxidants and Redox Signaling. 2009;12(11):2985-3011. doi: 10.1089/ ars.2009.2513.

♦ Информация об авторах

Андрей Викторович Евсеев — д-р мед. наук, профессор, заведующий, кафедра нормальной физиологии, заведующий научно-исследовательским центром. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск. E-mail: [email protected].

Дмитрий Викторович Сурменёв — научный сотрудник научно-исследовательского центра. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск. E-mail: [email protected].

Эдгар Андреевич Парфёнов — заведующий лабораторией. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина», Москва. E-mail: [email protected].

Марина Анатольевна Евсеева — канд. мед. наук, доцент, кафедра патологической физиологии. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск. E-mail: [email protected].

Денис Владимирович Сосин — канд. мед. наук, доцент, кафедра нормальной физиологии. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск. E-mail: [email protected].

Яна Владимировна Тишкова — канд. мед. наук, старший преподаватель, кафедра патологической физиологии. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск. E-mail: [email protected].

Екатерина Олеговна Маркова — канд. мед. наук, старший преподаватель, кафедра общей и медицинской химии. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск. E-mail: [email protected].

♦ Information about the authors

Andrey V. Evseev — Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Physiology, Research Center. Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia. E-mail: [email protected].

Dmitrij V. Surmenev — Researcher, Research Center. Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia. E-mail: surmenevd@ rambler.ru.

Edgar A. Parfenov — PhD, Head of laboratory. National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin, Moscow, Russia. E -mail: [email protected].

Marina A. Evseeva — PhD (pathophysiology, biochemistry), Assistant Professor, Department of Pathophysiology. Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia. E-mail: hypoxia@ yandex.ru.

Denis V. Sosin — PhD (pathophysiology, biochemistry), Assistant Professor, Department of Physiology. Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia. E-mail: [email protected].

Yana V. Tishkova — PhD (pathophysiology, biochemistry), Senior Teacher, Department of Pathophysiology. Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia. E-mail: [email protected].

Ekaterina O. Markova — PhD (pathophysiology, biochemistry), Senior Teacher, Department of Common and Medical Chemistry. Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia. E-mail: [email protected].

Текст научной работы на тему «Тестирование на модели острой гипоксии с гиперкапнией новых металлокомплексных селенсодержащих соединений»