CC BY
79
А. А. ЯРОВОЙ1, Д. А. МАГАРАМОВ2, Е. С. БУЛГАКОВА1
ТЕРМОМЕТРИЯ IN VIVo ПРИ ЛАЗЕРНОЙ ТРАНСПУПИЛЛЯРНОЙ ТЕРМОТЕРАПИИ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ
Отделение офтальмоонкологии Центра лазерной хирургии;
2ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С. Н. Федорова Росмедтехнологии», Россия, 127486, г. Москва, Бескудниковский б-р, 59а, тел. 7-495-488-89-43. E-mail: yarovoyaa@yandex.ru
Проведены прямые измерения температуры поверхности склеры при проведении лазерной транспупиллярной термотерапии малых меланом хориоидеи посредством медь-константановой термопары, помещенной под радиоактивный офтальмоаппликатор с рутением-106 при проведении брахитерапии. ТТТ выполняли по обычной методике через сутки после фиксации аппликатора и термопары. Зафиксировано максимальное повышение температуры склеры до 44° C (на 4,5°) при ТТТ опухоли толщиной 2,6 мм. Получены температурные кривые, на основе которых проведено математическое моделирование распределения температур в опухоли на различной глубине и при различной экспозиции лазерного воздействия.
Ключевые слова: транспупиллярная термотерапия, меланома хориоидеи, температура.
А. A. YAROVOY, D. A. MAGARAMOV, Е. S. BULGAKOVA
TEMPERATURE MEASUREMENT IN VIVO DURING LASER TRANSPUPILLARY THERMOTHERAPY FOR CHOROIDAL MELANOMA
The department of ophthalmooncology, Center of laser surgery the S. Fyodorov Eye microsurgery complex,
Russia, 127486, Moscow, Beskudnikovsky blvd, 59a, tel. +7-495-488-89-43. E-mail: yarovoyaa@yandex.ru
The purpose was to get data of straight temperature measurements at the sclera under posterior small choroidal melanomas during laser transpupillary thermotherapy (TTT). Temperature was measured with copper-constantan thermocouple placed under Ru-106 plaque for brachytherapy of small choroidal melanomas. The thermocouple was isolated from plaque surface by plastic disc sutured to thermocouple. TTT with temperature measurements was performed within 24 hours. Treating melanoma of 2,6 mm thickness maximum temperature elevation at the scleral surface was 4,5° C (up to 44° C). Mathematical modeling of intratumoral temperature at different depth of the tumor tissue and of time of achieving 42-43° C was performed.
Key words: transpupillary thermotherapy, choroidal melanoma, temperature.
Лазерная транспупиллярная термотерапия (ТТТ) -один из новых методов лечения меланомы хориоидеи (МХ), использующийся при лечении так называемых «малых» опухолей - высотой до 3-3,5 мм [3, 4, 7, 9-11, 16, 17, 19]. Вместе с тем высота МХ, при которой применяют ТТТ как монолечение, варьирует в очень широких пределах - вплоть до 8 мм [7, 10, 15, 17, 18]. Одним из важнейших вопросов успешного клинического применения ТТТ является четкое представление о возможной глубине деструктивного теплового воздействия на ткань МХ как основе показаний к данному методу.
Проведенные единичные морфологические исследования, посвященные изучению глубины лазерной гипертермической деструкции МХ, имели значительный разброс данных об эффективной глубине воздействия лазерного нагревания: описано как полное отсутствие эффекта, так и некроз опухоли глубиной до 3,9 мм [3, 13].
Очевидно, что глубина повреждения опухоли определяется уровнем достигаемой в ней так называемой «канцерицидной» температуры. Важнейшим условием успешного применения термотерапии в лечении опухолей является достаточное для повреждения опухоли нагревание как в смысле уровня достигаемой температуры, так и в смысле экспозиции гипертермического воздействия, что требует представления о структуре
поля внутриопухолевых температур при проведении лечения, основанного именно на использовании температуры как повреждающего фактора.
Необходимое для летального повреждения опухоли на различную глубину соотношение «уровень температуры - экспозиция» применительно к диод-лазерной ТТТ изучалось в экспериментальных работах Journee-de Korver J. G. с соавт. [12] лишь на животной модели меланомы с помощью термопары, введенной в меланому, подкожно имплантированную хомякам.
Данные о реально достигаемой температуре и ее распределении на различной глубине в МХ человека при клиническом использовании ТТТ в настоящее время отсутствуют. Связано это с невозможностью проведения прямых инвазивных измерений в МХ человека посредством имплантации в ткань высоко злокачественной опухоли температурных датчиков (например, термопары). Данные о температуре в условиях моделирования МХ [2] не дают представления о реальных процессах in vivo и могут быть использованы только как определенные ориентиры. Использование инфракрасной термометрии кожных покровов в области глаза или поверхности глаза неэффективно, во-первых, из-за наличия контактной линзы на глазу пациента во время процедуры, во-вторых, из-за малого размера «объекта» - внутриглазной опухоли, в-третьих, из-за значительной глубины ее
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (124) 2011 УДК 617723-006.81.04:615.849 19]-07
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (124) 2011
расположения от поверхности и при этом низкой теплопроводности биологических тканей.
Цель работы - проведение термометрии in vivo при ТТТ малых МХ у человека.
Материалы и методы
Впервые проведены прямые термометрические исследования при ТТТ МХ в клинике, на их основе выполнено математическое моделирование распределения температуры в опухоли на различной глубине и при различной экспозиции.
Учитывая невозможность измерения температуры непосредственно в МХ, измерение температуры проводили на поверхности склеры под основанием МХ. Эта точка измерения является одной из ключевых, так как позволяет оценить достаточность прогревания опухоли на всю толщину - от вершины к основанию - и при этом получить представление о распределении температуры во всей МХ.
Была разработана методика проведения прямых измерений температуры при лечении МХ у человека без нанесения дополнительной травмы пациенту и без повышения риска диссеминации опухоли. Согласно предложенной методике термометрию осуществляли путем имплантации термопары на склеру под основание опухоли одновременно с подшиванием радиоактивного офтальмоаппликатора с рутением-106 (ОА) при брахитерапии с последующим проведением ТТТ.
Был создан специальный комплекс «термопара -изолятор». Использовали медь-константановую термопару диаметром менее 1 мм. Для обеспечения изоляции термопары от металлического ОА, имеющего большую теплоемкость, термопара была фиксирована швами к изолятору - диску из теплоизолирующего материала по-лиметилметакрилата (теплопроводность - 0,195 Вт/мК [8]) толщиной 1,0 мм, что минимизировало погрешность измерений. Для возможности безоперационного удаления комплекса «термопара - изолятор» после проведения измерений и до снятия ОА комплекс был снабжен дополнительным тракционным швом (дакрон 5-0).
После тщательной локализации и имплантации ОА по стандартной методике термопару располагали между ОА и склерой (рис. 1) изолятором к поверхности ОА.
Рис. 1. Схема расположения оА и комплекса «термопара - изолятор»
Конъюнктиву ушивали таким образом, чтобы можно было после снятия 1-2 узловатых швов свободно извлечь комплекс. В послеоперационном периоде каких-либо дополнительных жалоб у пациентов наличие данного комплекса не вызывало. Все пациенты были заранее проинформированы о сути планируемых вмешательств.
Сеанс ТТТ проводили через 24 часа по описанной ранее методике [3, 9, 7, 11, 16]. При этом фиксировали температуру до начала лазерного воздействия и все ее изменения при проведении каждой лазерной аппликации.
После завершения ТТТ под эпибульбарной анестезией снимали 1-2 конъюнктивальных шва и через образовавшееся «окно», потянув за нити тракционно-го шва, без каких-либо затруднений удаляли комплекс «термопара - изолятор». ОА оставался фиксированным необходимое расчетное время для достижения лечебной поглощенной дозы облучения, после чего его удаляли по обычной методике.
Осложнений или каких-либо особенностей течения послеоперационного периода,связанных с проведением термометрических исследований, не было отмечено ни в одном случае.
Прямая термометрия проведена у 5 пациентов с МХ проминенцией от 2,5 до 3,0 мм, расположенными в макулярной и парамакулярной зонах. Острота зрения составляла не более 0,1. Во всех случаях опухоли были со средней степенью пигментации, без отслойки сетчатки над опухолью. Мощность лазерного излучения составляла от 300 до 500 МВт, диаметр пятна 2-3 мм, количество аппликаций - 8-14.
Исследования проведены совместно с сотрудниками фирмы «РЭС Лтд.» (Москва) - кандидатом технических наук А. В. Вайсблатом, М. А. Конкиным, А. Г. Адилханян. Математические расчеты выполнены А. В. Вайсблатом.
Результаты и обсуждение
Исходная температура в точке измерения во всех случаях составляла 38,4-38,5°. При нанесении лазерной аппликации вне точки расположения термопары подъем температуры составлял 1-1,5° (рис. 2).
Прекращение лазерного воздействия приводило к остановке роста температуры и ее уменьшению. При этом за время паузы между аппликациями от 30 до 45 секунд уменьшение температуры не достигало предыдущего уровня: с каждой новой аппликацией происходило повышение «фоновой» для следующей аппликации температуры, что позволяло довести температуру до еще более высокого уровня. Подъем температуры был отмечен уже на первых секундах воздействия, имел линейный вид и продолжался либо в течение всей аппликации - 1 минуты, либо через 40-45 секунд температура достигала своего максимума и выходила на плато продолжительностью от 10 до 20 секунд (рис. 2).
При увеличении паузы до 2-2,5 минуты охлаждение в точке измерения было более значительным (рис. 3), из чего был сделан вывод о целесообразности проведения процедуры с минимальными паузами между аппликациями, а также о том, что начинать воздействие следует с периферической части опухоли, а центральную, более толстую часть опухоли прогревать на завершающем этапе, чтобы повысить «фоновую» температуру в наиболее проминирующей части.
Нахождению лазерного пятна прямо над термопарой соответствовало максимальное увеличение температуры (ДГ) за время аппликации, которое, по нашим
Рис. 2. График изменения фактической t° при ТТТ МХ
данным, составляло 4,5-5° - до 44° при толщине опухоли 2,6 мм (рис. 3).
На основании измерений температуры на поверхности склеры при выполнении ТТТ было проведено математическое моделирование уровня температуры на различной глубине от поверхности опухоли (рис. 4) по формуле T = 10 х [1 - erf (mm / 2 V а х t)] + 38, а также уровня достигаемой температуры при различной экспозиции нагревания и на различной глубине (рис. 5) по формуле T(x) = 10 х [1- erf (x/2Va х t)] +T0 , где Т - температура на искомой глубине;
Т(х) - температура на искомой глубине при различной экспозиции;
х - время экспозиции (расчет проводился для 60, 120, 180, 240 и 300 секунд);
erf - математическая функция зависимости температуры на различной глубине от теплопроводности и времени экспозиции;
mm - глубина нахождения расчетной точки в толще опухоли;
а=0,0015 - теплопроводность ткани опухоли, принятая равной теплопроводности сосудистой оболочки [1];
t - значение температуры на эписклеральной поверхности, полученное при измерении термопарой;
■г
\
/ V
Л Г
j * /
*
■н
■ IB ■U L
* аН ■ Ш -Я J.I III И ■■■■■■■ LH ЫШ М ЛЯ Hi ■ ■ ЛЫ а а \Л 4В U-N “Н пНВ-Я»
ЛтвЪш* швтш 1
Рис. 3. График изменения фактической температуры при ТТТ МХ
от глубины. На поверхности опухоли (глубина 0,1 мм) подъем температуры начинался сразу при старте лазерного излучения и достигал уровня 47-47,5° с последующим выходом на плато на уровне 48°. На глубине 1 и 2 мм подъем температуры происходил более медленно, и достижение уровня эффективной для термотерапии температуры (42-43°) происходило к 5-й и 30-й секундам нагревания соответственно. При этом замедление роста температуры - стремление к изолинии - отмечалось лишь к 30-40-й секунде, хотя и не достигало ее. Нагревание опухоли на глубине 3 мм являлось еще более постепенным: подъем Г начинался через 5 секунд и при 1-минутном нагревании выходил на уровень 42-43° к 40-50-й секунде.
Как следует из графика на рисунке 5, при 60-секундной экспозиции лазерного излучения на глубине 3 мм температура достигала уровня 42,5-43°, что может быть вполне достаточно для разрушающего действия. Более высокий уровень температуры (44-44,5°) достигался при экспозиции в 2 или 3 минуты (44,5-45°), а также на глубине 2 мм при экспозиции 60 секунд. Дальнейшее увеличение времени нагревания приводило к незначительному повышению температуры.
При оценке результатов данного исследования по объективным причинам не учитывались такие факторы,
ГТГИ и
-и
тэте
зя
»
37
ГГ|,бннш 0 1 UU
'I ыы
,-"pP2i III
.. J ■ и J ■* .
,.,-■*■"11 МП
- „ .. и
Гг «р" . !"■' " 1'
' _ "L. 1 Г*
19 30 Я « № К
. с
Рис. 4. Расчетная температура на различной глубине от вершины опухоли при проведении ТТТ
Рис. 5. Расчетная температура на различной глубине от вершины опухоли при экспозиции лазерного нагревания 60, 120, 180, 240 и 300 секунд
Т0 - исходная температура. как пигментация, характер кровотока в собственных
Из графика на рисунке 4 следует, что при ТТТ име- сосудах опухоли, которые, как показал ряд исследо-
лась нелинейная обратная зависимость температуры ваний [5, 6, 14, 19], имеют значительное влияние на
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (124) 2011
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (124) 2011
эффективность ТТТ, следовательно, и на степень нагревания опухоли.
Заключение
1. Экспозиция лазерного нагревания в 1 минуту является достаточной только при толщине опухоли до 2,5-3 мм, что подтвердилось и нашими клиническими результатами [19].
2. При более проминирующих опухолях рациональным и обоснованным представляется увеличение экспозиции до 2 минут.
3. Целесообразно проведение процедуры с минимальными паузами между аппликациями. Начинать воздействие следует с периферической части опухоли, а центральную, более толстую часть опухоли прогревать на завершающем этапе.
ЛИТЕРАТУРА
1. Березовский В. А., Колотилов Н. Н. Биофизические характеристики тканей человека: Справочник. - Киев: Наука-Думка, 1990. - 224 с.
2. Бойко Э. В., Даниличев В. Ф., Шишкин М. М., Березин Ю. Д., Иванов А. А., Малинин Б. Г., Гудаковский Ю. П., Куликов А. Н., Еременко С. А. Инфракрасные лазеры в витреоретинальной хирургии // Лазеры в медицине-99. Высокие медицинские и информационные технологии: Тез. докл. - СПб: Б. и., 1999. -С. 22.
3. Линник Л. Ф., Магарамов Д. А., Яровой А. А. и др. Трехлетний опыт использования транспупиллярной диод-лазерной термотерапии как самостоятельного метода лечения увеальных меланом // Офтальмохирургия. - 2003. - № 4. -С. 17-24.
4. Линник Л. Ф., Магарамов Д. А., Яровой А. А., Семикова Т. С. Транспупиллярная лазерная термотерапия опухолей хориоидеи // Съезд офтальмологов России, 7-й. - М., 2000. - С. 114.
5. Линник Л. Ф., Яровой А. А., Магарамов Д. А. и др. О влиянии скорости внутриопухолевого кровотока на чувствительность меланомы хориоидеи к лазерной транспупиллярной термотерапии. Современные методы лучевой диагностики в офтальмологии. На-учно-практ. конф., посв. 60-летию РАМН: Сб. науч. ст. и тез. - М., 2004. - С. 216-217.
6. Лихванцева В. Г., Харлап С. И., Ручко Т. А., Мерзлякова О. Ю. Прогнозирование эффективности транспупиллярной термотерапии на основе эхографических показателей // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей: Всерос. научно-практ. конф. Сб. науч. тр. - М., 2007. -С. 237-241.
7. Панова И. Е., Поздеева О. Г., Семенова Л. Е. и др. Лазерная хирургия в комбинированном лечении внутриглазных меланом //
Новые лазерные технологии в офтальмологии: Тез. докл. - Калуга, 2002. - С. 109.
8. Привалко В. П. Справочник по физической химии полимеров. - Киев: Наука-Думка, 1984. - Т. 2. - 330 с.
9. Яровой А. А., Линник Л. Ф., Магарамов Д. А. и др. Транспупиллярная диод-лазерная термотерапия: возможности в лечении малых меланом хориоидеи // Клин. офтальмология. - 2004. -№ 2. - С. 77-81.
10. Aaberg T. M., Bergstrom C. S., Hickner Z. J., Lynn M. J. Longterm results of primary transpupillary thermal therapy for the treatment of choroidal malignant melanoma // Br. j. ophthalmol. - 2008. -Vol. 92. - P. 741-746.
11. Oosterhuis J. A., Journee-de Korver J. G., KakebeekeKemme H. M., Bleeker J. C. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas // Arch. ophthalmol. - 1995. - Vol. 113. - P. 315-321.
12. Journee-de Korver J. G., Verburg-van der Marel E. N., Oosterhuis J. A. Tumoricidal effect of hyperthermia by near infrared irradiation on pigmented hamster melanoma // Lasers and light in ophthalmol. - 1992. - Vol. 4. № 3-4. - P. 175-180.
13. Journee-de Korver J. G., Oosterhuis J. A., De Wolff-Rouen-daal D., Kemme H. Histopathological findings in human choroidal melanomas after transpupillary thermotherapy // Br. j. ophthalmol. -1997. - Vol. 81. - P. 234-239.
14. Linnik L. F., Yarovoy A. A., Magaramov D. A. et al. The blood flow in small choroidal melanoma vessels as a predictive factor to local control of transpupillary thremotherapy: a pilot study // International congress of ocular oncology. International society of ocular oncology, 13-th: Final programme and abstract book. - Siena, 2007. - Р. 243
15. Pan Y., DiddieK., Lim J. I. Primary transpupillary thermotherapy for small choroidal melanomas // Br. j. ophthalmol. - 2008. - Vol. 92. № 6. - P. 747-750.
16. Shields C. L., Shields J. A., De Potter P, Kheterpal S. Transpupillary thermotherapy in the management of choroidal melanoma // Ophthalmology. - 1996. - Vol. 103. № 10. - P. 1642-1650.
17. Shields C. L., Shields J. A., Peres N. et al. Primary transpupillary thermotherapy for small choroidal melanoma in 256 consecutive cases: outcomes and limitations // Ophthalmology. - 2002. - Vol. 109. № 2. - P. 225-234.
18. Win P. H., Robertson D. M., Buettner H. et al. Extended follow-up of small melanocytic choroidal tumors treated with transpupillary thermotherapy // Arch. ophthalmol. - 2006. -Vol. 124. - P. 503-506.
19. Yarovoy A. A., Magaramov D. A., Bulgakova E. S. Which choroidal melanoma should be treated with primary transpupillary thermotherapy? Our experience from 78 patient // Eur. j. ophthalmol. -2010. - Vol. 20. - P. 186-193.
Поступила 21.09.2010
