CC BY
55
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5S):353-362. ORIGINAL STUDY
С.С. Петриков1, С.В. Журавель1, Л.В. Шогенова2, П.В. Гаврилов1, И.И. Уткина1, С.Д. Варфоломеев3, 4 5, А.М. Рябоконь4, 5, А.А. Панин6, А.Г. Чучалин2
1 Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Российская Федерация 2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Российская Федерация 3 Институт физико-химических основ функционирования сетей нейронов и искусственного интеллекта Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация 4 Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля Российской академии наук, Москва, Российская Федерация 5 Химический факультет Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова,
Москва, Российская Федерация 6 Общество с ограниченной ответственностью «МЕДТЕХИННОВАЦИИ», Москва, Российская Федерация
Термическая гелий-кислородная смесь в лечебном алгоритме больных с COVID-19
Обоснование. В представленной работе речь пойдет о новой технологии применения термического гелия и кислорода (t-Не/О2) в лечении больных с вирусным заболеванием COVID-19 на этапе развития жизнеугрожающего синдрома дыхательной недостаточности. Цель — изучить безопасность и эффективность ингаляционной терапии t-^/02 в лечении острой дыхательной недостаточности пациентов с COVID-19 на фоне стандартной терапии. Материалы и методы. В одноцентровое рандомизированное проспективное исследование было включено 70 пациентов с COVID-19. Пациенты были разделены на две группы: в первой (n = 38) в стандартный протокол лечения COVID-19 была включена терапия иНе/О2; во второй (n = 32) проводилась стандартная терапия в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России для больных с COVID. В первой группе соотношение мужчины/женщины — 18/20, а во второй — 18/14. Средний возраст пациентов в исследовании составлял 53,5 года (43 года — мужчины; 62 года — женщины), в первой группе — 56 лет (42 и 64 года соответственно), во второй — 52 года (43 и 66 лет). У всех пациентов имелись КТ-признаки поражения легких по типу «матового стекла», участки консолидации. Тест РНКкоронавируса SARS-CoV-2 положительный в первой группе у 30 пациентов, во второй — у 28. Пациенты сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), площади поражения легочной паренхимы, лабораторным данным. Всеми пациентами было подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Результаты. Вследствие применения термической гелий-кислородной смеси на фоне стандартной терапии ни у одного пациента объективных побочных эффектов, связанных с процедурой, не выявлено. У всех пациентов обнаружены следующие изменения: повышение рО2/FiO2, SpO2 и уровня лимфоцитов, снижение концентрации С-реактивного белка, восстановление уровней Д-димера, ферритина. Эти признаки статистически значимо изменились в первой группе в течение 3 сут, тогда как во второй группе — на 7-10-е сут терапии. Элиминация вируса SARS-CoV-2 в первой группе происходила в течение 48—72 ч от момента начала ингаляции, что подтверждалось методом ПЦР, а во второй — в течение 72—168 ч. Заключение. Включение ингаляций термической газовой смеси гелия с кислородом (t-Не/О2) в стандартную терапию пациентов, переносящих инфекционное заболевание, вызванное SARS- CоV-2, c КТ-признаками пневмонии (КТ2, КТ3), с острой дыхательной недостаточностью улучшает газообмен, способствует ускорению элиминации вируса и опосредованно повышает противовоспалительный эффект. Ключевые слова: термическая гелий-кислородная смесь, гелий, дыхательная недостаточность, COVID-19
Для цитирования: Петриков С.С., Журавель С.В., Шогенова Л.В., Гаврилов П.В., Уткина И.И., Варфоломеев С.Д., Рябоконь А.М., Панин А.А., Чучалин А.Г. Термическая гелий-кислородная смесь в лечебном алгоритме больных с COVID-19. Вестник РАМН. 2020;75(5S):353-362. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1412
Введение
В конце 2019 г. мировое сообщество столкнулось с невиданной угрозой — респираторной инфекцией, вызванной коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 8АКЗ-СоУ-2. Новая острая респираторная вирусная инфекция была зарегистрирована в Ухане, столице китайской провинции Хубей, и с тех пор распространилась по всему миру, что привело к продолжающейся пандемии коронавируса в 2019—2020 гг. [1, 2].
На начало сентября (11.09.2020) в мире зарегистрировано около 28 506 254 случаев заболевания коронавирусом С0УГО-2019 и 915 920 случаев смерти [3]. У 10-15% пациентов заболевание протекает в тяжелой и крайне тяжелой форме. Развитие острой дыхательной недостаточности
(ДН) является одним из наиболее частых осложнений С0УГО-19. Даже на фоне усиленной подачи кислорода с потоком 10-15 л/мин через маску с резервуаром, высокопоточной оксигенации с И02 0,60-0,95, неинвазив-ной вентиляции легких (НИВЛ) респираторная поддержка может быть неэффективна. Статистика летальности пациентов с коронавирусом в России, находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), составляет 76,5% [4]. Борьба с осложнениями коронавирусной инфекции — чрезвычайно острая проблема, требующая разработки новых методов, которые расширяют диапазон возможностей современной терапии и профилактики. Одним из современных методов респираторной поддержки является ингаляционная терапия термической гелий-кислородной смесью (1-Не/О2).
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1412
НАУЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ORIGINAL STUDY
Гелий — инертный газ, который был открыт одновременно П. Жансен и Н. Локьер, о чем они независимо друг от друга сообщили во Французскую академию наук в 1868 г. Большую роль в исследовании физико-химических свойств гелия сыграл академик П.Л. Капица. Цикл работ был начат им еще на стажировке в лаборатории Ре-зерфорда в Лондоне (1938), а затем продолжен в Москве совместно с академиком Д. Л. Ландау [5, 6]. Оба ученых удостоены Нобелевской премии за исследования физических свойств гелия.
Гелий обладает такими свойствами, как высокие диффузионная способность, теплоемкость и теплопроводность. Диффузионная способность гелия сквозь твердые материалы в 3 раза выше, чем у воздуха, и приблизительно на 65% больше, чем у водорода. Это свойство гелия необходимо учитывать в случае его применении при диффузном повреждении альвеолокапиллярной мембраны, возникающем у больных в остром периоде COVID-19. Диффузионная способность эритроцитов значительно снижается, что является причиной развития гипоксемии. Ингаляция гелий-кислородной смеси повышает транспортную функцию кислорода легкими.
Необходимо подчеркнуть уникальные свойства гелия по таким характеристикам, как теплоемкость и теплопро-
водность. Удельная теплоемкость гелия чрезвычайно высока и составляет 5,193 кДж/(кг-К); теплопроводность — 0,1437 Вт/(м-К), что больше, чем у других газов. Эти свойства гелия легли в основу разработки применения смеси гелия и кислорода. За счет теплопроводности и теплоемкости гелия во время ингаляции 1-Не/О2 повреждения и термического ожога в дыхательных путях не возникает, что было показано в совместном исследовании с С.Д. Варфоломеевым [7].
В настоящее время гелий широко применяется в таких областях, как дирижаблестроение, которое переживает свое новое рождение, ядерная энергетика, водолазная медицина, химия, пищевая промышленность, металлургия, машиностроение. В области медицины гелий используется для профилактики и лечения кессонной болезни, а также для лечения обострения бронхиальной астмы и острых приступов астматического удушья. Столь скромное место в медицине терапия гелием занимает по причине развития побочных эффектов, наступающих во время его ингаляции. Ингаляция гелия может осложняться таким нежелательным явлением, как образование слизистых пробок дистального отдела дыхательных путей, что в ряде случаев становится причиной внезапной смерти больного человека вследствие остро возникшей асфиксии.
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5S):353-362.
354
S.S. Petrikov1, S.V. Zhuravel1, L.V. Shogenova2, P.V. Gavrilov1, I.I. Utkina1, S.D. Varfolomeev3, 4, 5, A.M. Ryabokon4, 5, А.А. Panin6, A.G. Chuchalin2
1 The Moscow Department of Health N.V. Sklifosovsky Federal Research Institute of Emergency Medicine,
Moscow, Russian Federation 2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation 3 Institute of Physicochemical Foundations of the Neural Network Functioning and Artificial Intelligence, Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russian Federation 4 Emanuel Institute of Biochemical Physics, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation 5 Department of Chemistry, Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russian Federation 6 Limited Liability Company "MEDTEHINNOVATSII", Moscow, Russian Federation
Thermal Helium-Oxygen Mixture as Part of a Treatment Protocol
for Patients with COVID-19
Background. The paper discusses the use of a thermal helium-oxygen mixture (t-He/02), a novel technology, in treating patients with the 2019-nCoV acute respiratory disease (COVID-19) who develop life-threatening respiratory failure. Aim — to evaluate the safety and efficacy of t-He/02 inhalation combined with standard therapy in the treatment of acute respiratory failure in patients with COVID-19. Materials and Methods. This was a single-center, randomized, prospective study of 70 patients with COVID-19. All patients were divided into two groups: in Group 1 (n = 38) patients received t-He/02 in addition to the standard COVID-19 treatment; and in Group 2 (n = 32) patients were given the standard treatment in accordance with the Clinical Treatment Guidelines for patients with COVID-19, developed by the Ministry of Health of the Russian Federation. The male/female ratio was 18/20 in Group 1 and 18/14 in Group 2. The mean age of the patients in the study was 53.5 years (43; 62): 56years (42; 64) in Group 1 and 52 years (43; 66) in Group 2. All patients had computed tomography (CT) signs of lung injury: ground-glass opacities and areas of consolidation. SARS-CoV-2 RNA was detected in 30 Group 1 patients and 28 Group 2 patients. The patients were matched by sex, age, body mass index (BMI), area ofpulmonary involvement, and laboratory findings. All patients provided voluntary informed consent to participate in the study and signed a consent form. Results. Inhalation of thermal helium-oxygen mixture combined with standard therapy did not cause any procedure-related side effects in any of the patients. The following changes were observed in all patients: pO2/FiO2, SpO2, and lymphocyte counts increased, C-reactive protein (CRP) levels decreased, and D-dimer and ferritin levels returned to normal. In Group 1 statistically significant changes in the above-mentioned parameters were seen within three days, while in Group 2 the same changes were observed between Days 7 and 10 of treatment. In Group 1 patients cleared SARS-CoV-2 within 48—72 hours after initiation of inhalation, which was confirmed by polymerase chain reaction (PCR), and in Group 2 virus elimination was achieved within 72—168 hours. Conclusion. The addition of inhalation of a thermal gas mixture of helium and oxygen (t-He/02) to the standard therapy for patients with SARS-CoV-2 infection, CT signs of pneumonia (grades CT2 or CT3), and acute respiratory failure improves gas exchange, contributes to a more rapid virus elimination, and indirectly reduces inflammation. Keywords: thermal mixture of helium and oxygen, helium, respiratoryfailure, COVID-19
For citation: Petrikov SS, Zhuravel SV, Shogenova LV, Gavrilov PV, Utkina II, Varfolomeev SD, Ryabokon AM, Panin AA, Chuchalin AG. Thermal Helium-Oxygen Mixture as Part of a Treatment Protocol for Patients with COVID-19. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5S):353-362. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1412
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5S):353-362.
ORIGINAL STUDY
На совместном семинаре с Б.Н. Павловым (1984 г.), который был ведущим российским специалистом в области водолазной медицины, впервые была поставлена задача разработать ингаляционный прибор, позволяющий смешивать гелий и кислород, подогревать ингалируемую смесь и регулировать дозу термического гелия и кислорода. Эта задача была успешно решена А.А. Паниным и его инженерной группой, что позволило применять 1-Не/О2 у пациентов с ДН различной этиологии и степени тяжести. Клинический опыт авторов этой статьи насчитывает более 20 лет применения гелия. Общее число больных, которым применялась терапия 1-Не/О2, превысило 3 тыс. человек.
Изначально мы применяли термическую гелий-кислородную смесь у больных с гипоксемической формой ДН, а в последующем — и при гиперкапнической форме ДН. Основная группа больных, которым проводилась респираторная поддержка в виде ингаляции термического гелия и кислорода, страдала хронической обструктивной болезнью легких. Как ближайшие, так и отдаленные результаты свидетельствовали о высокой эффективности терапии ингаляции термического гелия в смеси с кислородом. 1-Не/О2 хорошо переносится, не влечет клинически значимых побочных эффектов [8]. Клинический опыт, приобретенный за этот период, позволил сформировать лечебный алгоритм и определить критерии терапевтического «окна» для 1-Не/О2 [9]. В последние годы этот опыт был перенесен в неврологическую практику для лечения больных ишемическим инсультом с признаками гипоксемической ДН [10, 11] и в акушерство для коррекции кислородного статуса беременных в третьем триместре [12].
Нашим клиническим исследованиям по изучению эффективности ингаляционной терапии 1-Не/О2 в лечении острой ДН пациентов с COVID-19 на фоне стандартной терапии предшествовал теоретический анализ динамических процессов развития острой вирусной инфекции с оценкой потенциальных возможностей терапевтических эффектов ингаляций 1-Не/О2. Кинетическая модель включала описание динамического поведения концентрации вирусных частиц, клеток организма, патогенной микрофлоры, концентрации ионов водорода и каталитической активности ряда ключевых ферментов. Дана физико-химическая оценка высокой температуры, предсказан высокий терапевтический эффект 1-Не/О2 [13].
В апреле 2020 г. появились литературные данные об эффективности применения высоких температур в лечении коронавирусной инфекции. Согласно информации кафедры новых вирусных заболеваний французского Университета Прованса, при воздействии температуры + 92 °С в течение 15 мин вирус погибает полностью, при температуре + 60 °С — в течение 60 мин и + 56 °С в течение 30 мин снижается вирусная активность, но некоторые штаммы вируса еще могут размножаться [14]. По данным Государственного Сианьского Университета, при температуре + 70 °С вирус погибает в течение 5 мин, проявляет активность при + 56 °С < 30 мин, при + 37 °С — не более двух дней, при + 22 °С — около недели [15].
Таким образом, новая технология ингаляции термического гелия и кислорода, а также накопленный на протяжении 20-летнего периода клинический опыт применения 1-Не/О2 и литературные данные об эффективности высоких температур в борьбе с коронавирусом легли в основу обоснования применения 1-Не/О2 у больных с COVID-19 на этапе развития жизнеугрожающего синдрома острой дыхательной недостаточности.
Материалы и методы
В одноцентровое рандомизированное проспективное исследование было включено 70 пациентов с COVID-19 и острой ДН. Пациенты были разделены на две группы. В первую группу (n = 38) вошли пациенты, которым в стандартный протокол лечения COVID-19 была включена терапия термической гелий-кислородной смесью (t-H/02), во вторую группу (n = 32) — пациенты, получавшие стандартную терапию в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России для лечения пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией. Соотношение мужчины/женщины в первой группе — 18/20, а во второй — 18/14. В обеих группах пациенты были сопоставимы по полу. Средний возраст пациентов в исследовании составлял 53,5 года (45 лет — мужчины и 61 год — женщины), в первой группе (t-H/02) — 56 лет (45 и 59,5 года соответственно), во второй — 52 года (46 и 66 лет). Пациенты были сопоставимы по возрасту. Все пациенты, включенные в протокол исследования № 1020, одобренный этическим комитетом по биомедицинской этике, проходили лечение пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в период с 21 апреля по июнь 2020 г. включительно. Всеми пациентами было подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Все пациенты имели КТ-признаки 355 поражения легких по типу «матового стекла», участки консолидации, признаки острой ДН и соответствовали следующим критериям включения в исследование:
1) возраст > 18 лет;
2) шкала SOFA (Sepsis-related Organ Failure) < 6 баллов;
3) КТ-признаки вирусной пневмонии (КТ2, КТ3);
4) PaO2/FiO2 > 100 согласно Берлинской классификации.
Из исследования исключались пациенты с индексом оксигенации < 100, находящиеся на ИВЛ, с выраженными нарушениями сознания (число баллов по шкале Глазго — > 10), нестабильной гемодинамикой (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) < 50 или > 160 в минуту), гемоглобином < 115, обильной секрецией мокроты и рвотой, препятствующими использованию масок, острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) и острым инфарктом миокарда (ОИМ) в течение последних 6 мес, а также беременные. Общая характеристика пациентов в группах на момент включения в исследование представлена в табл.1.
Исследование проводилось на фоне стандартной терапии по временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» версий 5 , 6 и 7 (утверждены Минздравом России 8 марта, 28 апреля и 3 июня 2020 г. соответственно).
Дизайн исследования
Исходно оценивали клиническое состояние всех пациентов: частоту дыхательных движений (ЧДД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), одышку по шкале MRS (Medical Research Council Scale), органную недостаточность, риск смертности и сепсиса у пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), заполняли разработанный нами опросник симптомов (табл. 2). Далее проводились: ПЦР-тест на COVID-19, КТ легких, исследование газов крови (рН, парциальное
ORIGINAL STUDY Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5S):353-362.
Таблица 1. Общая характеристика пациентов в группах на момент включения в исследование Ме (25%; 75%)
Показатель Группа пациентов
первая (n = 38) вторая (n = 32)
Возраст, лет 56 [42; 64] 52 [43; 66]
Пол, м/ж 18/20 18/14
ИМТ, кг/м2 29,61 [26,8; 34,1] 29,11 [25,8; 33,7]
Длительность заболевания, сут 8 [7; 10] 7 [5; 9]
ЧСС, мин-1 120,6 [95,2; 130,3] 118,9 [93,4; 128,2]
ЧДД, мин-1 26,3 [21; 28] 25,7 [21,4; 27]
SpO2, % 88 [82; 92] 86 [84; 90]
Одышки по шкале шМЯС, степень 1,6 [0; 3] 1,75 [0 ;3,2]
Положительный ПЦР-тест на коронавирус SARS-CoV-2, п 32 27
КТ-пневмония, объем поражения, % 44, 1 [25; 75] 35,4 [25; 50]
НИВЛ/высокопоточная оксигенотерапия, % 100 100
Примечания. ЧДД — частота дыхательных движений; ЧСС — частота сердечных сокращений; ИМТ — индекс массы тела; SpO2 — насыщение гемоглобина кислородом; КТ — компьютерная томография легких; НИВЛ — неинвазивная вентиляция легких; mMRC —шкала одышки (Medical Research Council Scale).
Таблица 2. Опросник симптомов пациентов
356
Симптом Группа пациентов
первая (n = 38) вторая (n = 32)
Да, n (%) Нет, n (%) Да, n (%) Нет, n (%)
Ощущение потери обоняния и вкуса 27 (71) 11 (29) 25 (78,1) 7 (21,9)
Насморк 7(18,4) 31 (81,5) 6 (18,7) 26 (81,3)
Чувство нехватки воздуха 37 (97,3) 1 (2,7) 32 (100) 0
Одышка 30 (78,9) 8 (21,1) 28 (87,5) 4 (12,5)
Слабость 34 (89,4) 4 (10,6) 27 (84,3) 5(15,7)
Повышение температуры > 38 °С 32 (84,2) 6 (15,3) 29 (90,6) 3 (9,4)
Повышение температуры > 37 °С 34 (89,5) 4 (10,5) 30 (93,7) 2 (6,3)
Головная боль 29 (76,4) 9 (32,6) 25 (78,1) 7 (21,9)
Боль в мышцах 28 (73,6) 10 (26,4) 26 (81,2) 6 (18,8)
Боль в горле 20 (52,6) 18 (47,4) 15 (46,8) 17 (53,2)
Кашель сухой 37 (97,3) 1 (2,7) 32 (100) 0
Кашель с мокротой — — — —
Кровохарканье — — — —
напряжение кислорода в артериальной крови (РаО2), парциальное напряжение углекислого газа в артериальной крови (РаСО2), измерение концентрации ионов бикарбоната (НСО3), лактата), общий анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, нейтрофилы, лимфоциты, тромбоциты), биохимия крови (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин общий, прямой, ферритин, С-реактивный белок, про-кальцитонин), коагулограмма крови (продукт распада фибрина (Д-димер)), международное нормализованное отношение (МНО), эхокардиография (Эхо КГ), сердечный выброс (СВ), среднее давление в легочной артерии (ДЛАср). Интервал мониторирования по дням в исследуемых группах представлен в табл. 3, дизайн исследования — на рис. 1.
Терапия газовыми смесями
Терапия ^Не/О2 выполнялась на аппарате «Гели-окс-Экстрим» (ООО «Медтехинновации», Россия, код медицинского изделия: 944460 (ТУ 9444-001 01164899602915)) через порт кислорода и порт гелия, куда подава-
лись кислород и гелий соответственно. Кислород поступал из централизованной стационарной кислородной разводки, медицинский гелий марки А (99,995%, ТУ 20.11.11-005-45905715-2017, «НИИ КМ», Россия) — из 10-литрового металлического баллона под давлением 200 атм через регулятор давления на 15 атм (GCE, Китай). В аппарате происходило смешивание двух газов (гелия и кислорода) в соответствии с заданной концентрацией. Затем смесь Не и О2 через дыхательный фильтр Inter-Guard™ (Intersurgical Ltd, Великобритания) и шланг Flextube (Intersurgical Ltd, Великобритания) подавалась в термистор аппарата «Гелиокс-Экс-трим», к которому были подсоединены клапан выдоха (Intersurgical Ltd, Великобритания) и лицевая анестезиологическая маска QuadraLite (Intersurgical Ltd, Великобритания).
Ингаляции проходили ежедневно по 60 мин в сутки в течение 10 дней. Длительность однократной ингаляции — не менее 7—10 мин в зависимости от комплаенса пациента к проводимой терапии и степени усталости дыхательной мускулатуры.
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5S):353-362. ORIGINAL STUDY
Таблица 3. Интервал мониторирования по дням в исследуемых группах
Исследование Скрининг Рандомизация День
1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й 7-й 8-й 9-й 10-й
Опросник симптомов + + + + + + + + + +
Температура тела + + + + + + + + + +
ПЦР + + + + +
КТ + + +
Клиническое состояние + + + + + + + + + +
Газы крови + + + + + +
Клинический анализ крови + + + + + + + + + +
Биохимический анализ крови + + + +
Прокальцитонин + + + + +
Коагулограмма + + + + + + + + + + +
ЭхоКГ + + + + + +
• Группа соответствующая критериям включения
Стандартная терапия + t-He02 60 мин в сут (аппарат «Гелиокс-Экстрим)
10
Стандартная терапия + О2 через носовую канюлю
Рандомизированное, простое, сравнительное исследование (п = 70) Рис. 1. Дизайн исследования в параллельных группах
357
Концентрация Не и О2 подбиралась индивидуально каждому пациенту в пределах от 79 до 50% (Не) и от 21 до 50% (02) для поддержания 8р02 в пределах 97-99%. Выбор температурного режима также осуществлялся индивидуально в пределах от 75 до 100 °С в зависимости от показателя сатурации, дыхательного объема и комфортности пациента.
При 8рО2 > 93% мы начинали ингаляцию термической гелий-кислородной смесью в соотношении Не — 79%, О2 — 21% при температуре 85-96 °С, с постепенным повышением фракции О2 каждую минуту на 2% до достижением целевых показателей 8р02 97-99%.
При 85 < 8р02 < 92% ингаляцию 1-Не/О2 начинали в соотношении Не — 70%, О2 — 30% при температуре 85-96 °С, с постепенным повышением концентрации О2 каждую минуту на 2% до целевых значений 8р02 97-99%.
При 8р02 < 85% ингаляцию 1-Не/О2 начинали в соотношении Не — 65%, О2 — 35% при температуре вдыхаемой гелий-кислородной смеси 75-84 °С, с постепенным повышением концентрации О2 каждую минуту на 2%, но не более чем 50%, т.е. с достижением соотношения гелия и кислорода не более чем 50:50% с условием поддержания 8р02 97-99%.
Ингаляционную терапию продолжали до момента повышения дыхательного объема (ДО) не более 1000 мл. В случае превышения ДО более 1000 мл мы прерывали дыхательный цикл из контура аппарата и больные делали
один-два вдоха воздушной смесью, для того чтобы избежать гипервентиляции. После вновь прикладывали маску к лицу пациента и продолжали дыхание t-№/02 с той же концентрацией Не и О2, на которой прервали дыхание из контура аппарата. Контроль SpO2 осуществляли при помощи пульсоксиметра OxyShuttle (Sensor Medics, США), контроль ДО — при помощи монитора, встроенного в аппарат «Гелиокс-Экстрим».
Статистический анализ
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программного пакета SPSS 17.0 (SPSS Inc., USA). Для количественных перемен данные представлены в виде медианы (Me) и квартилей (нижний-верхний). Использовались методы непараметрической статистики с применением U-критерия Манна—Уитни. Для сравнения переменных между группами применялся критерий Фридмана (ANOVA) с последующим парным анализом с помощью критерия Уилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты
Применение термической гелий-кислородной смеси на фоне стандартной терапии ни у одного пациента объ-
ORIGINAL STUDY
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5S):353-362.
358
ективных побочных эффектов, связанных с процедурой, не выявило. Два пациента отказались от ингаляционной терапии на 2-е и 3-е сут, так как субъективно плохо переносили высокую температуру. В дальнейшем в первой группе принимали участие 36 пациентов. У всех пациентов этой группы в течение первых 5-7 мин от начала ингаляции отмечалось повышение SpO2 на 8-10%, ДО — в 2-3 раза. Никто из пациентов первой и второй групп на искусственную вентиляцию легких не был переведен. Летальных исходов в обеих группах не было. Все пациенты были выписаны.
Динамика показателя p02/Fi02 в группах сравнения. Статистически значимое повышение индекса оксигена-ции в течение 10 сут наблюдалось в первой группе. Уже на 3-е сут отмечалось значительное различие в повышении рО2/И02 между первой и второй группами, с сохранением данной тенденции на 7-е и 10-е сут (рис. 2).
Динамика показателя SpO2 в группах сравнения. Все пациенты первой и второй групп исходно были с признаками десатурации крови. У всех пациентов первой группы после применения ^Не/02 достигнутая во время ингаляции Sр02 снижалась до значения выше исходного. На следующий день Sр02 перед ингаляцией была выше, чем исходно до ^Не/02 в предыдущие сутки, и возрастала с каждым днем. В первой группе статистически значимый
600
500 400 300 200
100
рост Sp02 был достигнут на 3-и сут, с достоверным повышением на 7-е и 10-е сут. У пациентов второй группы статистически значимый рост Sp02 был достигнут только на 7-е и 10-е сут (рис. 3).
Динамика потребности в проведении респираторной поддержки в группах сравнения. У пациентов первой группы статистически достоверное снижение потребности в проведении респираторной поддержки отмечалось на 3-7-е сут, а во второй группе потребность в НИВЛ оставалась достоверно выше в течение 10 дней (рис. 4).
Динамика показателя ПЦР в группах сравнения. В нашем исследовании с помощью ПЦР-реакции устанавливался факт коронавирусной инфекции и в последующем отслеживался день элиминации вируса. У пациентов первой группы отмечалось статистически достоверное снижение положительных тестов РНК коронавируса SARS-CoV-2. По нашим наблюдениям, в первой группе больных C0VID-19, получавшей ингаляцию ^Не/О2, отрицательная ПЦР-реакция приходилась на 3-й день, а у некоторых больных она становилась отрицательной уже в 1-е сут после начала терапии. На фоне стандартной терапии во второй группе положительная реакция на вирусный антиген выявлялась от 7 дней до 4 нед с начала заболевания, а в отдельных случаях и дольше (рис. 5).
__465
283 ......................... '394 _________ 340
305
275
0-е сутки
Здесь и на рис. 3:
3-и сутки
7-е сутки
10-е сутки
Первая группа больных (стандартная терапия + ^Не/02)
• Линейная (первая группа)
----Вторая группа больных (стандартная терапия)
Рис. 2. Динамика p02/Fi02 в группах сравнения (*р < 0,05)
98 96 94 92 90 88 86 84 82 80 78
'93
88 90 90
86 88
95 92
0-е сутки
3-и сутки
7-е сутки
10-е сутки
Рис. 3. Динамика Sp02 в группах сравнения (*р < 0,05)
0
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5S):353-362.
ORIGINAL STUDY
140 120 100 80 60 40 20 0 -20
100 100
56,3
I
72,4
56,8
26,7
37,4
15,1
0-е сутки Здесь и на рис. 5-9:
3-и сутки
7-е сутки
10-е сутки
□ Первая группа больных (стандартная терапия + ^Не/02)
□ Вторая группа больных (стандартная терапия)
•Линейная (первая группа)
Рис. 4. Динамика потребности в проведении респираторной поддержки в группах сравнения (*р < 0,05)
s <
X И
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -5 -10
32
27
19 23
I
19
■■.... 1 0
14
0-е сутки
3-и сутки
7-е сутки
10-е сутки
359
Рис. 5. Динамика количества положительных ПЦР-тестов в группах сравнения (*р < 0,05)
Динамика показателя Д-димера в группах сравнения.
У всех пациентов первой и второй групп был повышен уровень Д-димера. На фоне ингаляции 1-Не/О2 у пациентов первой группы отмечалось статистически достоверное снижение показателя Д-димера уже на 3-и сут, тогда как во второй — на 7-е сут. Динамика понижения уровня Д-димера в течение 10 дней достоверно выше в первой группе (рис. 6).
Динамика показателя СРБ в группах сравнения. И в первой, и во второй группах в первые трое суток
значительных изменений в концентрации СРБ не наблюдалось. Динамика изменения СРБ на 7-е и 10-е сут показала, что снижение этого параметра в первой группе было более выражено (рис. 7).
Динамика показателя ферритина в группах сравнения. В первой группе статистически значимое снижение уровня ферритина наблюдалось на 3-е сут, с последующим снижением на 7-е и 10-е сут, во второй группе — только на 7-е и 10-е сут. При сравнении первой и второй групп
600
500
400
300
200
100
0
478 483
425
345
0-е сутки 3-и сутки
Рис. 6. Динамика показателя Д-димера в группах сравнения (*р < 0,05)
268
231
7-е сутки
214
175
Ё
10-е сутки
*
*
2
*
ORIGINAL STUDY
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5S):353-362.
в течение всех 10 сут уровень ферритина оставался высоким во второй группе (рис. 8).
Динамика лимфоцитов в группах сравнения. Исходно в первой и второй группах наблюдался низкий уровень лимфоцитов. Включение 1-Не/О2 в комплексную терапию позволило статистически повысить уровень лимфоцитов в первой группе на 3-и сут и добиться полного восстановления до нормы на 7-е сут. Во второй группе на 3-и сут отмечалось снижение количества лимфоцитов в сравнении с исходными цифрами. На 7-е, 10-е сут отмечался значимый рост уровня лимфоцитов, но статистически меньше в сравнении с первой группой (рис. 9).
Обсуждение
В данном исследовании стояли две принципиальные задачи: установить факт безопасности ингаляций термической гелий-кислородной смеси и оценить их эффективность по симптоматологии клинической картины заболевания, обратив особое внимание на динамику вирусной нагрузки, кислородного статуса больных с С0"УГО-19 и воспалительных маркеров.
Больные хорошо переносили ингаляции 1-Не/О2. Из всей когорты пациентов, участвующих в исследовании, только двое отказались продолжить сеансы ингаляций
360
100
80
60
40
20
10
-20
Рис. 7. Динамика показателя СРБ в группах сравнения (*р < 0,05)
800 700 600 -f 500
X
I 400
5
6
g 300 200 100 0
3-и сутки
0-е сутки
Рис. 8. Динамика показателя ферритина в группах сравнения (*р < 0,05)
7-е сутки
10-е сутки
60
50
40
30
20
10
0
0-е сутки 3-и сутки 7-е сутки
Рис. 9. Динамика показателя лимфоцитов в группах сравнения (*р < 0,05)
10-е сутки
Вестник РАМН. — 2020. — Т. 75. — № 5S. — С. 353-362. НАУЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5S):353-362. ORIGINAL STUDY
1-Не/О2. Одна больная плохо переносила сам факт маски, расположенной на лице, другой больной реагировал на повышенную температуру гелий-кислородной смеси. Каждому пациенту индивидуально подбирался тепловой режим ингаляции. Минимальная температура составила +75 °С, максимальная достигала +100 °С. Необходимо отметить, что температурный режим ^Не/О2 переносился больными хорошо и они активно сотрудничали с медицинским персоналом, отмечая, что в период ингаляции проявления дыхательного дискомфорта значительно снижаются. Большинство пациентов обращались с просьбой повторить сеанс ингаляции ^Не/О2. Среди больных отделения интенсивной терапии, в котором проводилось данное исследование, сложилась благоприятная обстановка, что свидетельствовало о достаточно высоком уровне перцепции к данному методу лечения.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что ингаляции термического гелия в смеси с кислородом — достаточно безопасный метод для пациента, положительный эффект терапевтического воздействия гелия проявляется также в высокой степени перцепции больных.
Пик вирусной нагрузки при С0УГО-19 приходится к концу 2-й нед от проникновения вируса в организм человека. Первые 5-7 дней — это инкубационный период, когда каких-либо клинических признаков вирусного заболевания у человека нет. В этот период происходит мультиплицирование вирусных частиц в эпителиальных и нейроэпителиальных клетках верхнего отдела дыхательных путей. Следующие 5-7 дней болезнь проявляется симптомами простуды. Первый критический день заболевания и пик вирусной нагрузки приходятся на конец 2-й нед от начала инфекционного процесса. Чем тяжелее течет С0УГО-19, тем активнее идет процесс репликации вируса в организме человека. В нашем исследовании с помощью ПЦР-реакции подтверждали заболевание С0УГО-19 и в последующем контролировали ПЦР на 1-е, 3-и, 7-е сут исследования и при выписке из стационара. На фоне стандартной терапии во второй группе положительная реакция на вирусный антиген выявлялась от 7 дней до 4 нед от начала заболевания, в отдельных случаях и дольше. По нашим наблюдениям, в первой группе больных с С0УТО-19, получавших ингаляции ^Не/О2, отрицательная ПЦР-реакция приходилась уже на 3-й день, а у некоторых она становилась отрицательной уже в 1-е сут после начала терапии. Закономерно возникает вопрос: за счет какого механизма происходит столь быстрая элиминация вируса по дан-
ным ПЦР. Мы можем объяснить это термическим эффектом гелия, который приводит к деградации вирусных структур. Еще одним фактом, который подтверждает влияние ^Не/О2 на репликацию вируса, является содержание лимфоцитов. Оно относится к одному из маркеров вирусного проникновения в организм человека, о чем свидетельствует эффект лимфопении. В процессе лечебных сеансов ингаляций ^Не/О2 можно было наблюдать феномен восстановления пула лимфоцитов у больных с С0УГО-19.
Необходимо отметить, что пациенты с С0УГО-19 характеризовались тканевой резистентностью к терапии кислородом. Включение в стандартную терапию ^Не/О2 позволяло улучшить оксигенацию крови пациентов и сократить потребность в проведении НИВЛ и высокопоточной оксигенотерапии.
Заключение
Включение ингаляций термической газовой смеси гелия с кислородом ^-Не/О2) в стандартную терапию пациентов, переносящих инфекционное заболевание, вызванное 8АК8-СоУ-2, с КТ-признаками пневмонии (КТ2, КТ3), с острой дыхательной недостаточностью улучшает газообмен, способствует ускорению элиминации вируса 361 и опосредованно повышает противовоспалительный эффект.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Исследование проводилось за счет бюджетных средств организации. Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Участие авторов. С.С. Петриков, А.Г. Чучалин, С.В. Журавель, Л.В. Шогенова, С.Д. Варфоломеев, А.А. Панин — концепция и дизайн исследования; С.В. Журавель, Л.В. Шогенова, П.В. Гаврилов, И.И. Уткина — сбор и обработка материала; С.В. Журавель, И.И. Уткина, Л.В. Шогенова — статистическая обработка; А.Г. Чуча-лин, Л.В. Шогенова, С.В. Журавель — написание текста; А.М. Рябоконь, Л.В. Шогенова — редактирование; А.Г. Чучалин — утверждение окончательного варианта статьи; А.М. Рябоконь, Л.В. Шогенова — ответственность за целостность всех частей статьи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hui DS, Azhar EI, Madam TA, et al. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronavirus-es to global health — The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020;91:264-266. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.01.009
2. who.int [internet] WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 — 11 March 2020 [updated 2020 Mar 11; cited 2020 Oct 17]. Available from: https:// www.who.int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020
3. mail.ru [интернет] Коронавирус COVID-19 [доступ от 17.10.2020]. Available from: https://news.mail.ru/story/incident/ coronavirus/
4. tass.ru [интернет] Эксперт Минздрава: в реанимации умирают более 76% пациентов с коронавирусом на ИВЛ [доступ от 17.10.2020]. Available from: https://tass.ru/obschestvo/9642091
5. Kapitza P. Liquefaction of helium by an adiabatic method without pre-cooling with liquid hydrogen. Nature. 1934;133:708-709. doi: https://doi.org/10.1038/133708a0
6. Kapitza P. The liquefaction of helium by an adiabatic method. Proceedings of the Royal Society. 1934;147(860):189-211.
7. Варфоломеев С.Д., Панин А.А., Цыбенова С.Б., и др. Протеом термического гелиокса. Высокотемпературный гелиокс не вызывает разрушение клеток дыхательной системы человека // Терапевтический архив. — 2020. — Т. 92. — № 6. — С. 69-72. [Varfolomeev SD, Panin AA, Tsyb-enova SB, et al Thermal heliox proteome. High-temperature
ORIGINAL STUDY Annals of
heliox does not cause destruction of human respiratory system cells. Terapevticheskii Arkhiv. 2020;92(6):69-72 (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.06.000769
8. Куценко М.А. Острая дыхательная недостаточность у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких и ее лечение кислородно-гелиевой смесью: Дис. ... канд. мед. наук. — М., 2000. [Kuzenko M.A. Acute respiratory failure in patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its treatment with an oxygen-helium mixture. dissertation] Moscow; 2000. (In Russ).] Available from: https://rusneb.ru/catalog/000200_000018_ RU_NLR_bibl_271311 (accessed: 22.09.2020).
9. Шогенова Л.В. Эффективность терапии гелиоксом больных обструктивнь ми болезнями легких при острой дь хательной недостаточности. Дис. ... канд. мед. наук. — Москва; 2003. [Shogenova L.V. The effectiveness of heliox therapy in patients with obstructive pulmonary disease in acute respiratory failure [dissertation]. Moscow; 2000. (In Russ.)]. Available from: https://www. dissercat.com/content/effektivnost-terapii-gelioksom-bolnykh-obstruktivnymi-boleznyami-legkikh-pri-ostroi-dykhatel. (accessed: 22.09.2020).
10. Kim T, Chuchalin A, Martynov M, et al. Efficacy and safety of thermic helium-oxygen (t-He/O2) mixture in reducing hypoxemia in acute ischemic stroke Patients. European Respiratory Journal. 2009;54(Suppl63):PA2284. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2019.PA2284
362 11. Чучалин А.Г., Гусев У.И., Мартынов М.Ю., и др. Дыхательная недостаточность в остром периоде церебрального инсульта: факторы риска и механизмы развития // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова — 2020. — Т. 120. — № 4. —
Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5S):353-362.
С. 7-16. [Chuchalin AG, Gusev UI, Martynov MYu, et al. Respiratory failure in the acute period of cerebral stroke: risk factors and mechanisms of development. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2020;120(7):7-16 (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17116/jnevro20201200717
12. Патент РФ на изобретение № 2019135959/ 08.11.2019. Бюл. № 21. Шугинин И.О., Панин А.А., Чучалин А.Г., Петру-хин В.А., Шидловская Н.В., Лысенко С.Н. «Способ лечения беременных с фетоплацентарной недостаточностью. [Patent RUS № 2019135959/ 08.11.2019. Byul. № 21 Shuginin IO, Panin AA, Chuchalin AG, Petrukhin VA., Shidlovskaya NV., Lysenko SN. Method for the treatment of pregnant women with placental insufficiency (In Russ.)] Available from: https://patenton. ru/patent/RU2324486C212.08.2020
13. Варфоломеев С.Д., Панин А.А., Цыбенова С.Б., и др. Кинетическая модель развития острой инфекции в организме человека. Критические условия, механизмы управления, термогелиокс // Известия Академии наук. Серия химическая. — 2020. — № 6. — С. 1179-1184. [Varfolomeev S.D., Panin A.A., Ryabokon A.M., et al. Kinetic model of development of acute viral infection in the human body. Critical conditions, control mechanisms, "Thermohe-liox". Russian Chemical Bulletin. 2020;6:1179-1184. (In Russ.)]
14. Pastorino B., Touret F, Gilles M, et al. Evaluation of heating and chemical protocols for inactivating SARS-CoV-2. BioRxiv. 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.11.036855
15. Lin J, Huang W, Wen M, et al. Containing the Spread of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Meteorological Factors and Control Strategies. Science of the Total Environment. 2020:744:140935. doi: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.140935
контактная информация
Шогенова Людмила Владимировна, к.м.н., доцент кафедры [Lyudmila V. Shogenova, MD, PhD, Associate Professor]; адрес: 105077, Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32, корп. 4 [address: 32 bld 4, 11 Parkovaya str., 105077, Moscow, Russia]; e-mail: Luda_Shog@list.ru, SPIN-код: 6210-7482; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9285-9303
Петриков Сергей Сергеевич, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН [Sergey S. Petrikov, MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the RAS]; e-mail: petrikovss@sklif.mos.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3292-8789
Журавель Сергей Владимирович, д.м.н. [Sergey V. Zhuravel, MD, PhD]; e-mail: zhsergey5@gmail.com, SPIN-код: 5338-0571, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9992-9260
Гаврилов Павел Викторович, м.н.с. [Pavel V. Gavrilov, Junior Research Associate]; e-mail: likesport10@mail.ru, SPIN-код: 8290-5602, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9640-201X
Уткина Ирина Игоревна, к.м.н. [Irina I. Utkina, PhD in Medicine]; e-mail: irishka_utkina@list.ru, SPIN-код: 8105-7338, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5685-4916
Варфоломеев Сергей Дмитриевич, д.х.н., профессор, член-корреспондент РАН [Sergey D. Varfolomeev, PhD in
Chemistry, Professor, Corresponding Member of the RAS]; e-mail: sdvarf@bk.ru, SPIN-код: 7873-3673
Рябоконь АннаМонолитовна, к.х.н., с.н.с. [Anna M. Ryabokon, PhD in Chemistry, Senior Research Associate]; e-mail: amryabokon@gmail.com, SPIN-код: 7322-5643, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9043-9129
Панин Александр Андреевич, д.э.н. [Alexander A. Panin, PhD in Economics]; e-mail: panin.alexander2009@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0114-4976
Чучалин Александр Григорьевич, д.м.н., профессор, академик РАН [Alexander G. Chuchalin, MD, PhD, Professor, Academician of the RAS]; e-mail: pulmomoskva@mail.ru, SPIN-код: 7742-2054, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6808-5528
