CC BY
217
Тератогенное действие ингибиторов АПФ в I триместре беременности
А. Н. Грацианская, М. Н. Костылева
Кафедра клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ, г. Москва
Артериальная гипертензия (АГ) в период беременности является распространенной причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [14]. Лечение АГ у беременных всегда является сложной задачей, поскольку необходимо учитывать одновременно «интересы» и матери, и плода, которые не всегда совпадают. Поскольку все гипотензивные препараты проникают через плаценту, они все потенциально могут оказывать нежелательное влияние на плод.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) относятся к числу наиболее часто назначаемых препаратов для лечения АГ в общей популяции больных. Препараты этой группы оказывают гипотензивное действие через конкурентное ингибирование АПФ: связывают активный каталитический фрагмент фермента и блокируют, таким образом, переход ангиотензина I в биологически активный пептид ангиотензин II.
Целенаправленное создание ингибиторов АПФ является огромным достижением в лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Они сочетают в себе преимущества эффективности, низкой частоты побочных эффектов, кардио-, васкуло- и ренопротективное действие, а также снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений и увеличивают продолжительность и качество жизни больных при длительном применении.
Вместе с тем, ингибиторы АПФ противопоказаны во втором и третьем триместре беременности, поскольку их применение в этот период сопряжено с развитием фетопатий — группы состояний, включающих маловодие, внутриутробную задержку роста, дисплазию почек, анурию, почечную недостаточность и пренатальную смерть [6,7].
Напротив, применение ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не связывали с развитием внутриутробной патологии. Считалось, что повреждающее действие на плод является следствием прямого воздействие анурии и маловодия, возникающих в результате действия ингибиторов АПФ на почечную функцию плода [7-9]. Поскольку образование мочи — это ступенчатый процесс, который развивается позже, чем в первом триместре беременности [10], считалось, что почки
плода нечувствительны к действию ингибиторов АПФ вплоть до второго триместра. Хотя несколько сообщений содержали описание отдельных случаев врожденных пороков развития плода на фоне приема ингибиторов АПФ в начале беременности, таких как нарушения оссификации черепа и открытый артериальный проток, но их также объясняли вторичным повреждающим действием на фетальную почку [7-9].
Данные о том, что применение ингибиторов АПФ в первом триместре не вызывают врожденных дефектов развития пришли из небольшого количества исследований на животных и анализа отдельных сообщений. Данные о действии на плод человека были ограничены несколькими маленькими, неконтролированными исследованиями [11-15].
Однако поскольку ангиотензиновые рецепторы 2 типа широко представлены в тканях плода и могут играть важную роль во внутриутробном развитии [16, 17], возможно, что применение ингибиторов АПФ в первом триместре беременности повышает риск появления внутриутробных пороков развития. Для прояснения вопроса о безопасности применения ингибиторов АПФ на ранних сроках беременности W.O. Cooper и соавт. провели эпидемиологическое исследование с использованием большой базы данных Tennessee Medicaid с целью выяснения связи между приемом ингибиторов АПФ и риском врожденных мальформаций [18]. В этой базе данных содержатся сведения о возрасте, этнической принадлежности, образовании матери, предыдущих беременностях, среднем уровне дохода, времени обращения к врачу для наблюдения беременности (позднее — после 4 мес. беременности), курении во время беременности, годе рождения ребенка и др. сведения, позволяющие проводить эпидемиологические исследования. База данных содержит информацию о том, какой препарат и по поводу какого заболевания принимала беременная и также сведения об исходе беременности и последствиях для ребенка.
Первый триместр определялся как период 90 дней с первого дня последней менструации. Влияние на плод в первом триместре оценивалось в том случае, если мать принимала препарат хотя бы один день в течение этого промежутка времени.
Потенциальными участниками исследования были дети, рожденные между 1985 и 2000гг., матери которых имели родовой сертификат и, соответственно, были включены в базу данных Medicaid во время беременности, в первые 90 дней жизни или включая дату смерти.
В исследование не включались дети, чьи матери страдали диабетом во время или до беременности,
поскольку известно, что диабет часто ассоциируется с врожденными аномалиями, а ингибиторы АПФ нередко назначаются таким пациентам. Кроме того, из исследования были исключены новорожденные, матери которых во время беременности принимали какие-либо другие потенциально тератогенные препараты (андрогены, варфарин, противосудорожные, препараты лития, стрептомицин, канамицин, флу-
Таблица 1
Характеристики детей, родившихся с большими пороками развития от матерей, получавших ингибиторы АПФ
в первом триместре беременности [18]
Порок развития Возраст матери, годы Срок геста- ции, неде- ли Много или одноплодная беременность Месяц приема в первом триместре Возраст первого выявления порока, день жизни Возраст последнего подтверждения диагноза на первом году жизни, день Метод подтверждения диагноза
Дефект межпредсердной перегородки + пульмональный стеноз 28 32 Тройня 1,2 5 15 Повторная эхокар-диография
Дефект межпредсердной перегородки + пульмональный стеноз + открытый артериальный проток 40 38 Одноплод- ная 1,2,3 0 18 Катетеризация сердца
Дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородки + пульмональный стеноз 18 40 Одноплод- ная 1,2,3 0 187 Катетеризация сердца
Дефект межпредсердной перегородки + открытый артериальный проток 19 37 Одноплод- ная 1 0 227 Повторная эхокар-диография
Дефект межпредсердной перегородки + открытый артериальный проток 20 40 Одноплод- ная 1 1 14 Повторная эхокар-диография
Дефект межпредсердной перегородки 26 36 Одноплод- ная 1,2,3 0 8 Повторная эхокар-диография
Открытый артериальный проток 17 38 Одноплод- ная 2,3 1 3 Повторная эхокар-диография
Открытый артериальный проток 28 41 Одноплод- ная 1,2,3 3 3 Эхокардиография
Дефект межжедудочковой перегородки 21 41 Одноплод- ная 1,2,3 4 354 По оценке детского кардиолога
Spina bifida 31 35 Одноплод- ная 1,2 0 10 Нейрохирургическое вмешательство
Микроцефалия, аномалия глаз 24 39 Одноплод- ная 1,2 0 212 По оценке детского офтальмолога
Coloboma 33 37 Одноплод- ная 1,2,3 4 267 По оценке детского офтальмолога
Дисплазия почек 32 37 Одноплод- ная 1,2,3 3 341 УЗИ
Дисплазия почек 21 39 Одноплод- ная 1,2 1 192 По оценке уролога
Гппоспадия 34 37 Одноплод- ная 1 0 2 По оценке уролога
Атрезия кишечника + атрезия хоан 36 35 Одноплод- ная 1,2,3 0 7 Хирургическое вмешательство
Болезнь Гпршпрунга 27 40 Одноплод- ная 1,2,3 2 209 Хирургическое вмешательство
Диафрагмальная грыжа 41 38 Одноплод- ная 1,2,3 0 112 Хирургическое вмешательство
Таблица 2
Риск появления больших вровденных пороков развития вследствие воздействия антигипертензивных препаратов па плод
в первом триместре беременности [по 19 с сокращениями]
Пороки развития Ингибиторы АПФ (п=209) Гипотензивные препараты других групп (п=202) Отсутствие гипотензивных препаратов (п=29096)
Общее количество пороков развития, выявленное в исследовании
Кол-во детей с пороками 18 4 834
% от общего числа рождений в группе 7,12 1,73 2,63
Относительный риск* 2,71 0,66 1
95% доверительный интервал** 1,72-4,27 0,25-1,75
Пороки развития сердечно-сосудистой системы
Кол-во детей с пороками 9 2 294
% от общего числа рождений в группе 2,90 0,70 0,78
Относительный риск* 3,72 0,89 1
95% доверительный интервал** 1,89-7,30 0,22-3,59
Пороки развития ЦНС
Кол-во детей с пороками 3 0 80
% от общего числа рождений в группе 1,46 0 0,33
Относительный риск* 4,39 _ 1
95% доверительный интервал** 1,37-14,02
Другие пороки развития
Кол-во детей с пороками 6 2 469
% от общего числа рождений в группе 2,71 0,95 1,55
Относительный риск* 1,75 0,62 1
95% доверительный интервал** 0,79-3,89 0,15-2,45
*Относителъный риск (отношение рисков) — Relative Risk (RR) (risk ratio) — отношение риска в группе вмешательства к риску в группе контроля. Риск (доля, вероятность или процент) — это отношение числа людей, у которых состоялось данное событие, к общей численности группы. Если относительный риск равен единице, это указывает на отсутствие различий между сравниваемыми группами. Для нежелательных исходов относительный риск меньше единицы свидетельствует о том, что вмешательство, направленное на снижение риска этого исхода, оказалось эффективным. [Глоссарий Кокрановского Сотрудничества, http://www.cochrane.ru]
**Доверительный интервал (ДИ) — Confidence interval (Cl) — область, в пределах которой «истинная» величина (например, размер эффекта вмешательства) находится с определенной степенью вероятности (например, 95% или 99%). [Глоссарий Кокрановского Сотрудничества, http://www.cochrane.ru].
коназол, тетрациклин, метилпреднизолон, эстрогены, мизопростол, талидомид, метамизол, статины и т.п.), а также принимавшие гипотензивные препараты не только в первом триместре, но и в более поздние сроки беременности. Таким образом, в исследование были включены 29507 детей. Из них 411, рожденных от матерей, получавших гипотензивную терапию только в первом триместре беременности, из которых: 209 получали ингибиторы АПФ и 202 — другие антигипертензивные препараты. По сравнению с 29096 женщинами, не принимавшими никаких гипотензивных препаратов, эти беременные в среднем были старше, имели более высокий уровень образования, чаще имели многоплодную беремен-
ность, имели одно или более хроническое заболевание. Характеристики женщин, принимавших ингибиторы АПФ и неингибиторы АПФ были, в общем, сравнимы, однако принимавшие ингибиторы АПФ были немного старше и имели более высокий уровень образования.
В исследуемой когорте были выявлены всего 856 детей, имевших врожденные пороки развития. Из них 18 — у тех, чьи матери принимали ингибиторы АПФ, 4 — рожденных от матерей, принимавших другие гипотензивные препараты. В табл. 1 показаны характеристики детей, родившихся с большими пороками развития от матерей, получавших ингибиторы АПФ в первом триместре беременности.
Как видно из табл. 7,7из18 детей имели множественные пороки развития. Возраст матерей составлял от 17 до 41 года, роды — на 32-41 неделе гестации, большинство детей (17/18)от одноплодной беременности. Согласно прописанным рекомендациям большинство матерей (15/18) принимали ингибиторы АПФ по меньшей мере в течение 2 месяцев из 3-х первого триместра. У 8 из 9 детей, родившихся с пороками сердца, диагноз подтвержден результатами объективных исследований.
После тщательной статистической обработки результатов, исследователи пришли к выводу, что для детей, родившихся от матерей, принимавших ингибиторы АПФ в первом триместре беременности, риск развития врожденных пороков достоверно (в 2,71 раза) выше, чем у детей, чьи матери не принимали гипотензивных препаратов или принимали гипотензивные препараты других групп. Этот повышенный риск чаще всего реализуется в формировании пороков развития сердечно-сосудистой системы (RR=3,72) и центральной нервной системы (RR=4,39) (табл. 2).
Таким образом, исследование W.Cooper и соавт. показало, что риск появления пороков развития плода при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности, очевидно существует, хотя механизм
Таблица 3
Ингибиторы АПФ [по 19 с изменениями]
Беназеприл (Benazepril) Каптоприл (Captopril) Эналаприл (Enalapri) Фозиноприл (Fosinopril) Лизиноприл (Lisinopril) Моэксиприл (Moexipril) Периндоприл (Perindopril) Хинаприл (Quinapril) Рамиприл (Ramipril) Трандолаприл (Trandolapril)
их повреждающего действия неясен. Поскольку показания для применения ингибиторов АПФ расширяются, их назначение становится все более вероятным уженщин репродуктивного возраста. Врачам, наблюдающим молодых женщин с АГ, которые потенциально могут забеременеть, а тем более планирующих беременность в ближайшее время, следует избегать, по возможности, назначения ингибиторов АПФ (табл. 3). При выявлении беременности отмену/замену гипотензивной терапии ингибиторами АПФ следует провести максимально быстро и провести УЗИ-исследование на предмет выявления пороков развития плода примерно на18 неделе гестации [19].
Литература
1. Khedrn S.M., Maharaj В., Moodley J. Effects of antihypertensive drugs on the unborn child. What is known, and how should this influence prescribing? Paediatr Drugs 2000; 2: 419-436.
2. Magee L.A. Treating hypertension in women of child-bearing age and during pregnancy. Drug Safety 2001; 24: 457-474.
3. Zhang J., Meikle S., TrumbleA. Severe maternal morbidity associated with hypertensive disorders in pregnancy in the United States. Hypertens Pregnancy 2003; 22: 203-212.
4. Afifi Y., Churchill D. Pharmacological treatment of hypertension in pregnancy. Curr Pharm Des 2003; 9: 1745-1753.
5. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors’ Publishing House, New-York, 1999; 275.
6. Briggs G.G. Drug effects on the fetus and breast-fed infant. Clin Obstet Gynecol 2002; 45: 6-21.
7. Tabacova S., Little R., Tsong Y., Vega A., Kimmel C.A. Adverse pregnancy outcomes associated with maternal enalapril antihypertensive treatment. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003; 12: 633646.
8. Martin RA., Jones K.L., Mendoza A., Barr M. Jr., Benirschke K. Effect of ACE inhibition on the fetal kidney: decreased renal blood flow. Teratology 1992; 46: 317-321.
9. Bhatt-Mehta V., Deluga K.S. Fetal exposure to lisinopril: neonatal manifestations and management. Pharmacotherapy 1993; 13: 515-518.
10. Moore K.L., Persaud T.V.N. The developing human: clinically oriented embryology. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1993.
11. Briggs G.G. Drug effects on the fetus and breast-fed infant. Clin Obstet Gynecol 2002; 45: 6-21.
12. Steffensen F.H., Nielsen G.L., Sorensen H.T., Olesen C., Olsen J. Pregnancy outcome with ACE-inhibitor use in early pregnancy. Lancet 1998; 351: 596-596.
13. Yip S.K., Leung T.N., Fung H.Y. Exposure to angiotensin-converting enzyme inhibitors during first trimester: is it safe to fetus? Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77:570-571.
14. Lip G.Y., Churchill D., Beevers М., AuckeUA., Beevers D.G. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in early pregnancy. Lancet 1997; 350: 1446-1447.
15. Chisholm C.A., ChescheirN.C., Kennedy M. Reversible oligohydramnios in a pregnancy with angiotensin-converting enzyme inhibitor exposure. Am J Perinatol 1997; 14: 511-513.
16. Hu F., Morrissey P., Yao J., Xu Z. Development of AT(1) and AT(2) receptors in the ovine fetal brain. Brain Res Dev Brain Res 2004; 150: 51-61.
17. Burrell J.H., Hegarty B.D., McMullen J.R., Lumbers E.R. Effects of gestation on ovine fetal and maternal angiotensin receptor subtypes in the heart and major blood vessels. Exp Physiol 2001;
86:71-82.
18. Cooper W.O., Hernandez-Diaz S., ArbogastP.G. etal., Major Congenital Malformations after First-Trimester Exposure to ACE Inhibitors, NEJM, 2006, Vol. 354: 2443-2451.
19. ACE Inhibitors and Birth Defects: Unsafe in Any Trimester. JWatch Women’s Health 2006: 1-1.
