CC BY
70
ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ
УДК 617.713-002
Г.З. ГАЛЕЕВА12, А.Н. САМОЙЛОВ2, В.А. АНОХИН2, А.Ю. РАСЧЕСКОВ1, А.Ю. МЕФОДЬЕВА2
1Детская республиканская клиническая больница МЗ Республики Татарстан, 420138, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 140
2 Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Терапия затяжных кератитов у детей, ассоциированных с инфицированностью вирусами группы герпеса
Контактная информация:
Галеева Гузель Закировна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры офтальмологии, врач-офтальмолог офтальмологического отделения, тел. (843) 237-30-19, e-mail: guzel-@list.ru
Самойлов Александр Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой офтальмологии, тел. (843) 528-09-14, e-mail: samoilovan16@gmail.com
Анохин Владимир Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских инфекций, тел. (843)267-80-00, e-mail: anokhin56@mail.ru
Расческов Алексей Юрьевич — кандидат медицинских наук, заведующий офтальмологическим отделением, тел. (843) 237-30-19, e-mail: raslex@list.ru
Мефодьева Альбина Юрьевна — студентка, тел. (929) 724-65-45, e-mail: albina_mefodeva@mail.ru Статья поступила: 30.03.2018, принята в печать: 29.03.2018.
В статье обобщен опыт обследования и лечения детей с затяжными кератитами с длительностью заболевания от 4 месяцев до 4 лет и длительностью последнего обострения от 1 до 9 месяцев. Описанные формы затяжного течения кератитов ранее не встречались, наблюдаются нами в течение последних лет. Учитывая длительное неэффективное амбулаторное лечение по стандартной схеме, проведено обширное обследование пациентов для определения этиологии. Обследование включало как рутинные офтальмологические методы, так и анализы крови на антитела к вирусам группы герпеса, общий IgE, мазок с конъюнктивы на определение микрофлоры и чувствительности к антибактериальным препаратам, клеточный состав соскоба с конъюнктивы, тесты для исключения тубинфицирования, хронической ЛОР и соматической патологии. Из всех проведенных обследований положительными явились только тесты на хронические вирусные инфекции группы герпеса, выявлявшие, как правило, микст-герпесную инфекцию (ВПГ, ЦМВИ, ВЭБ в различных комбинациях). Включение в комплексную терапию ганцикловира и иммуноглобуллина человека против цитомегаловируса позволяло достичь стойкий ремиссии у данной группы пациентов. При затяжном течении кератита у детей, резистентного к стандартной терапии следует, на наш взгляд, обследовать пациентов на хронические вирусные инфекции группы герпеса и подключать этиотропную терапию.
Ключевые слова: кератит, герпесвирусы, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, ганцикловир. (Для цитирования: Галеева ГЗ., Самойлов А.Н., Анохин В.А., Расческов А.Ю., Мефодьева А.Ю. Терапия затяжных кератитов у детей, ассоциированных с инфицированностью вирусами группы герпеса. Практическая медицина. 2018. № 2 (113), С. 77-80)
G.Z. GALEEVA12, A.N. SAMOYLOV2 V.A. ANOKHIN2, A.Yu. RASCHESKOV1, A.Yu. MEFODJEVA2
Children's Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 140 Orenburgskiy tract, Kazan, Russian Federation, 420138
2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Treatment of protracted keratitis associated with mixed-herpes infection in children
78 ^U- ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'2 (113) апрель 2018 г.
Contact details:
Galeeva G.Z. — Cand. Med. Sc, Assistant of the Department of Ophthalmology, Ophthalmologist of the ophthalmology division, tel. (843) 237-30-19, e-mail: guzel-@list.ru
Samoylov A.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Ophthalmology, tel. (843) 528-09-14, e-mail: samoilovan16@gmail.com Anokhin VA — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of children's infections, tel. (843) 267-80-00, e-mail: anokhin56@mail.ru Rascheskov A.Yu. — Cand. Med. Sc., Head of the ophthalmology division, tel. (843) 237-30-19, e-mail: raslex@list.ru Mefodjeva A.Yu. — student, tel. (929) 724-65-45, e-mail: albina_mefodeva@mail.ru Received: March 30, 2018, accepted for printing: March 29, 2018.
The article summarizes the experience of examination and treatment of children with protracted keratitis with the duration of the disease from 4 months to 4 years and the duration of the last recrudescence from 1 to 9 months. The described forms of a protracted course of keratitis have not previously been recorded, but observed by us in recent years. Considering the long ineffective outpatient treatment according to the standard scheme, an extensive examination of patients was conducted to determine the etiology. The examination included both routine ophthalmic methods and blood tests for antibodies to herpes simplex viruses, general IgE, smear from the conjunctiva for the determination of microflora and sensitivity to antibacterial drugs, cell composition of the conjunctiva scraping, tests for excluding tubinfication, chronic otolaryngology and somatic pathology. Of all the examinations, only tests for chronic viral infections of the herpes group were positive, revealing, as a rule, a mixed-herpes infection (HSV, CMV, VEB in various combinations). Inclusion of complex therapy ganciclovir and human immunoglobulin against cytomegalovirus made it possible to achieve persistent remission in this group of patients. In the prolonged course of keratitis in children resistant to standard therapy, in our opinion, it is necessary to examine patients for chronic viral infections of the herpes group and to resort to etiotropic therapy.
Key words: keratitis, herpesviruses, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, ganciclovir.
(For citation: Galeeva G.Z., Samoylov A.N., Anokhin V.A., Rascheskov A.Yu., Mefodieva A.Yu. Treatment of protracted keratitis associated with mixed-herpes infection in children. Practical medicine. 2018 , No.2(113), P. 77-80)
Кератиты занимают весомое место в структуре глазной заболеваемости детей раннего возраста. Следует отметить, что большинство детей с данной нозологией являются пациентами офтальмологических стационаров. По данным офтальмологического отделения ДРКБ, отмечается увеличение числа пациентов с кератитом за последние 3 года. Удельный вес данной категории пациентов в 2012 году составлял 5,6 %, в 2013 г. — 6,9 %. Обращает на себя внимание не только возросшее количество пациентов, но и увеличение числа рецидивов кератита, достигающее у некоторых детей до 7-8 в год.
Среди вирусных кератитов классическим считается кератит, вызванный вирусом простого герпеса. Его клиника и лабораторная диагностика хорошо изучена и описана в литературе.
Цитомегаловирус (ЦМВ) — 5-й тип вирусов герпеса, подсемейства р-герпесвирусов, вызывающий широкий спектр нозологических форм хронических заболеваний человека. ЦМВ широко распространен среди лиц любого возраста. Уровень серопо-зитивности населения к цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) в разных странах колеблется в пределах 25-95 % и зависит от условий и образа жизни населения. В России инфицированность ЦМВ очень высокая. По данным различных источников, определяется тропность вируса к секреторному эпителию, эндотелию, нервной ткани. Инфицированные вирусом клетки видоизменяются, приобретая характерный патоморфологический вид гигантских с включениями, представляющими собой скопления возбудителей. ЦМВИ проявляется у лиц с иммунодефицитом и сам способствует угнетению функций иммунной системы [1]. ЦМВ является слабым индуктором интерферона, поэтому его синтез инфицированными клетками снижается, что является дополнительным фактором патогенеза хронической инфекции [2, 3]. ЦМВИ часто протекает
латентно или с такими неспецифическими клиническими проявлениями, как признаки интоксикации, повышение температуры [4, 5]. Классическим проявлением ЦМВИ в офтальмологии считается хорио-ретинит.
Глазные проявления вируса Эпштейн-Барра (ВЭБ) в литературе не описаны. Распространен вируса ВЭБ повсеместно. По статистике, в развивающихся странах и социально неблагополучных семьях большинство детей заражаются им к трем годам, а все население — к 16-18. В развитых странах такое распространение инфекции наступает чуть позже. ВЭБ инфицировано от 80 до 100 % взрослого населения любой страны. Наиболее известное и хорошо изученное заболевание, причиной которого является ВЭБ — это инфекционный мононуклеоз. Ученые полагают, что этот вирус может быть причиной развития внутриутробных аномалий плода. Наряду с возбудителями токсоплазмоза, краснухи, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями первого и второго типов он входит в группу так называемых ТОЯСН-инфекций. Установлено, что ВЭБ причастен к развитию аутоиммунных заболеваний, рассеянного склероза, некоторых форм гепатита, опухолей желудка, селезенки, вилочковой железы, синдрома хронической усталости и иммунной депрессии. Кроме того, он является причиной ряда злокачественных заболеваний — лимфомы Бер-китта, назофарингеальной карциномы и волосатой лейкоплакии слизистых. Реактивация хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции (ЭБВИ) возможна как у пациентов со сниженной активностью иммунной системы, так и лиц с сохранным иммунитетом. Характерные признаки хронической ЭБВИ классически включают признаки, значимо ухудшающие качество жизни: длительный субфебрилитет, слабость, потливость, боли (ломота) в мышцах и суставах, затрудненное носовое дыхание, головокру-
жение, нарушение сна, снижение памяти, внимания и интеллекта, эмоциональная лабильность [6].
Диагностика инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, обычно не вызывает затруднений, так как имеется характерная клиника (везикулез-ная сыпь на гладкой коже и видимых слизистых), а также достаточно хорошо разработанная лабораторная диагностика. С ЦМВИ ситуация сложнее: заболевание характеризуется большим спектром клинических проявлений (о чем писалось выше), среди которых отсутствуют патогномоничные или хотя бы типичные диагностические признаки. Несмотря на то, что в последние годы в практику здравоохранения были внедрены новые эффективные лабораторные методы, которые значительно улучшили качество диагностических мероприятий, проблема эта еще далека от своего окончательного решения. Мнения специалистов относительно диагностической ценности результатов каждого из лабораторных тестов противоречивы, не решен в полной мере вопрос стандартизации методов диагностики [6, 7]. Такая же ситуация и с ЭБВИ.
При локальных проявлениях этих инфекций в отдельных органах, например, глаз, в отечественной практике отсутствуют стандартизированные диагностические критерии инфекционного поражения. Нет утвержденных схем лечения. Федеральные клинические рекомендации по лечению герпетических кератитов не охватывают диагностику и лечение всех описанных видов герпесвирусов [8].
Постоянно меняющийся спектр нозологий и клинических синдромов, ассоциированных с тем или иными инфекциями, оказывает влияние на представления врачебного сообщества о значимости обнаруживаемых микроорганизмов в патогенезе современной патологии. Совершенствуются диагностические приемы в работе с больным, изменяется и комплекс лечения [9]. Офтальмология не является исключением в общей тенденции. В последние годы мы наблюдаем не встречавшиеся ранее формы затяжных кератитов у детей, плохо поддающиеся лечению рутинными методами как в амбулаторных, так и в стационарных условиях.
Частым явлением стала ассоциация затяжного течения кератитов с инфицированностью организма ребенка вирусами герпеса различных типов. Ранее нами были описаны отдельные клинические наблюдения [10]. Зачастую лабораторное подтверждение герпесвирусной инфекции является единственным результатом масштабного обследования пациента, направленного на выявление этиологии кератита, что не позволяет игнорировать данный факт. Учитывая вышесказанное, появившиеся в последние годы затяжные формы течения кератитов у детей, устойчивые к стандартной терапии заставляют нас изменять схемы обследования и лечения детей.
Материал и методы: в течение 2016-2017 гг. под нашим наблюдением находилось 11 детей с затяжным течением кератита. Все пациенты были госпитализированы в офтальмологическое отделение Детской республиканской клинической больницы Республики Татарстан. Возраст пациентов от
3 до 10 лет. Всем пациентам проведено обследование для выявления этиологии кератита, которое включало стандартное офтальмологическое обследование (проверка остроты зрения и рефракции в условиях циклоплегии, биомикроскопию переднего отрезка глаза, офтальмоскопию, определение чувствительности роговицы, окрашивание роговицы 1 % раствором флюоресцеина (для определения степени эпителизации инфильтрата и выраженности эпителиопатии роговицы)). Дополнительные методы исследования представлены общим анализом крови и мочи, анализом крови методом ИФА на антитела (IgG, 1дМ) к ВПГ 1-го и 2-го типов, ЦМВИ, ВЭБ, количественным анализом крови на антитела к лямблиям, аскаридам, анализом крови на общий 1дЕ, посевом мазка с конъюнктивы на микрофлору, определением клеточного состава соскоба с конъюнктивы, осмотром педиатра, отоларинголога, инфекциониста, фтизиатра. По полученным результатам обследования проведено местное и системное противовоспалительное лечение.
Проведенный нами анализ показал следующие результаты. Стаж болезни кератитом составлял от
4 мес. до 4 лет, причем эпизод данного обостре-
Таблица 1.
Результаты ИФА исследования крови на антитела к вирусам группы герпеса у детей с кератитами
№ ВПГ 1 и 2 типов ДО (отн.ед) ВПГ 1 и 2 типов 1дМ (отн.ед) ЦМВИ Ед/мл ЦМВИ Ед/мл Авидность антител к ЦМВИ (%) ВЭБ антитела к капсидному антигену 1д G (отн.ед) ВЭБ антитела к капсидному антигену 1д М (отн.ед) ВЭБ антитела к капсидному антигену 1д G (отн.ед)
1 30,14 - 169,7 - 96,04 37,36 1,13 14,81
2 5,57 - 76,8 - 69,97 24,14 0,64 (погр. рез-т) 16,08
3 - - 226,6 - 33,65 57,54 - 11,44
4 - - 282,0 0,305 - - - -
5 - - - - - 6,5 1,55 13,32
6 5,19 - 137,1 - 75,6 - - -
7 - - 201,9 - 74,47 - - -
8 - - - - - 50,83 - 19,97
9 - - 500,0 - - - - -
10 - - 155,1 - 92,29 26,08 -
11 24,88 - 297,5 0,444 - 48,64 - 20,65
80 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА '2 (113) апрель 2018 г.
Таблица 2.
Заключение инфекциониста о детях с затяжным течением кератита
Заключение инфекциониста Число детей
Хроническая смешанная герпетическая инфекция глаз (ЦМВИ + ВЭБ) 2
Хроническая смешанная герпетическая инфекция глаз (ЦМВИ + ВПГ) 1
ЦМВИ поражение глаз 4
Хроническая ВЭБ-инфекция с двухсторонним кератитом 2
Проявления хронической герпетической инфекции (ВПГ+ЦМВИ + ВЭБ) 2
ния, с учетом амбулаторного лечения до стационара, составлял от 1 до 9 месяцев. У всех пациентов отсутствовал эффект от амбулаторного лечения, проведенного по стандартной схеме (инстилляции противовоспалительных, антибактериальных, противовирусных препаратов, кератопротекторов, ми-дриатиков).
Жалобы у всех пациентов были на светобоязнь, слезотечение, инъекцию глаза. Клиническая картина была неспецифичной. Присутствовали один, реже несколько инфильтратов разной глубины с наличием дефекта эпителия (прокрашивание флю-оресцеином), рядом могли быть помутнения от раннее активных инфильтратов, в 50 % случае имелись новообразованные сосуды роговицы, подходящие к инфильтрату.
У 4 детей (36,4 %) был поражен один глаз, у 7 (63,6 %) — 2 глаза.
Результаты приведенных выше обследований не выявили какой-либо патологии, кроме серопозитив-ности к ВПГ 1-го и 2-го типов, ЦМВИ, ВЭБ, которая была резюмирована консультацией инфекциониста. Результаты анализов крови на ИФА к вирусам группы герпеса приведены в табл. 1.
Анализ данных табл. 1 показал наличие серо-позитивности к ВПГ, ЦМВ, ВЭБ у 4 пациентов, у 4 пациентов к двум из 3 вирусов, у 3 пациентов к одному вирусу.
Заключение инфекциониста представлено в табл. 2.
У всех пациентов констатировано наличие хронической герпетической инфекции, из них микст-инфекция у 5 пациентов, хроническая ВЭБ-инфекция у 2, ЦМВИ поражение глаз у 4 пациентов.
С учетом результатов проведенных исследований всем детям проведена местная и общая этиотроп-ная терапия. Местно применялись интерфероны, ганцикловир, индукторы выработки собственного интерферона длительно от 1 до 3 месяцев. Системная этиотропная терапия включала ганцикловир и иммуноглобулин человека против цитомегаловиру-са. Ганцикловир назначался с информированного согласия родителей и оформления консилиума в нашей клинике. Курс системной этиотропной терапии составлял 10-21 день. Следует отметить, что изолированная терапия иммуноглобулином человека против цитомегаловируса на приводила к стойкой ремиссии, а давала эффект только в сочетании с ганцикловиром. В результате лечения у всех детей достигнута длительная ремиссия заболевания.
Выводы:
1. В последние годы у детей наблюдаются затяжные кератиты, устойчивые к стандартной противовоспалительной терапии,
2. У всех пациентов с затяжными кератитами определена серопозитивность к вирусам группы герпеса (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) и отсутствие других факторов, определяющих этиологию кератита. При этом кератит не имеет специфической клиники. Единственной особенностью является затяжное течение, резистентное к стандартной для вирусного кератита терапии.
3. Затяжные кератиты с лабораторно подтвержденной серопозитивностью к вирусам группы герпеса для достижения стойкой ремиссии требуют этиотропной терапии ганцикловиром или его комбинацией с иммуноглобулином человека против ци-томегаловируса.
4. Изолированная терапия иммуноглобулином человека против цитомегаловируса (по нашим данным) не позволяет достичь стойкой ремиссии заболевания.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гусева Л.Н., Рогова Л.А., Егорова Н.Ю., Балашова Т.Б. Ци-томегаловирусная инфекция (ЦМВИ): классификация, варианты течения // Детские инфекции. — 2003. — № 1. — С. 57-61.
2. Кистенева Л.Б., Мартынова К.А., Хижнякова Т.М. Цитоме-галовирусная инфекция у беременных. Диагностика, трактовка результатов обследования // Вопросы вирусологии . — 2003. — № 6. — С. 4-6.
3. Кузьмин В.Н. Диагностика, лечение и профилактика ци-томегаловирусной инфекции у беременных // Лечащий врач. — 2002. — № 11. — С. 22-25.
4. Bissinger A.L., Singer C., Kaiserling E. Human cytomegalovirus as a direct pathogen correlation of multiorgan involvement and cell distribution with clinical findings in a case of congenital inclusion diseases // J. Med. Viral. — 2002. — № 67(2). — P. 200- 206.
5. Revello M.G., Gerna G. Diagnosis and management of the human CMV in the mother, fetus аnd newborn infant // Clin. Microbiol. Rev. — 2002. —Vo1. 15. — № 4. — P. 680-705.
6. Левкова Е.А., Савинов С.З. Герпесиндуцированные им-мунодефицитные болезни детей (на примере 4 типа герпеса) // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 5. — С. 24-34.
7. Россихина Е.В., Смирнова А.М., Колеватых Е.П. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции // вятский медицинский вестник. — 2010. — №3. — С. 45-50.
8. Федеральные клинические рекомендации по офтальмологии 2016-2017 г.г. Герпетические заболевания глаз: электрон. издание. Режим доступа URL: http://www.eyepress.ru/sbornik.aspx?658 (дата обращения: 22.03.2018).
9. Смирнова А.И., Россихина Е.В. Цитомегаловирус — возбудитель оппортунистических инфекций // Вятский медицинский вестник. — 2011. — №1. — С. 36-44.
10. Галеева Г.З., Расческов А.Ю. Кератит цитомегаловирусной этиологии у ребенка (случай из практики) // Практическая медицина. Офтальмология. — 2016. — №2 [94]. — C. 128-130.
