Терапия резистентных форм ювенильного идиопатического артрита Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдулкина Н.Г., Сухорукова О.В., Алайцева С.В. Особенности периферической микроциркуляции у здоровых и больных с неврологическими проявлениями поясничного остеохондроза // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2009. - Т. 8. №2(30). - С.46-52.

2. Волкова Л.И., Штейнгардт Ю.Н. Основы клинической гериатрии. - Томск, 2006. - 191 с.

3. Воробьев П.А. Кого, как, чем и зачем мы лечим // Клиническая геронтология. - 2005. - №1. - С.4-12.

4. Дубровин Г.М., Ковалев П.В., Стороженко Н.В., Тихоненков С.Н. Диспансерный контроль за больными деформирующим гонартрозом // Вестник травматологии и ортопедии. - 2001. - № 3. - С.48-53.

5. Калягин А.Н., Казанцева Н.Ю., Горяев Ю.А. Динамика заболеваемости остеоартрозом в Иркутске // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2005. -№7. - С.187-190.

6. Кульчицкая Д.Б., Миненков А.А., Григорьева В.Д., Федорова Н.Е. Лазерная допплеровская флоуметрия в оценке эффективности магнитолазерных воздействий у больных гонартрозом // Вопросы курортологии и физиотерапии и ЛФК.

- 2002. - № 3. - С.10-12.

7. Пономаренко Г.Н., Шиман А.Г., Шоферова С.Д.

Пунктурная физиотерапия заболеваний нервной системы. -СПб.: Изд-во Балтика, 2005. - 96 с.

8. Хитров Н.А. Лечение болевого синдрома при остеоартрозе // Современная ревматология. - 2009. - №2. - С.48-52.

9. Bergman A.G., Willen H.K., Lindstrand A.L., et al. Osteoarthritis of the knee: corellation of subchondral MR signal abnormalities with hispathologic and radiographic features // Skelet Radiol. - 1994. - Vol. 23. - Р.445-448.

10. Felson D. T., Mc Laughlin S., Goggins J., et al. Bone mar-rou edema and its relation to progression of knee osteoarthritis // Ann. Int. Med. - 2003. - Vol. 139. - Р.330-336.

11. Findlay D.M. Review: vascular pathology and osteoarthritis // J. Rheumatol. - 2007. - Vol. 46. - Р.1763-1768.

12. Szekanecz Z., Koch A.E. Review: vascular involvement in rheumatic diseases: vascular rheumatology // Arthr. Res. Ther. -2008. - Vol. 10. - Р.224-230.

13. Zanetti М., Bruder Е., Romero J., et al. Bone marrou edema pattern in osteoarthritic knee: correlation between MR imaging and histologic findings // Radiology. - 2000. - Vol. 215. - Р.835-840.

14. Zhou S., Cui Z., Sniekers H., et al. Subchondral supply is a critical determinant of the oxygen concentration profile across cartilage: in vitro measurement and modeling. Abstract // Osteoathritis cartilage. - 2003. - Vol. 11, Suppl. A. - Р.20.

Информация об авторах: Тицкая Елена Васильевна - ведущий научный сотрудник, к.м.н., 634050, г. Томск, ул. Р. Люксембург, 1, ФГБУН «Томский НИИ курортологии и физиотерапии ФМБА России», тел. (3822) 906505, e-mail: prim@niikf.tomsk.ru; Мирютова Наталья Федоровна - руководитель отделения, д.м.н., профессор, e-mail: prim@niikf.tomsk.ru; Абрамович Станислав Григорьевич - заведующий кафедрой, д.м.н., профессор, 664079, м-н Юбилейный, 100, e-mail: stan_als@inbox.ru; prof.Abramovich@yandex.ru

© МАТЮНОВА А.Е., БРЕГЕЛЬ Л.В. - 2012 УДК: 616.72-002-036.12-053.3/.67-079-08:575.113.1

ТЕРАПИЯ РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

Алла Егоровна Матюнова1, Людмила Владимировна Брегель2 ('Иркутская государственная областная детская клиническая больница, гл. врач - д.м.н., проф. Г.В. Гвак; 2Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, ректор -д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра педиатрии, зав. - д.м.н., проф. Л.В. Брегель)

Резюме. Цель исследования - оценить первый опыт применения генно-инженерных биологических агентов у резистентных к стандартной базисной терапии детей с ювенильным идиопатическим артритом. Оценка эффективности лечения проведена по критериям ACR pedi 30,50,70 (число «активных» суставов (из 75 суставов), число суставов с ограничением функции (из 75 суставов), уровень СОЭ и/или СРБ, общая оценка активности болезни по мнению врача (ВАШ), оценка общего самочувствия (активности болезни) по мнению пациента или его родителей (ВАШ), оценка функциональной способности с помощью опросника (Childhood Health Assesment Quesionnare

- CHAQ). Установлено, что через 6 месяцев лечения генно-инженерными препаратами, их эффект относительно числа «активных» суставов повышается на 70% по критериям ACR pedi (p=0,02), по числу суставов с ограничением функции - на 50% (p=0,006), по уровню СОЭ - на 50% (p<0,001), СРБ - более 90% (p<0,001), оценки ВАШ врачом и пациентом или его родителями на 70% (p<0,001), по состоянию функционального статуса на 70% (p<0,001).

Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, базисная терапия, генно-инженерные биологические агенты.

THERAPY OF REFRACTORY JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS

A.E. Matyunova1, L.V. Bregel2 ('Irkutsk State Regional Children’s Hospital, 2Irkutsk State Medical Academy of ^пИпш^ Education)

Summary. The results of the first experience using biological therapy for refractory juvenile rheumatoid arthritis were estimated. Nine non-responders to standart immunosuppressive agents were treated by new biological agents. We found that after 6 months of biological agents course the number of the “active joints” decreased accordingly by ACR pedi criteria (p=0,02), ESR and C-reactive protein level became significantly lower (p<0,001). The parental assessment of patients condition and patients self-estimation, and their functional ability assessment (CHAQ) improved too (p<0,001).

Key words: refractory juvenile rheumatoid arthritis, basic therapy, biological agents.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) - это артрит неустановленной причины с началом до 16 лет продолжительностью 6 и более недель, при исключении других заболеваний (системная красная волчанка, ревматическая лихорадка, неоплазия, первичный иммунодефицит и др.) [1,2,3]. Несмотря на очевидные достижения фармакотерапии ЮИА при раннем использо-

вании базисных препаратов (БПВП), в первую очередь метотрексата, около трети всех больных рефрактерны традиционным БПВП и нуждаются в интенсификации терапии [11]. Лечение одним или даже двумя стандартными иммуносупрессивными препаратами не всегда ограничивает развитие болезни, активность воспаления и прогрессирование костно-хрящевой деструкции,

быстро приводящей к инвалидизации детей [6,7,9].

В связи с высокой эффективностью генноинженерных биологических агентов (ГИБП) при ЮИА у больных, резистентных к обычной терапии, в настоящее время расширяется опыт их применения [5,8,10]. ГИБП относятся к классу фармакологических агентов, созданных с помощью современных биотехнологий и действующих на отдельные иммунологические мишени - главным образом провоспалительные цитоки-ны, в том числе фактор некроза опухоли (ФНО-а) [4]. Использование ГИБП в детской ревматологии имеет ряд особенностей, отличных от применения у взрослых больных. В значительной мере это относится к регламентирующим национальным актам, которые регулируют оборот лекарств и ограничения к применению у детей. В Российской Федерации и странах СНГ в настоящее время ингибиторы ФНО-а имеют ограниченное количество зарегистрированных показаний к применению в педиатрии. Это существенно лимитирует их использование и подразумевает необходимость сложной юридической процедуры подписания больным и/или родителями информированного согласия, получения одобрения локальным этическим комитетом, врачебной комиссией лечебного учреждения по организации лекарственного обеспечения и назначению лекарственных препаратов [5].

Результаты многолетнего исследования эффективности ГИБП позволили разработать алгоритм биологической терапии при ЮИА [1,2,3]. У больных с олиго- и полиартритом, а также ЮАС, целесообразно назначение ингибиторов ФНО-а у больных с артритом и увеитом в виде человеческих антител к ФНО-а - адалимумаба. Для достижения быстрого противовоспалительного эффекта у больных с полиартритом и ювенильным анкилозирующим спондилоартритом (ЮАС) при тяжелом суставном поражении, высокой лабораторной активности, выраженной функциональной недостаточности и болевом синдроме, целесообразно назначение инфликсимаба или адалимумаба. При тяжелом системном артрите ингибиторы ФНО неэффективны. В этих случаях больным с тяжелыми экстраартикулярными проявлениями и выраженным суставным синдромом предпочтительнее назначение ритуксимаба, больным с висцеральными проявлениями, выраженной анемией, тромбоцитозом и умеренно выраженным суставным синдромом - тоцилизумаба.

Цель работы - оценка эффективности применения генно-инженерных биологических агентов у резистентных к стандартной базисной терапии детей с ювенильными идиопатическими артритами.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе ревматологического отделения областной детской клинической больницы. Регистр ювенильных артритов Иркутской областной детской клинической больницы включал 140 детей 0-17 лет. Среди 140 детей 18 (12,8%) не ответили на стандартную базисную терапию принятыми препаратами (метотрекат, циклоспорин) и /или их комбинацией в течение не менее года лечения. Терапия ГИБП применена у 9 из 140 больных (6,24%). Применение препаратов было начато после одобрения локальным этическим комитетом НЦЗД РАМН г. Москва, Иркутской областной детской клинической больницы и получения информированного согласия родителей и детей старше 14 лет (в соответствии с Хельсинской декларацией ВМА). Первичное обследование включало физикаль-ные, клинические, биохимические, рентгенологические методы.

Оценка эффективности лечения проведена по унифицированной методике, специально разработанной для оптимизации клинических исследований в детской ревматологии [5,6]. Методика оценки эффективности лечения при ЮИА в виде критериев ACR pedi 30,50,70

в педиатрической ревматологии заключается в оценке 6 показателей: число «активных» суставов (из 75 суставов), число суставов с ограничением функции (из 75 суставов), уровень СОЭ и/или СРБ, общая оценка активности болезни по мнению врача (ВАШ), оценка общего самочувствия (активности болезни) по мнению пациента или его родителей (ВАШ), оценка функциональной способности с помощью Опросника Childhood Health Assesment Quesionnare - CHAQ. Данные показатели оценивались после 6 месяцев лечения ГИБП.

Статистический анализ полученных данных проводился с помощью программы «BIOSTAT», «STATISTICA» версии 6,0. Измеряемые величины представлены как среднее значение ± среднее квадратичное отклонение. Статистическое сравнение признаков проводилось с помощью непараметрическоо критерия Манна-Уитни. Для всех видов анализа различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ эффективности базисной терапии ГИБП при наиболее резистентных формах ЮИА проводился в сравнении с наиболее часто используемым препаратом («золотого стандартом») метотрексатом изолированно, или его комбинации с циклоспорином. Всем детям первично назначалась базисная терапия следующими им-муносупрессивными медикаментами: метотрексатом в субмаксимальной и максимальной дозах (20-25 мг/ м2/неделю или комбинацией метотрексат+сандиммун (3,5-4,5 мг/кг/сут.) в течение периода времени не менее 2 лет.

У 10 детей, которым были применены ГИБП в соответствии с классификацией, предложенной Международной Лигой по борьбе с ревматизмом в 1997

г. [2,3,6,10], были установлены следующие диагнозы:

- системный артрит - 2 пациента (мальчик 9 лет, получал тоцилизумаб 240 мг в/в 1 раз в 4 недели и девочка 5 лет, получает тоцилизумаб 80 мг в/в 1 раз в 4 недели);

- юношеский пауциартикулярный артрит с поражением глаз - 1 (мальчик 13 лет), получал инфликсимаб 200 мг в/в 1 раз в 8 недель;

- юношеский артрит с энтезитами - 1 (мальчик 12 лет), получал адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели п/к;

- юношеский серопозитивный полиартрит - 2 (девочки, 11 и 14 лет), получали абатацепт 10 мг/кг в/в 1 раз в 4 недели;

- юношеский серонегативный полиартрит - 4 (2 девочки и 2 мальчика, возраст от 8 до 14 лет), получали этанерцепт 2 раза неделю по 0,4 мг/кг массы тела п/к.

Применение ГИБП у этих детей было инициировано по жизненным показаниям в ревматологическом отделении Научного Центра здоровья детей РАМН после одобрения локальным этическим комитетом и получения информированного согласия родителей. В областной детской больнице г.Иркутска лечение детей ГИБП продолжено. Все детям проведена реакция Манту и/или Диаскин-тест, рентгенограмма грудной клетки, консультация фтизиатра.

Оценка показателей активности заболевания по критериям ACR pedi 30,50,70 проводилась следующим образом. В начале включения больных в исследование число активных суставов составляло у одного больного от 4 до 35 из 75 возможных, а число суставов с ограничениями (контрактурами) у одного больного - от 2 до 17. Оценка данных показателей в течение 6 месяцев лечения с помощью критерия Манна-Уитни показало значимое уменьшение числа активных суставов (табл. 1) (Z=2,25, T=59,5; p=0,024), а также числа ограниченных суставов (Z=2,73, T=54,5; p=0,006). Эффективность лечения по оценке критериев ACR pedi составила соответственно 76,9% для показателя числа активных суставов и 65,3%

- для числа ограниченных суставов (табл. 1).

Уровень СОЭ у всех больных перед назначением

Таблица 1

Влияние терапии ГИБП на показатели активности ЮИА

Показатель До лечения ГИБП (n=9) На фоне лечения ГИБП (n=9) Критерии ACR pedi p*

число активных суставов 14,7±4,3 3.4±0,7 >70% 0,024

число ограниченных суставов 5,76±1,7 2±0,8 >50% 0,006

СОЭ, мм/ч 45,7±12,2 16,2±6,3 >50% <0,001

СРБ, Ме/л 52,4±29,9 2,8±1,6 >90% <0,001

ВАШ, мм врача 75±10 20,7+12,1 >70% <0,001

ВАШ, мм больного 68,9±10,6 16,7±10,3 >70% <0,001

HAQ, балл 2,3±0,66 0,4±0,3 >70% <0,001

Примечание: "критерий Манна-Уитни.

ГИБП был от 30 до 68 мм/ч (табл. 1). Показатель СРБ составлял от 96 до 24 МЕ/мл. На фоне терапии ГИБП значение СОЭ и СРБ значительно снизились ^=3,41, Т=46,0; р<0,001), ^=3,52, Т=45,0; р<0,001) соответственно. Эффективность лечения по оценке критериев ЛСЯ реЛ составила соответственно 64,6% для показателя СОЭ и 94,7% для СРБ.

Оценка ВАШ врачом до начала терапии генноинженерными препаратами составляла от 70 до 95 мм, оценка болевого синдрома родителями составила от 50 до 85 мм. На фоне лечения ГИБП отмечено улучшение показателей на 72,4% по оценке врачом, и 75,7% по оценке родителями. Сравнение данных показателей с помощью критерия Манна-Уитни (табл. 1) показало

значимые различия по их влиянию на снижение болевого синдрома как при оценивании врачом, так и пациентом или его родителями ^=3,54, Т=45,0; р<0,001) и ^=3,51, Т=45,0; р<0,001).

Нарушение функционального статуса - CHAQ у детей с ЮИА перед началом терапии ГИБП оценивалось от 1,25 до 3,75 баллов. Отмечено уменьшение функциональных нарушений после начала терапии ГИБП на 82,6% ^=3,524, Т=45,0; р<0,001). Серьезных побочных эффектов ГИБП не отмечено.

Таким образом, при ювенильных идиопатических артритах стандартная терапия иммуносупрессивными препаратами (метотрексат, циклоспорин) у 12,8% больных не привела к выходу в ремиссию, у них прогрессировало аутоиммунное деструктивное поражение и функциональная недостаточность суставов. Использование генно-инженерных биологических препаратов (тоци-лизумаб, инфликсимаб, адалимумаб, абатацепт) существенно улучшило результаты лечения с выходом в стойкую ремиссию всех наблюдавшихся неответчиков на стандартную базисную терапию ювенильного идио-патического артрита.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеева Е.И. Ревматические заболевания у детей в Российской Федерации: масштаб проблемы // Актуальные вопросы детской кардиоревматологии на VIII конгрессе педиатров России. - М., 2003. - С.2-11.

2. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: Рук-во для врачей, преподавателей, научных сотрудников / Под ред. А.А.Баранова. - М.: ВЕДИ, 2007. - 308 с.

3. Кузьмина Н.Н. Ювенильные хронические артриты (терминологические и классификационные аспекты) // Актуальные вопросы детской кардиоревматологии на VIII конгрессе педиатров России. - М., 2003. - С.22-24.

4. Насонов Е.Л. Эффективность и безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли-а при ревматоидном артрите // Рус. мед. журн. - 2008. - №24. - С.1602-1610.

5. Никишина И.П. Этанерцепт в лечении ювенильного артрита: от опыта клинических исследований до клинической

практики // Рус. мед. журн. - 2010. - №27. - С.1686-1692.

6. Cassidy J.T. Juvenile rheumatoid arthritis // Textbook of Pediatric Rheumatology. - Philadelphia: WB Saunders, 2001. -P.218-321.

7. Lahdennel P Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study //Annals of the Rheumatic Diseases. - 2003. - Vol. 62. - P.245-247.

8. Lovell D. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P.763-769.

9. Ramanan A. V. Use of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis // Archives of Disease in Childhood. - 2003. - Vol. 88.

- P. 197-200.

10. Schmelinga H. A combination of etanercept and methotrexate for the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis: a pilot study // Ann. Rheum. Dis. - 2001. - Vol. 60. -P.410-412.

11. Wilkinson N. Biologic therapies for juvenile arthritis // Arch. Dis. Child. - 2003. - Vol. 88. - P.186-191.

Информация об авторах: 664049, г. Иркутск, м-он Юбилейный, 100, ГБОУ ДПО ИГМАПО, кафедра педиатрии, Матюнова Алла Егоровна - ревматолог, e-mail: MatyunovaAE@yandex.ru; Брегель Людмила Владимировна -заведующий кафедрой, д.м.н., профессор, e-mail: bregel@mais.baikal.ru.

© ЛАЦ А.А., ЖДАНОВА С.Н., ОГАРКОВ О.Б., САВИЛОВ Е.Д. - 2012 УДК 579.873.21:579.253.2

ДЕЛЕЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ПО RD181, RD150, RD142 ШТАММОВ ГЕНОТИПА ПЕКИН MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ В ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ

Анна Александровна Лац1, Светлана Николаевна Жданова1, Олег Борисович Огарков1'2,

Евгений Дмитриевич Савилов1,3 ('Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека, директор - чл.-корр. РАМН,

д.м.н. Л.И. Колесникова, лаборатория эпидемиологически и социально значимых инфекций, зав. -к.б.н. О.Б. Огарков; 2Иркутский областной противотуберкулезный диспансер, гл. врач - к.м.н. М.Е. Кощеев; 3Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, ректор - д.м.н., проф.

В.В. Шпрах, кафедра эпидемиологии и микробиологии, зав. - д.м.н., проф. Е.Д. Савилов)

Резюме. Проведено субтипирование штаммов M. tuberculosis семейства Beijing (Пекин) с известной лекарственной устойчивостью по регионам различий RD181, RD150, RD142, полученных от больных туберкулезом в Иркутской области за 2009-2011 гг. Проведен поиск ассоциации между различными подсемействами штаммов Восточно-Азиатского семейства и их лекарственной устойчивостью.

Ключевые слова: M. tuberculosis, генотип Beijing, лекарственная устойчивость, RD181, RD150, RD142.