CC BY
116
ТОМ 4
НОМЕР 4
201 1
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКОгематология
ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ ГЕМО Б Л АС ТО З О В
Терапия Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза.
Результаты исследовательской группы RALL
Ю.Р. Давидян1, Е.Н. Паровичникова1, В.В. Троицкая1, А.Н. Соколов1,
Г.А. Клясова1, Л.А. Кузьмина1, Е.В. Домрачева1, А.В. Мисюрин1, Н.Д. Хорошко1,
С.Н. Бондаренко2, Т.В. Рыльцова3, О.С. Самойлова4, Т.С. Капорская5,
Е.В. Кондакова6, В.Г. Савченко1
______________________РЕФЕРАТ_________________________
Целью настоящего исследования стал анализ результатов сочетанного применения ингибиторов тирозинкиназ и химиотерапии у больных с Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом. В настоящем исследовании кроме ФГБУ ГНЦ МЗСР РФ приняли участие еще 5 гематологических центров (Санкт-Петербург, Тула, Нижний Новгород, Иркутск, Сургут). Результаты индукционной и постремиссионной терапии оказались весьма оптимистичными. Однако отмечалась высокая токсичность и низкая выполняемость программы лечения, что послужило основанием для создания нового протокола лечения больных с Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом в различных возрастных группах.
Ключевые слова:
Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз, молекулярная ремиссия, ингибиторы тирозинкиназ, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in adults: results of the RALL study group protocol
Y.R. Davidyan1, E.N. Parovichnikova1, V.V. Troitskaya1, A.N. Sokolov1, G.A. Klyasova1, L.A. Kuzmina1,
E.V. Domracheva1, A.V. Misyurin1, N.D. Khoroshko1,
S. N. Bondarenko2, T.V. Ryltsova3, O.S. Samoilova4,
T. S. Kaporskaya5, E.V. Kondakova6, V.G. Savchenko1
SUMMARY
The aim of this study was to evaluate the results of combined application of tyrosine kinase inhibitors and chemotherapy in patients with Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia. In this study, except Hematological Research Center in Moscow, participated 5 more hematological centers (Saint-Petersburg, Tula, Nizhny Novgorod, Irkutsk, Surgut). Results of the induction and postremission therapy proved to be very optimistic. However, there was a high toxicity and low reproducibility of treatment program that formed the basis for creating a new protocol of treatment for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in different age groups.
Keywords: Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia, molecular remission, tyrosine kinase inhibitors, stem cell transplantation.
1 Hematological Research Center Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow
2 State Medical University, St.-Petersburg
3 Regional Hospital, Tula
4 Regional Hospital, Nizhny Novgorod
5 Regional Hospital, Irkutsk
6 Regional Hospital, Surgut
Контакты: jud@yandex.ru Принято в печать: 16 января 2012 г.
ВВЕДЕНИЕ
Биологические характеристики лей-козного процесса определяют клиническое течение заболевания. Частота острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) с транслокацией t(9;22) (Ph-позитивного ОЛЛ) значительно увеличивается с возрастом. В эру до применения ингибиторов тирозинкиназ обнаружение транслокации t(9;22) и/или химерного транскрипта bcr-abl свидетельствовало о крайне неблагоприятном прогнозе как в достижении ремиссии, так и ее продолжительности (табл. 1).
По данным большинства публикаций, частота достижения полной ремиссии при Ph-позитивном ОЛЛ до применения ингибиторов тирозинкиназ составляла 65—90 % у больных моложе 40 лет и 40—60 % у больных старше 60 лет. Эти данные сопоставимы с частотой достижения ремиссии при ОЛЛ без хромосомных аберраций. Однако
продолжительность ремиссий до появления ингибиторов тирозинкиназ была очень короткой и составляла у большинства пациентов 8—16 мес.
Применение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у больных в первой ремиссии Ph-позитивного ОЛЛ заметно улучшило результаты терапии. G.G. Laport и соавт. опубликовали результаты лечения 79 больных с Ph-позитивным ОЛЛ, которым проводили терапию с 1985 по 2005 г. Медиана возраста больных составила 36 лет. 10-летняя общая выживаемость при аллоТГСК в первой ремиссии составила 54 %, а медиана времени до развития рецидива — 12 мес. [9]. Значимость ТГСК у больных в первой ремиссии Ph-позитивного ОЛЛ была также показана в одном из крупнейших исследований Великобритании MRC UKALL XII/ECOG E2993. В исследовании были проанализированы данные 267 больных моложе 55 лет в
1 Гематологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва
2 СПГМУ, Санкт-Петербург
3 ОКБ, Тула
4 ОКБ, Нижний Новгород
5 ОКБ, Иркутск
6 ОКБ, Сургут
315
Ю.Р. Давидян и др.
Таблица 1. Результаты химиотерапии больных с Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом в эру до ингибиторов тирозинкиназ
Исследование Число пациентов ПР, % Медиана ПР, мес. Медиана ОВ, мес.
C.D. Bloomfield et al. [1] 29 46 7 11
G. Gotz et al. [2] 25 76 НД 8
R.A. Larson et al. [3] 30 70 7 11
GFCH [4] 127 59 5 НД
L.M. Secker-Walker et al. [5] 40 83 13 11
M. Wetzler et al. [6] 67 79 11 16
S. Faderl et al. [7] 67 55 8 11,3
H. Dombret et al. [8] 154 67 Нет данных 3-летняя ОВ 19 %
ОВ — общая выживаемость; НД — нет данных; ПР — полная ремиссия.
первой ремиссии, наблюдавшихся с 1993 по 2004 г. После консолидации ремиссии больным выполняли родственную или неродственную аллоТГСК. В случае отсутствия донора пациенты были рандомизированы на группы, которым проводили аутологичную ТГСК или продолжали химиотерапию. АллоТГСК была выполнена 28 % больных. 5-летняя общая выживаемость у больных с родственной аллоТГСК составила 44 %, у больных с неродственной аллоТГСК — 36 %. Меньшая выживаемость при неродственной аллоТГСК, скорее всего, обусловлена большей смертностью при этом виде трансплантации. Так, смертность, связанная с трансплантацией, составила 27 % при выполнении родственной ТГСК и 39 % — при неродственной. У больных, которым была продолжена химиотерапия, 5-летняя общая выживаемость составила 19 % [10].
Применение ингибиторов тирозинкиназ радикально изменило результаты терапии Ph-позитивного ОЛЛ. К препаратам I поколения ингибиторов тирозинкиназ относится иматиниб. Стратегия применения иматиниба в разных зарубежных исследованиях была различной, соответственно, отличались и результаты лечения (табл. 2).
Применение монотерапии иматинибом не позволяло добиваться длительного сохранения ремиссии. В связи с этим были использованы различные сочетания иматиниба с программами химиотерапии. Американскими, японскими и французскими исследователями были показаны результаты лечения иматинибом в суточной дозе 600 мг на фоне химиотерапии [11 — 14, 18]. Достижение клиникогематологической ремиссии отмечалось у 93—96 % больных, при этом у 60 % больных в американском исследовании была достигнута и молекулярная ремиссия. Корейскими и немецкими исследователями также были представлены результаты химиотерапии в сочетании с иматинибом в различных режимах. И если K.H. Lee и соавт. [15, 16] продемонстрировали оптимистичные результаты выживаемости при поочередном применении иматиниба с химиотерапией, то B. Wassmann и соавт. [17] показали преимущества химиотерапии на фоне непрерывного применения иматиниба. В итоге включение иматиниба в
терапию Ph-позитивных ОЛЛ заметно улучшило результаты выживаемости больных как при применении иматиниба поочередно с химиотерапией, так и при одновременном использовании.
Впоследствии были созданы ингибиторы тирозинкиназ II поколения, такие как дазатиниб и нилотиниб. Препараты II поколения активны в отношении большинства мутаций bcr-abl тирозинкиназного домена у больных Ph-позитивным ОЛЛ, резистентным к иматинибу.
В 2004 г. в рамках российского многоцентрового исследования по лечению острых лейкозов был также инициирован протокол терапии Ph-позитивных ОЛЛ с непрерывным применением иматиниба в суточной дозе 400 мг на фоне химиотерапии. При отсутствии молекулярной ремиссии дозу препарата увеличивали до 600—800 мг в сутки. Полные ремиссии достигнуты в 85 % случаев. Однако высокая частота рецидивов на фоне химиотерапии еще раз подтвердила необходимость выполнения трансплантации костного мозга как значимого этапа лечения больных с Ph-позитивным ОЛЛ [20].
С 2009 г. российской научно-исследовательской группой по изучению острых лейкозов было принято решение о комбинированном применении иматиниба в суточной дозе 600 мг на фоне программы химиотерапии «ОЛЛ-2009». Цель настоящей публикации — промежуточный анализ результатов лечения взрослых больных Ph-позитивным ОЛЛ на протяжении 1,5 года.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
С февраля 2010 г. по октябрь 2011 г. в исследование включено 16 больных с Ph-позитивным ОЛЛ из 6 центров Российской Федерации. Программа лечения подразумевала применение иматиниба одновременно с протоколом «ОЛЛ-2009». Медиана возраста больных составила 45 лет (диапазон 19—68 лет), из 16 пациентов было 7 мужчин и 9 женщин. У всех больных было выполнено иммунофенотипическое исследование бластных клеток костного мозга. Ранний пре-В-фенотип определен у 2 пациентов, общий пре-В — у 10 и
Таблица 2. Клинические исследования по применению иматиниба в терапии первой линии у больных с Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом
Исследование Число пациентов Медиана возраста, лет Применение иматиниба с ХТ ПР, % Рецидивы, % БСВ, % (годы) ОВ, % (годы)
D.A. Thomas et al. [11, 12] 45 51 (17-84) Одновременно 93 22 68 (3) 55 (3)
M. Yanada et al. [13], M. Towatary et al. [14] 80 48 (15-63) Одновременно 96 26 51 (2) 58 (2)
K.H. Lee et al. [15, 16] 20 37 (15-67) Одновременно 95 32 62 (2) 59 (2)
29 36 (18-55) Поочередно 79 4 78 (3) 78 (3)
B. Wassmann et al. [17] 45 41 (19-63) Одновременно НД НД 61 (2) 43 (2)
47 46 (21-65) Поочередно НД НД 52 (2) 36 (2)
A. de Labarthe et al. [18] 45 45 (16-59) Одновременно 96 19 51 (1,5) 65 (1,5)
A. Delannoy et al. [19] 30 66 (58-78) Поочередно 72 60 58 (1) 66 (1)
БСВ — бессобытийная выживаемость; ОВ — общая выживаемость; ПР — полная ремиссия; ХТ — химиотерапия.
316
Клиническая онкогематология
Терапия Ph-позитивного ОЛЛ
Таблица 3. Клинико-лабораторные характеристики больных (п = 16)
Показатель Значение
Лейкоциты, медиана (диапазон), х109/л 19,6 (1,8-320)
Гемоглобин, медиана (диапазон), г/л 103 (40-145)
Тромбоциты, медиана (диапазон), х109/л 48 (7-210)
Лактатдегидрогеназа, медиана (диапазон), ЕД/л 792 (162-3050)
Спленомегалия, n 9
Гепатомегалия, n 9
Нейролейкоз,n 1
Увеличенное средостение, n 0
Лимфаденопатия, n 5
пре-В — у 4. По данным литературы, Ph-позитивный ОЛЛ почти исключительно встречается при В-линейном ОЛЛ [21]. У всех больных диагноз доказан на основании обнаружения bcr-abl при использовании метода флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), а у 11 больных подтвержден молекулярно-биологическим методом (полимеразной цепной реакцией — ПЦР). При цитогенетическом исследовании костного мозга у 4 (25 %) пациентов были обнаружены дополнительные хромосомные аберрации:
• у 1 больного — 46,XY, +2, t(9;22), +10, +mar;
• у 1 больного — 58,XY, +x, +y, dup(1), +del(2), +4, +4, +6, t(9;22), +10, +11, +14, +18, +del(20), +der(22);
• у 2 больных — del(12)(q22).
ПРИМЕЧАНИЕ. Плюс перед номером хромосомы означает присутствие дополнительной хромосомы; t — транслокация, означает, что участок хромосомы переместился с одной хромосомы на другую; mar — маркерная хромосома, представляет собой перестроенную хромосому, которая не может быть отнесена ни к одной паре хромосом; dup — дупликация, означает повторение участка хромосомы, ограниченного указанными точками разрыва; del — делеция, означает потерю хромосомного участка; der — дериват хромосомы, обозначает структурные перестройки в двух хромосомах и более, а также несколько перестроек в одной и той же хромосоме.
При Ph-позитивном ОЛЛ часто встречаются разнообразные дополнительные хромосомные аберрации. Определяются как потери, так и приобретения целых хромосом или их частей, чаще это делеции длинного плеча одной или нескольких хромосом [22].
Клинико-лабораторные характеристики включенных в исследование пациентов представлены в табл. 3. Лейкоцитоз 30 х 109/л и выше отмечался у 6 больных, активность лактатдегидрогеназы в 2 раза выше нормы — у 7 больных.
Больные, которые на разных этапах терапии были сняты с протокола, но продолжали лечение и наблюдались у гематологов, включены в протокол и не цензурированы на момент снятия.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Протокол лечения предусматривал морфологическое исследование костного мозга после предфазы
преднизолоном в дозе 60 мг/м2 в 8-й день лечения. Сведения по итогам предфазы были представлены по 14 пациентам, из которых у 6 больных ОЛЛ был нечувствительным к преднизолону. Преднизолон был заменен на дексаметазон у 5 из этих 6 пациентов, а одному продолжена монотерапия ингибитором тирозинкиназы. Результаты индукционной терапии отражены в табл. 4.
Согласно представленным данным, клинико-
гематологическая ремиссия достигнута у 87,5 % взрослых больных с Ph-позитивным ОЛЛ. Молекулярный монито-
Таблица 4. Результаты индукционной терапии
Показатель Число больных, n/N
Полная ремиссия (35-й день терапии) 14/16 (87,5 %)
Молекулярная полная ремиссия
Через 1,5 мес. терапии 3/8 (37,5 %%
Через 2,5 мес. терапии 4/8 (50 %)
Резистентность 1/16 (6,3 %%
Смерть в фазу индукции 1/16 (6,3 %%
ринг химерного транскрипта bcr-abl был выполнен только у 8 больных, у 3 из них молекулярная ремиссия была достигнута уже через 1,5 мес. терапии, еще у 1 больного — через 2,5 мес. У остальных 4 из 8 пациентов отмечался Ph-позитивный ОЛЛ, резистентный к иматинибу. Молекулярная ремиссия была констатирована при полном отсутствии химерного транскрипта bcr-abl, определяемого методом ПЦР с чувствительностью 10-4. Таким образом, 50 % больных достигали молекулярной ремиссии после 2,5 мес. терапии ингибиторами тирозинкиназ. В ранее проведенном российской группой исследовании этот показатель составлял 35 % [20]. По данным испанского исследования PETHEMA, молекулярная ремиссия у больных с Ph-позитивным ОЛЛ достигается в 42 % случаев после 1-го курса консолидации ремиссии, т. е. после почти 2 мес. лечения иматинибом [23]. Сопоставимые результаты были также продемонстрированы южнокорейской группой исследователей: у 45,8 % больных была достигнута молекулярная ремиссия после 8 нед. терапии иматинибом [24].
Рефрактерная форма ОЛЛ была зарегистрирована только у одной пожилой больной 68 лет. В связи с токсичностью химиотерапевтического воздействия пациентке проводили монотерапию иматинибом, впоследствии больная была переведена на терапию для пожилых больных ОЛЛ в сочетании с иматинибом. Однако больная погибла вследствие прогрессирования заболевания. Один больной умер во время индукции ремиссии на 23-й день лечения в связи с развитием тромбоэмболии легочной артерии.
На этапе индукции была проанализирована информация об инфекционных осложнениях, геморрагическом синдроме, наличии и длительности цитопении (табл. 5). Это может служить косвенным показателем токсичности обсуждаемого этапа лечения.
Было выяснено, что во время 1-й фазы индукционной терапии у 6 из 10 больных, о которых есть информация, отмечалась лейкопения менее 1,0 х 109/л. Во время 2-й фазы индукции цитопения зарегистрирована у 4 из 9 проанализированных пациентов. У подавляющего большинства больных наблюдались различные инфекционные осложнения. Следует отметить, что инфекционные осложнения развивались с одинаковой частотой при применении имати-ниба как во время одновременного приема с преднизолоном, так и с дексаметазоном. Такие инфекции, как пневмония, сепсис, стоматит, регистрировались у 9, 2 и 7 из 12 больных соответственно.
При выполнении протокола терапии «ОЛЛ-2009» в сочетании с иматинибом также отмечались следующие осложнения: токсический гепатит — у 3 из 12 проанализированных
Таблица 5. Осложнения индукционной терапии
Показатель Число больных, n/N
Инфекционные осложнения 12/15 (80 %%
Геморрагический синдром 8/14 (57 %%
Цитопения во время 1-й фазы индукции 6/10 (60 %%
Медиана длительности (диапазон), дни 12 (5-19)
Цитопения во время 2-й фазы индукции 4/9 (44 %%
Медиана длительности (диапазон), дни 5 (4-11)
www.medprint.ru
317
Ю.Р. Давидян и др.
больных, полинейропатия — у 4 из 12 и тромбозы — у 4 из 12. Изучая токсичность протокола, мы проанализировали осложнения терапии L-аспарагиназой, которая была оценена у 13 пациентов. Анафилактический шок имел место у 1 больного, в связи с чем ему в дальнейшем заменили нативную аспарагиназу на пегилированную. У 1 больного отмечена тромбоэмболия легочной артерии. Тромбозы развились у 2 пациентов, одному из которых терапию аспараги-назой прекратили. У 4 больных констатированы токсические гепатиты различной степени тяжести.
О токсичности непрерывной терапии ингибиторами тирозинкиназ на фоне стандартного протокола лечения для Ph-негативных ОЛЛ свидетельствовала низкая выполняемость терапии. Из 16 больных, включенных в исследование, 7 сняты с протокола и переведены на другие режимы терапии. Еще у 3 пациентов протокол выполнялся с различными отклонениями, снижениями доз препаратов и интенсивности воздействия. Высокодозное химиотерапевтическое воздействие удалось выполнить 8 больным: 3 — курсы высокодозной консолидации, 5 — ТГСК. Родственная аллоТГСК проведена 3 пациентам, неродственная аллоТГСК — 1, аутологичная ТГСК — 1.
Необходимо отметить, что у 5 из 16 больных на разных этапах лечения ингибитор тирозинкиназ был заменен на препарат II поколения. У 2 больных терапия дазатинибом начата в связи с констатированным молекулярным рецидивом при сохранении клинико-гематологической ремиссии через 5 и 6 мес. соответственно. 2 пациентам дазатиниб назначен с учетом рефрактерности Ph-позитивного ОЛЛ по данным молекулярного мониторинга транскрипта bcr-abl, несмотря на наличие клиникогематологической ремиссии. Молекулярная резистентность заболевания была констатирована через 4 и 5 мес. лечения иматинибом. В первой линии терапии дазатиниб был назначен 1 больному.
Результаты постремиссионного периода, несмотря на отклонения от программы лечения, оказались весьма оптимистичны. На момент анализа живы 12 из 16 пациентов. У всех больных сохраняется клинико-гематологическая ремиссия. Рецидив не был зарегистрирован ни у одного больного. В ремиссии умер 1 больной на этапе консолидации.
Долгосрочные результаты при длительности наблюдения 17 мес. могут быть охарактеризованы как удовлетворительные. Так, общая выживаемость составила 75 %, а безрецидивная — 92 %. При сравнении этих показателей с данными других исследований у больных с Ph-позитивными ОЛЛ при таком же сроке наблюдения можно прийти к заключению, что результаты терапии в российском исследовании не отличаются от представляемых в других работах. По данным A. de Labarthe и соавт., общая выживаемость в течение 1,5 года составила 65 %, а безрецидивная — 58 % [18]. По данным немецких исследователей, 2-летняя общая выживаемость у больных с медианой возраста 41 год при комбинированном использовании иматиниба на фоне стандартной химиотерапии составила 43 %, а 2-летняя безрецидивная выживаемость — 61 % [17].
Одновременное использование ингибиторов тирозинкиназ на фоне химиотерапии продемонстрировало достаточную эффективность, но высокую токсичность и низкую выполняемость. Частота достижения клинико-гематологической ремиссии сопоставима с литературными данными — 87,5 %. А процент достижения молекулярной ремиссии после 2,5 мес. терапии ингибиторами тирозинкиназ выше по сравнению с таковым в предшествующем российском исследовании — 50 и 35 % соответственно.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проанализировав токсичность и выполняемость комбинированного лечения ингибиторами тирозинкиназ с химиотерапией, стало очевидно, что для больных с Ph-позитивным ОЛЛ необходимо снижение интенсивности цитостатического воздействия. К такому же выводу пришло и большинство европейских авторов. Немецкие исследователи модифицировали индукционную терапию при Ph-позитивном ОЛЛ с включением таких препаратов, как винкристин, дексаметазон и пегилированная аспарагиназа, на фоне непрерывного применения иматиниба у больных моложе 55 лет [25]. Также в терапию первой линии все чаще включают ингибиторы тирозинкиназ II поколения, что позволяет у ряда больных преодолеть первичную или развивающуюся резистентность к иматинибу [26—28].
Несмотря на достижение оптимистичных результатов при применении ингибиторов тирозинкиназ у больных с Ph-позитивным ОЛЛ, выполнение ТГСК остается значимым этапом лечения, способствующим сохранению длительной ремиссии. В настоящее время показано, что назначение ингибиторов тирозинкиназ после успешно выполненной ТГСК позволяет в ряде случаев избежать развития рецидива и продлить достигнутый эффект [29, 30].
Проанализировав собственные результаты терапии в 2 исследованиях по Ph-позитивному ОЛЛ, российская исследовательская группа по лечению острых лейкозов приняла решение о необходимости разработки и создания нового низкотоксичного протокола лечения больных с Ph-позитивным ОЛЛ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bloomfield C.D., Goldman A.L., Alimena G. etal. Chromosomal abnormalities identify high-risk and low-risk patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1986; 67: 415-20.
2. Gotz G., Weh H.J., Walter T.A. et al. Clinical and prognostic significance of the Philadelphia chromosome in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Ann. Hematol. 1992; 64: 97-100.
3. Larson R.A., Dodge R.K., Burns C.P. et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood 1995; 85: 2025-37.
4. The Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique. Cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: correlations with hematologic findings outcome. A collaborative study of the Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique. Blood 1996; 87: 3135-42.
5. Secker-Walker L.M., Prentice H.G., Durrant J. et al. Cytogenetics adds independent prognostic information in adults with acute lymphoblastic leukaemia on MRS trial UKALL XA. MRS ADULT Leukaemia Working Party. Br. J. Haematol. 1997; 96: 601-10.
6. Wetzler M., Dodge R.K., Mrozek K. et al. Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the cancer and leukemia Group B experience. Blood 1999; 93: 3983-93.
7. Faderl S., Kantarjian H.M., Thomas D.A. et al. Outcome of Philadelphia chromosome-positive adult acute lymphoblastic leukemia. Leuk. Lymphoma 2000; 36: 263-73.
8. Dombret H., Gabert J., Boiron J.M. et al. Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia — results of the prospective multicenter LALA-94 trial. Blood 2002; 100: 2357-66.
9. Laport G.G., Alvarnas J.C., Palmer J.M. et al. Long-term remission of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation from matched sibling donors: a 20-year experience with the fractionated total body irradiation-etoposide regimen. Blood 2008; 112: 903-9.
10. Fielding A.K., Rowe J.M., Richards S.M. et al. Prospective outcome data on 267 unselected adult patients with Philadelphia-chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia confirms superiority of allogeneic transplant over chemotherapy in the pre-imatinib era: Results from the international ALL trial MRC UKALLXII/ECOG2993. Blood 2009; 113: 4489-96.
11. Thomas D.A., Faderl S., Cortes J. et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 2004; 103: 4396-407.
12. Thomas D.A., Kantarjian H.M., Cortes J. et al. Outcome after frontline therapy with the hyper-CVAD and imatinib mesylate regimen for adults with de novo or minimally treated Philadelphia Chromosome (Ph) positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 2008; 112: Abstr. 2931.
318
Клиническая онкогематология
Терапия Ph-позитивного ОЛЛ
13. Yanada M, Takeuchi J., Sugiura I. et al. High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 460-6.
14. Towatary M., Yanada M., Usui N. et al. Combination of intensive chemotherapy and imatinib can rapidly induce high-quality complete remission for a majority of patients with newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2004; 104: 3507-12.
15. Lee K.H., Lee J.H., Choi SJ. et al. Clinical effect of imatinib added to intensive combination chemotherapy for newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2005; 19: 1509-16.
16. Lee K.H., Kim Y.J., Min C.K. et al. The effect of first-line imatinib interim therapy on the outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2005; 105: 3449-57.
17. Wassmann B., Pfeifer H., Goekbuget N. et al. Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood 2006; 108: 1469-77.
18. de Labarthe A, Rousselot P., Huguet-Rigal F. et al. Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study. Blood 2007; 109: 1408-13.
19. Delannoy A, Delabesse E., Lheritier V. et al. Imatinib and methylpred-nisolone alternated with chemotherapy improve the outcome of elderly patients with Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAALL AFR09 study. Leukemia 2006; 20: 1526-32.
20. Паровичникова Е.Н. Результаты лечения Ph-позитивных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу ГНЦ РАМН. Клин. онкогематол. 2010; 3(1): 75.
21. Faderl S., Kantarjian H., Thomas D. Outcome of Philadelphia-positive adult acute lymphoblastic leukemia. Leuk. Lymphoma 2000; 36: 263-73.
22. Wetzler M., Dodge R., Mrozek K. et al. Additional cytogenetic abnormalities in adult with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. A study of the cancer and leukemia group B. Br. J. Haematol. 2004; 124: 275-88.
23. Ribera J.M., Oriol A, Gonzalez M. et al. Concurrent intensive chemotherapy and imatinib before and after stem cell transplantation in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Final results of the CSTIBES02 trial. Haematologica 2010; 95(1): 87-95.
24. Lee S.H., Kim Y.J., Chung N.G. et al. The extent of minimal residual disease reduction after the first 4-week imatinib therapy determines outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2009; 115: 561-70.
25. Gokbuget N., Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Semin. Hematol. 2009; 46(1): 64-75.
26. Ravandi F., Thomas D.A., Kantarjian H.M. et al. Phase II study of combination of hyper-CVAD with dasatinib in frontline therapy of patients with Philadelphia chromosome (Ph) positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 2008; 112: Abstr. 1005.
27. Rousselot P., Cayuela J.M., Recher C. et al. Dasatinib and chemotherapy for first-line treatment in elderly patients with de novo Philadelphia positive ALL: results of the first 22 patients included in the EWALL-Ph-01 trial (on Behalf of the European Working Group on Adult ALL (EWALL)). Blood 2008; 112: Abstr. 1004.
28. Foa R., Vitale A, Guarini A. et al. Line treatment of adult Ph+ acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients. Final results of the GIMEMA LAL1205 study. Blood 2008; 112: Abstr. 305.
29. Burke M.J., Trotz B., Luo X. et al. Allo-hematopoietic transplantation for Ph chromosome-positive ALL: impact of imatinib on relapse and survival. Bone Marrow Transpl. 2009; 43: 107-13.
30. Ravandi F., Kebriaei P. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2009; 23: 1043-63.
www.medprint.ru
319
