CC BY
122Терапия хронической сердечной недостаточности: возможности эплеренона
А.Л.Верткин^, А.У.Абдуллаева, Г.Ю.Кнорринг
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России. 127473, Россия,
Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
Развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН) непосредственно сопряжено с высоким риском развития неблагоприятных исходов у пациентов, включая внезапную сердечную смерть. Медикаментозная коррекция ХСН представляет собой важную медицинскую и социальную проблему. Статья посвящена вопросам применения у больных с ХСН антагонистов минералокортикоидных рецепторов (МКР), в частности селективного антагониста МКР эплеренона, имеющего наиболее убедительную доказательную базу.
Ключевые слова: блокаторы минералокортикоидных рецепторов, альдостерон, спиронолактон, эплеренон, хроническая сердечная недостаточность. Для цитирования: Верткин А.Л., Абдуллаева А.У., Кнорринг Г.Ю. Терапия хронической сердечной недостаточности: возможности эплеренона. Consilium Medicum. 2017; 19 (1): 73-80.
Review_
Therapy for chronic heart failure: the possibilities of eplerenone
A.L.Vertkin^, A.U.Abdullaeva, G.Yu.Knorring
A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow,
ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
Abstract
The development of chronic heart failure (CHF) is directly associated with a high risk of adverse outcomes in patients, including such case as sudden cardiac death. Medication management in CHF is a major health and social problem. The article deals with the use of mineralocorticoid receptor antagonists (MRA) in patients with CHF. The selective MRA - eplerenone plays the main role in this treatment, because of statistically significant evidence-based data. Key words: mineralocorticoid receptor blockers, aldosterone, spironolactone, eplerenone, chronic heart failure.
For citation: Vertkin A.L., Abdullaeva A.U., Knorring G.Yu. Therapy for chronic heart failure: the possibilities of eplerenone. Consilium Medicum. 2017; 19 (1): 73-80.
Длительное время альдостерон рассматривали преимущественно как регулятор гомеостаза натрия, калия и воды [1]. Однако данные последних лет в корне изменили представление о влиянии этого гормона на организм как здорового, так и больного человека [2]. Определено, что длительное повышение концентрации альдостерона в крови, независимо от влияния на уровень артериального давления (АД), приводит к развитию осложнений сосудистых заболеваний, патологических изменений сердца и почек, а также к метаболическим нарушениям.
Воздействуя на рецепторы в эпителиальных и неэпителиальных тканях, альдостерон вызывает повышение АД, увеличивает реабсорбцию натрия и задержку жидкости в организме и снижает уровень калия [3]. В свою очередь, секрецию альдостерона увеличивают активация ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы (РААС) и усиление синтеза ангиотензина II (АТ II) либо повышение уровня калия плазмы крови. Кроме того, существует и местный синтез альдостерона в эндотелиальных и гладкомышеч-ных клетках сосудов, в сердечной мышце, также регулируемый АТ II и изменениями водно-электролитного баланса. Предположительно, именно локальный синтез аль-достерона в сердце может играть негативную роль в процессах постинфарктного ремоделирования [4].
За физиологические эффекты альдостерона ответственны рецепторы минералокортикоидных рецепторов (МКР), которые обнаружены во многих тканях: в эпителии почечных канальцев, кишечнике, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких и нервной системе. Высокое сродство к МКР присуще не только альдостерону, но и другому гормону - кортизолу. К классическим проявле-
ниям активации МКР относятся изменения водно-электролитного баланса: усиление реабсорбции натрия и воды, а также экскреции калия. Эти эффекты опосредованы ядерными МКР. Процесс активации МКР при воздействии альдостерона включает две фазы: первую - экспрессию сигнальных пептидов (раннюю фазу) и вторую - экспрессию непосредственно ионных каналов (позднюю фазу). Продолжительность ранней фазы составляет 1-6 ч, поздней - 6-24 ч [5].
Однако при инфузии альдостерона эффект развивается значительно быстрее - повышение периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса наблюдаются уже через 3-6 мин. Такой быстрый эффект связывают с существованием мембранных (неядерных) МКР. Воздействие альдостерона на этот тип рецепторов приводит к активации «быстрых» кальциевых каналов и экспрессии протеинкиназы С [6].
При этом именно локально синтезированный альдосте-рон, связываясь с мембранными рецепторами, играет ведущую роль в развитии патологии сердца и сосудов. Одним из механизмов влияния альдостерона на развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является формирование эндотелиальной дисфункции. Доказано, что повышение уровня альдостерона сопряжено с повышением жесткости артерий у больных артериальной гипертензией (АГ) [7]. Воздействие альдостерона на функцию эндотелия не ограничено участием в регуляции тонуса сосудов. Усиленный синтез альдостерона приводит также к росту продукции ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (РАЫ) [8, 9]. Влиянием альдостерона на синтез РАЫ объясняют, в частности, формирование гипертонической нефропатии. Избыток РА!-1 ассоциирован с коагулопа-
тиями, развитием микротромбоза и последующего фиброза почечных артериол [9].
Другие неблагоприятные воздействия альдостерона на сердечно-сосудистую систему:
• стимуляция локального интраваскулярного воспаления;
• увеличение синтеза коллагена фибробластами миокарда;
• увеличение зоны ишемии и некроза миокарда (показано в экспериментальных моделях);
• возникновение апоптоза миокардиоцитов (продемонстрировано в экспериментальных моделях на животных);
• снижение барорефлекторной чувствительности;
• блокирование захвата норадреналина миокардом (продемонстрировано в экспериментальных моделях), ухудшение параметров вариабельности сердечного ритма, повышение риска катехоламининдуцированных аритмий;
• увеличение электрического ремоделирования миокарда (при сердечной недостаточности и после инфаркта миокарда - ИМ).
В настоящее время альдостерон рассматривают как важнейший нейрогуморальный фактор развития так называемого электрического ремоделирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и пациентов, перенесших ИМ [10]. В частности, доказано, что альдостерон способствует развитию нарушений репо-ляризации и изменений функции ионных каналов мембраны кардиомиоцитов у таких больных. У пациентов с острым ИМ (ОИМ) этот процесс развивается уже на ранних этапах, предшествуя изменениям структуры и функции камеры левого желудочка (ЛЖ), и служит предиктором возникновения жизнеопасных желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти (рис. 1).
Роль альдостерона в патогенезе ХСН
В настоящее время четко доказана значимость нейро-гормональной регуляции в развитии и прогрессировании ХСН. Особенно важна роль РААС и симпатоадреналовой системы (САС), увеличение активности которых признано патогномоничным и прогностически неблагоприятным состоянием для больных с ХСН. Доказательством обоснованности данной концепции, помимо прочего, служит способность таких классов препаратов, как ингибиторы ангиотензипревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), Р-адреноблокаторы (Р-АБ) и антагонисты МКР (АМКР), моделировать активность нейрогуморальных систем и устранять их чрезмерную активацию на уровне основных органов-мишеней с сохранением положительных компенсаторных механизмов у больных с ХСН [12].
Активизация РААС при сердечной недостаточности происходит вследствие гипоперфузии почек: синтезируется ренин, под воздействием которого из ангиотензиногена образуется АТ I. В свою очередь, АТ I под воздействием АПФ превращается в АТ II, а затем АТ II и повышение уровня калия в плазме стимулируют синтез альдостерона [13].
Негативная роль вторичного альдостеронизма при ХСН известна достаточно давно. Долгое время высокий уровень минералокортикоидного гормона альдостерона связывали с задержкой жидкости в организме и электролитным дисбалансом (задержкой натрия и потерей калия). Однако исследования последних 20 лет доказали, что отрицательное влияние гиперальдостеронизма при ХСН также ассоциировано с развитием фиброза миокарда, периваскулярным воспалением, дисфункцией эндотелия и васкулопатией, процессами ремоделирования, индукцией окислительного стресса, стимуляцией апоптоза кардиомиоцитов, прогрессирующим ухудшением функции сердца, риском развития жизнеугрожающих аритмий, провоцированием коронарной недостаточности и сердечной недостаточности [14-17].
Рис. 1. Неблагоприятные эффекты альдостерона [11].
Следует отметить, что стойкое повышение концентрации альдостерона в крови обнаруживают уже на ранних этапах развития ХСН, и этот процесс ассоциирован с высоким риском неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН при любом функциональном классе (ФК).
Одним из наиболее распространенных факторов риска развития ХСН является перенесенный ИМ, который приводит к необратимым изменениям сердечной мышцы, нарушению систолической функции ЛЖ. Процесс постинфарктного ремоделирования сердца, включающий расширение камер сердца, изменение геометрии ЛЖ (он становится более сферичным) и нарушение сократимости ЛЖ со снижением фракции выброса (ФВ), начинается с первых часов ИМ и завершается к 2-6-му месяцу заболевания.
Постинфарктное ремоделирование сердца сопряжено с активацией нейрогуморальных систем (САС и РААС) и нарастанием дисфункции эндотелия. У больных с ОИМ повышаются уровни норадреналина, эндотелина, цитоки-нов, АТ II, вазопрессина и альдостерона. Активация синтеза альдостерона в миокарде больного с ИМ увеличивается посредством стимуляции рецепторов к АТ II 1-го типа (в 3,7 раза), роста кардиального уровня АТ II (в 1,9 раза) и активности матричной РНК альдостерон-синтазы (в 2 раза). Высокие уровни альдостерона в моче и плазме крови пациентов с ОИМ выявляют уже в первые часы; они достигают максимума к 3-му дню и у 58% больных остаются высокими при выписке из стационара [18].
«Быстрые эффекты» альдостерона играют важнейшую роль в процессе постинфарктного ремоделирования. Высокие уровни альдостерона рассматривают как предикторы выживаемости пациентов после ОИМ. Так, у больных с высокой концентрацией альдостерона в крови (>141 пг/мл) риск смерти в течение 5 лет после ИМ в 2 раза выше, чем у лиц с низкой концентрацией этого гормона (<83,2 пг/мл). При этом риск развития летального исхода напрямую коррелирует с уровнем альдостерона в сыворотке, даже при отсутствии отклонений от референсных значений [19].
Таким образом, больным после ИМ показано раннее назначение не только ИАПФ, БРА и Р-АБ, но и антагонистов МКР.
Антагонисты альдостерона
В настоящее время к классу антагонистов МКР относят три основных препарата: спиронолактон, эплеренон и канренон. Каждый из них имеет определенные фармакологические особенности. Спиронолактон представляет собой неселективный конкурентный антагонист МКР, который структурно сходен с прогестероном и метаболизи-руется в печени в активные метаболиты. Кроме того, спиронолактон действует и как антагонист андрогеновых рецепторов, слабый антагонист кортикостероидных рецепторов и агонист прогестероновых рецепторов. Такое дей-
74 сохшим МЕИСиМ 2017 | ТОМ 19 | №1
ствие спиронолактона на рецепторы определяет его побочные эффекты, включая гиперкалиемию, гипонат-риемию, гинекомастию, импотенцию, нарушение менструального цикла, гирсутизм и снижение либидо. Кан-ренон - активный метаболит спиронолактона; он характеризуется длительным периодом полувыведения, но в настоящее время недоступен в России.
Эплеренон - производное спироно-лактона, отличающийся селективностью и ограниченной перекрестной реактивностью для андрогенных и прогестероновых рецепторов, поэтому не вызывает многих клинически значимых побочных эффектов, связанных с влиянием на половую сферу, которые отмечают при использовании спиронолактона. Эплеренон связывает МКР более длительно и сильно, чем их естественный агонист аль-достерон, и блокирует их. При этом наблюдается увеличение плазменной концентрации альдостерона, особенно в начале применения препарата, впоследствии синтез альдостерона по механизму отрицательной обратной связи подавляется. Преимущество эп-леренона состоит в его высокой селективности к рецепторам альдостерона. Сродство к рецепторам прогестерона при этом составляет менее 1%, а к андрогеновым рецепторам -менее 0,1%. Этим объясняется лучшая переносимость эплеренона и меньшая частота развития побочных эффектов, чем при приеме спиронолактона [20,21].
Однако среди множества побочных эффектов антагонистов МКР наибольшее беспокойство клиницистов вызывает гиперкалиемия. Частота развития гиперкалиемии в ходе крупных клинических исследований и в общей практике варьирует от 2 до 12% [22-24].
Первые данные о положительном влиянии антагониста МКР I поколения спиронолактона на течение тяжелой сердечной недостаточности опубликованы в 1999 г. после завершения многоцентрового плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [25]. Применение спиронолактона (в средней дозе около 25 мг/сут) в дополнение к стандартной терапии ХСН (ИАПФ + диуретик ± ß-АБ ± дигоксин) у больных с тяжелой ХСН (III-IV ФК по NYHA) ише-мической и неишемической этиологии (ФВ ЛЖ<35%) снижало риск серьезных осложнений и увеличивало выживаемость пациентов. Согласно результатам данного исследования, несмотря на менее благоприятный прогноз заболевания у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации,
положительные эффекты спиронолак-тона у таких больных были наиболее выражены.
На современном этапе показанием к применению спиронолактона в высоких дозах (максимальные дозы - до 250-300 мг/сут) служит острая декомпенсация тяжелой ХСН. Длительный прием малых доз спиронолактона (25-50 мг, при гиперкалиемии или выраженной почечной дисфункции -12,5 мг) дополнительно к ИАПФ и РАБ можно рассматривать в качестве нейрогуморального модулятора у больных с выраженной ХСН III-IV ФК [26].
Согласно современным рекомендациям по лечению ХСН, начиная со II ФК показано применение именно тройной нейрогормональной блокады - комбинации блокатора РААС
(ИАПФ или БРА) с Р-АБ и АМКР (рис. 2, табл. 1) [12].
Такая схема ведения пациентов с ХСН (включая назначение по показаниям диуретиков и сердечных глико-зидов) позволяет существенно улучшить не только качество жизни тяжелых больных, но и реально продлить ее.
Преимущества применения эплеренона в терапии ХСН
Вслед за оптимистичными результатами исследования RALES последовало бесконтрольное применение спиронолактона в комбинации с ИАПФ, что привело к увеличению частоты случаев гиперкалиемии вплоть до летальных исходов [27]. Кроме того, спиронолактон, будучи неселек-
(9 ЭСПИРО
эплеренон
Для тех, кто любит жизнь всем сердцем!
Эспиро снижает смертность у пациентов с сердечной недостаточностью и перенесших инфаркт миокарда
Рис. 2. Лекарственные препараты для лечения ХСН с ФВ ЛЖ<40%.
Препараты для лечения ХСН с ФВ ЛЖ<40 (35%).
т
Доказавшие способность к снижению смертности и заболеваемости именно при ХСН
1 1
Применяемые у всех больных Применяемые в определенных клинических ситуациях
• ИАПФ (!А)
• БРА (IIA А)
При непереносимости ИАПФ и нежелательных явлениях
• ß-АБ 0А)
• Ивабрадин (IIA C)
При непереносимости ß-АБ и синусовом ритме с ЧСС>70 уд/мин
• АМКР (!А)
• Диуретики (IС)
При застойных явлениях ¿Ii ФК ХСН
• Сердечные гликозиды
При фибрилляции предсердий (1С) При синусовом ритме (IIA B)
• Ивабрадин (IIA B)
При синусовом ритме и ЧСС>70 уд/мин
• омега3-ПНЖК (IIA B) При постинфарктном кардиосклерозе или ФВ<35%.
• Гепарин или низкомолекулярные гепарины (IIA А)
При венозных тромбозах
• Оральные антикоагулянты (!А) При фибрилляции предсердий или внутрисердечном тромбозе
Не доказавшие влияния на прогноз при ХСН, улучшающие симптоматику в определенных клинических ситуациях
• Антиаритмики III класса (IIB B)
Амиодарон (соталол?) при ЖНРС
• БМКК (IIB B)
(амлодипин, фелодипин) для контроля АД
• Внутривенно железо (НА B)
При гемоглобине <12 г/л и дефиците железа
• Статины (при ИБС) (IIB A)
При ишемической этиологии
• Ацетилсалициловая кислота (IIB B)
При оксй8 нед и после стентирования
• Цитопротекторы (IIA B)
(триметазидин МВ) при ишемической этиологии
• ПВД (нитраты ± гидралазин) (IIB B)
• (+) инотропные средства (IIB B)
Артериальная гипотония, ОДСН
Примечание: ЧСС - частота сердечных сокращений; ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты;
ЖНРС - желудочковые нарушения ритма сердца; БМКК - блокаторы медленных кальциевых каналов;
ИБС - ишемическая болезнь сердца; ОКС - острый коронарный синдром; ПВД - периферические вазодилататоры;
ОДСН - острая декомпенсация сердечной недостаточности.
тивным антагонистом альдостерона, блокировал андроге-новые и стимулировал прогестероновые рецепторы, что закономерно приводило к таким характерным нежелательным явлениям, как гинекомастия и импотенция у мужчин, а также боли в молочных железах и нарушения менструального цикла у женщин, встречавшимся у 10% больных в исследовании RALES [25].
Частота побочных эффектов эплеренона, как правило, не превышает таковой при приеме плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, при приеме эплеренона встречаются менее чем в 1% случаев. Нарастание уровня калия в крови больных с сохранной функцией почек наблюдают только при приеме высоких доз (свыше 200 мг/сут). При лечении эплереноном возможно увеличение уровней триглицери-дов, общего холестерина, креатинина. Все эти эффекты до-зозависимы. Случаев передозировки препарата не описано.
Применение эплеренона у пациентов с ХСН II ФК
В соответствии с рекомендациями Европейского и Всероссийского научных обществ кардиологов по ведению
пациентов с сердечной недостаточностью, основным показанием для назначения антагонистов альдостерона служат ХСН III и IV ФК.
Как убедительно показали результаты исследования EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) в 2010 г., добавление эплеренона к стандартной терапии пациентов старше 55 лет с умеренными симптомами ХСН (II ФК по NYHA) любого генеза или систолической дисфункцией ЛЖ с ФВ ЛЖ<30% или 30-35% при QßS>130 мс на электрокардиограмме приводило к снижению общей смертности, смертности из-за ХСН и числа госпитализаций из-за обострения сердечной недостаточности [28]. В целом на фоне приема эплеренона риск появления основного комбинированного показателя неблагоприятных клинических исходов - смерти от ССЗ/госпитализации по причине сердечной недостаточности - уменьшился на 37% (р<0,001), а госпитализации по любой причине - на 23% (р<0,001); рис. 3, 4.
Как убедительно продемонстрировали результаты исследования EMPHASIS-HF, добавление эплеренона к базовой терапии больных с ХСН II-IV ФК:
Таблица 1. Рекомендации по лечению пациентов с ХСН
Препарат Показания Класс рекоменаций Уровень доказанности
ИАПФ У всех больных с ХСН I—IV ФК и ФВ ЛЖ<40% для снижения риска смерти, повторных госпитализаций и улучшения клинического состояния; при II—IV ФК вместе с р-АБ и АМКР I А
БРА У больных с ХСН I—IV ФК для снижения риска суммы смертей и госпитализаций из-за ХСН при непереносимости ИАПФ IIA А
ß-АБ У всех больных с ХСН II—IV ФК и ФВ ЛЖ<40% для снижения риска смерти и повторных госпитализаций и вместе с ИАПФ (БРА) и АМКР I А
Ивабрадин У больных с ХСН II—IV ФК и ФВ ЛЖ<40% для снижения риска суммы смертей и госпитализаций из-за ХСН с синусовым ритмом, ЧСС>70 в минуту при непереносимости р-АБ IIA С
АМКР У всех больных с ХСН II—IV ФК и ФВ ЛЖ<40% для снижения риска смерти, повторных госпитализаций и улучшения клинического состояния вместе с ИАПФ (БРА ) и р-АБ I А
Рис. 3. Влияние терапии эплереноном на количество госпитализаций по поводу любых причин.
Рис. 4. Влияние терапии эплереноном на количество госпитализаций по поводу ХСН.
• уменьшает количество смертельных исходов в результате ССЗ и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 37% (p<0,001);
• снижает общую смертность на 24% (p<0,008);
• снижает частоту госпитализаций на 23% (p<0,001);
• снижает частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 42% (p<0,001).
Влияние эплеренона на первичные конечные точки выражено во всех подгруппах. Number Needed to Treat (NNT): для предотвращения любых исходов - 19 в год; для предотвращения смертельного исхода - 51 в год.
Таким образом, наличие у больного с ХСН II-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ<35% служат абсолютными показаниями к назначению высокоселективного АМКР эплеренона в дозах 25-50 мг/сут (табл. 2). Назначение спиронолактона больным с ХСН II ФК по NYHA не может быть строго рекомендовано ввиду отсутствия надежных доказательств.
Применение эплеренона в терапии ХСН после перенесенного ИМ
Возможность применения АМКР у больных с клиническими признаками сердечной недостаточности и сниженной ФВ ЛЖ (систолической дисфункцией ЛЖ) или сахарным диабетом (СД) после перенесенного ИМ изучена только для эплеренона в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [29]. У больных СД и с и дисфункцией ЛЖ присутствие симптомов сердечной недостаточности считалось необязательным, так как в этих случаях риск развития ССЗ повышен и соответствует таковому у больных с симптомами сердечной недостаточности, но без СД.
В исследование были включены 6632 пациента с давностью перенесенного ИМ от 3 до 14 сут (в среднем 7,3 сут) с ФВ ЛЖ<40% (средняя ФВ ЛЖ - 33%) и/или клиническими признаками сердечной недостаточности I-IV ФК по NYHA (у 90% участников) или СД на фоне оптимальной медикаментозной и реперфузионной терапии (около 45% больных проведены тромболизис и чрескож-ное коронарное вмешательство). Прием эплеренона в комбинации со стандартной терапией у пациентов с ХСН
Таблица 2. Рекомендации по назначению АМКР в клинической практике
Рекомендации Комментарий Класс рекомендаций Уровень доказанности
Больные с систолической ХСН и дисфункцией ЛЖ
Европейского общества кардиологов, по диагностике и лечению острой и ХСН, 2012 г. АМКР рекомендованы всем пациентам с устойчивыми симптомами (II—IV ФК) и ФВ ЛЖ<35%, несмотря на лечение ИАПФ (или БРА) и р-АБ I А
Американских обществ American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA), по ведению больных с сердечной недостаточностью, 2013 г. АМКР рекомендованы всем пациентам с ХСН II—IV ФК и ФВ ЛЖ<35% I А
Больные с ОКС (ИМ) без подъема сегмента ST (включая нестабильную стенокардию)
Американских обществ ACCF/AHA, по ведению больных с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST, 2011 г. АМКР назначают больным, получающим терапевтические дозы ИАПФ, с ФВ ЛЖ<40% и любой симптоматической сердечной недостаточностью или СД при отсутствии почечной дисфункции (клиренсе креатинина >30 мл/мин) и гиперкалиемии (концентрации калия в крови <5 мЭкв/л) I А
Европейского общества кардиологов, по ведению больных с ОКС без подъема сегмента ST, 2011 г. Блокада альдостерона посредством эплеренона показана больным, получающим ИАПФ и ß-АБ, с ФВ ЛЖ<35% и сердечной недостаточностью или СД без почечной дисфункции и без гиперкалиемии I А
Пациенты с ОКС (ИМ) с подъемом сегмента ST
Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, 2012 г. АМКР, предпочтительно эплеренон, назначают больным с ФВ ЛЖ<40% и сердечной недостаточностью или СД при отсутствии почечной недостаточности и гиперкалиемии I В
Американских обществ ACCF/AHA, по ведению пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, 2013 АМКР необходимо назначать пациентам, принимающим ИАПФ и ß-АБ, с ФВ ЛЖ<40% и любой симптоматической сердечной недостаточностью или СД I В
Таблица 3. Клинические события у пациентов с ОИМ и ХСН в зависимости от сроков начала терапии эплереноном (исследование EPHESUS) [29]
Показатели (Сох-модель) Инициация в течение 3-7 дней (n=1369) vs плацебо (п=1388), ОР (95% ДИ) Инициация в течение 8-14 дней (п =1950) vs плацебо (п =1925), ОР (95% ДИ) Ранняя инициация vs поздняя инициация
Все случаи смерти 0,69 (0,57-0,85), р=0,001 0,94 (0,80-1,10,) р=0,45 0,74 (0,60-0,90), р=0,02
Смерть от ССЗ/госпитализация по поводу ССЗ 0,76 (0,66-0,88), р<0,0001 0,94 (0,84-1,05), р=0,30 0,82 (0,71-0,94), р=0,006
Внезапная сердечная смерть 0,66 (0,55-0,80), р<0,0001 1,02 (0,78-1,33), р=0,85 0,71 (0,51-0,99), р=0,04
Рис. 5. Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study.
Эплеренон
-15%
OP 0.85 (95% m 0,75-0.96) ptO.W»
Плацебо Эплеренон
ia 21 Mec
3.31 3,06 2,93 2,33 2,41 1,30 1,21 709
3.32 3,12 3,04 2,39 2,46 1,36 1,26 728
27 30 33 36
323 336
99 110
2 0 0 0 0 0
Примечание. Первичная конечная тачка - смерть от любых причин.
после ИМ к концу исследования сопровождался снижением риска комбинированного показателя - смертности от ССЗ/частоты первой госпитализации по поводу ССЗ - на 13% (р=0,002), а общей смертности - на 15% (р=0,008).
Анализ эффективности эплеренона был проведен с учетом сроков назначения препарата больному: менее 7 дней (раннее назначение) или 7 и более дней (позднее назначение) [30]. Так, более раннее начало приема эплеренона (от 3 до 7 дней) при сравнении с плацебо сопровождалось статистически значимым снижением риска смерти от всех причин (на 31%), смерти от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ (на 24%) и внезапной сердечной смерти (на 34%); табл. 3. Преимущество ранней инициации терапии эплере-ноном, оцениваемое после коррекции по разным факторам риска, выражалось в уменьшении риска смерти от всех причин на 36%, смерти от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ - на 18% и внезапной смерти - на 26% (см. табл. 3).
Отмечена способность эплеренона снижать риск внезапной смерти у пациентов с ОИМ: в целом в исследовании через 30 дней от начала лечения - на 37% (р=0,051) и через 16 мес - на 21% (р=0,03), а при инициации терапии в первые 3-7 дней - на 34% (р<0,0001) [30, 31]. Очевидно, данный протективный эффект эплеренона связан с его способностью активно устранять электрическую нестабильность сердца, что особенно важно на ранних этапах развития ОИМ. Например, в исследовании EMPHASIS-HF у больных с ХСН выше II ФК, как ишемического, так и не-ишемического происхождения, терапия эплереноном статистически значимо уменьшала риск аритмогенной смерти, даже у пациентов с имплантированным кардиоверте-ром-дефибриллятором [28].
Длительное лечение эплереноном в дозе от 12,5 мг до 50 мг/сут под контролем уровня калия, начатое в первые 3-14 сут ИМ, у больных с низкой ФВ ЛЖ (<40%) и клиническими признаками недостаточности кровообращения и/или СД в добавление к стандартному лечению (ацетилсалициловой кислоте, Р-АБ, ИАПФ) оказалось эффектив-
Рис. 6. Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study.
Эплеренон
-13%
OP 0,87 (95% ДИ 0,79-0,95) p=0,002
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Мес
Примечание. Первичная конечная точка - смертность от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ.
Рис. 7. Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study: внезапная сердечная смерть.
ным для снижения смертности от всех причин и предотвращения сердечно-сосудистых осложнений (рис. 5-7).
По результатам исследования EPHESUS, прием эплеренона в средней дозе 43 мг 1 раз в день снижает:
• общую смертность на 15% (p=0,008), смертность от ССЗ -на 17% (p=0,005);
• смертность/число госпитализаций по причине ССЗ -на 13% (p=0,002);
• число случаев внезапной смерти от ССЗ - на 21% (p=0,03);
• число госпитализаций по поводу прогрессирования сердечной недостаточности - на 15% (p=0,03).
Лечение ХСН при СД
Больным СД с симптомами ХСН (II-IV ФК) и ФВ ЛЖ<35%, сохраняющимися несмотря на лечение ИАПФ
Рис. 8. Профиль «концентрация в плазме крови-время» эплеренона у 18 добровольцев на фоне однократного приема исследуемого препарата и препарата сравнения в виде графиков для средних значений (линейная шкала).
Рис. 9. Профиль «концентрация в плазме крови-время» эплеренона у 18 добровольцев на фоне однократного приема исследуемого препарата и препарата сравнения в виде графиков для средних значений (логарифмическая шкала).
или БРА и Р-АБ, показано назначение АМКР для снижения риска госпитализации в связи с обострением сердечной недостаточности и преждевременной смерти (класс рекомендаций I, уровень доказанности В) - рекомендации European Society of Cardiology/European Association for the Study of Diabetes по диабету, преддиабету и ССЗ, 2013 г. [32, 33].
Эффективность спиронолактона и эплеренона в снижении смертности не отличается у пациентов с СД типа 2 и без него. В то же время показано, что спиронолактон у больных СД типа 2 может нарушать функциональную активность эндотелия сосудов, ухудшать гликемический контроль (наблюдается рост уровня гликированного гемоглобина), увеличивать содержание АТ II и кортизола в крови, а также снижать концентрацию адипонектина -маркера прогноза сердечной недостаточности [34, 35]. Эплеренон, напротив, улучшает коронарное кровообращение и эндотелиальную функцию сосудов у больных СД, получающих ИАПФ [36]. Очевидно, назначение эплеренона больным СД, страдающим ХСН, более предпочтительно, чем спиронолактона [37].
Больным СД, перенесшим ОИМ, с ФВ ЛЖ<40% или симптомами СН рекомендовано назначение АМКР (препарат выбора - эплеренон, по данным исследования EPHESUS и международным рекомендациям) для снижения риска осложнений и летального исхода (класс рекомендаций I, уровень доказательности В при ИМ с подъемом сегмента ST и уровень А при ИМ без подъема сегмента ST). При назначении АМКР больным СД обязателен тщательный мониторинг функции почек и содержания калия в крови ввиду высокого риска нефропатии при СД.
Один из генериков эплеренона - препарат Эспиро производства компании «Польфарма». В ходе исследования биоэквивалентности продемонстрировано полное соответствие фармакологических эффектов Эспиро оригинальному эплеренону (рис. 8, 9), что позволяет активно использовать данный препарат в повседневной клинической практике.
Показания к применению Эспиро: 1) ИМ (в дополнение к стандартной терапии c целью снижения риска сердечнососудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%) и клиническими признаками СН после перенесенного ИМ) у пациентов с ФВ ЛЖ<40% и клиническими признаками СН; ХСН II ФК (ФВ ЛЖ<35%); 2) ХСН (в дополнение к стандартной терапии с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с ХСН II ФК при ФВ ЛЖ<35%). При ИМ начальная доза - 25 мг 1 раз в сутки, ее увеличивают до 50 мг 1 раз в сутки через 4 нед; поддерживающая доза - 50 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза 50 мг.
Заключение
Проблема терапии ХСН была и остается одной из актуальнейших в медицине. Прежде всего, это обусловлено высокой смертностью пациентов с сердечной недостаточностью. Обоснованный поиск новых лекарственных препаратов с улучшенным профилем безопасности и эффективности дает надежду многим миллионам больных. Одним из препаратов, относящихся к классу АМКР, является эплеренон. Современная доказательная база показывает, что эплеренон превосходит свой предшественник - спиро-нолактон, как по эффективности, так в отношении риска развития побочных действий.
Литература/References
1. Guichard JL, Clark D3rd, Calhoun DA, Ahmed MI. Aldosterone receptor antagonists: current perspectives and therapies. Vasc Health Risk Manag 2013; 9: 321-31.
2. Funder JW. Minireview: aldosterone and mineralocorticoid receptors: past, present, and future. Endocrinol 2010; 151 (11): 5098-02.
3. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr Opin Pharmacol 2001; 1 (2): 190-6.
4. Silvestre J-S, Heymes C, Oubenaissa A et al. Activation of cardiac aldosterone production in rat myocardial infarction: effect of angiotensin II receptor blockade and role in cardiac fibrosis. Circulation 1999; 99 (20): 2694-701.
5. Helman SI, Liu X, Baldwin K et al. Time-dependent stimulation by aldosterone of blockersensitive ENaCs in A6 epithelia. Am J Physiol Cell Physiol 1998; 274 (4): C947-C957.
6. Booth E, Johnson JP, Stockand JD. Aldosterone. Adv Physiol Educ 2002; 26 (1-4): 8-20.
7. Blacher J, Amah G, Girerd X et al. Association between increased plasma levels of aldo-sterone and decreased systemic arterial compliance in subjects with essential hypertension. Am J Hypertens 1997; 10 (12): 1326-334.
8. Brown NJ, Agirbasli MA, Williams GH et al. Effect of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-1. Hypertension 1998; 32 (6): 965-71.
9. Brown NJ, Nakamura S, Ma L et al. Aldosterone modulates plasminogen activator inhibi-tor-1 and glomerulosclerosis in vivo. Kidney Int 2000; 58 (3): 1219-27.
10. Schunkert H, Hense HW, Muscholl M et al. Association between circulating components of the rennin-angiotensine-aldosterone system and left ventricular mass. Br Heart J 1997; 77 (1): 24-31.
11. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr Opin Pharmacol 2001; 1 (2): 190-6.
12. Верткин А.Л., Абдуллаева А.У., Шевцова В.А. Новый друг лучше старых двух. Возможности применения эплеренона в терапии хронической сердечной недостаточности. Амбулаторный прием. 2016; 2 (2): 14-23. / Vertkin A.L., Abdullaeva A.U., Shevt-sova V.A. Novyi drug luchshe starykh dvukh. Vozmozhnosti primeneniia eplerenona v te-rapii khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti. Ambulatornyi priem. 2016; 2 (2): 14-23. [in Russian]
13. Connell J. Aldosterone - the future challenge in cardiovascular disease? Br J Diabetes Vasc Dis 2004; 4 (6): 370-6.
14. Duprez D, De Buyzere M, Rietzschel ER et al. Aldosterone and vascular damage. Curr Hypertens Rep 2000; 2 (3): 327-34.
15. Mano A, Tatsumi T, Shiraishi J et al. Aldosterone directly induces myocyte apoptosis through calcineurin-dependent pathways. Circulation 2004; 110 (3): 317-23.
16. Rocha R, Stier CTJr, Kifor I et al. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinology 2000; 141 (10): 3871-8.
17. Rude MK, Duhaney TAS, Kuster G et al. Aldosterone stimulates matrix metalloproteinases and reactive oxygen species in adult rat ventricular cardiomyocytes. Hypertention 2005; 46 (3): 555-61.
18. Сытник H.B., Кокорин В.А., Люсов В.А. и др. Активность РААС и САС у больных в отдаленные сроки после первичного инфаркта миокарда. Рос. кардиол. журн. 2009; 4: 17-22. / Sytnik N.V., Kokorin V.A., Liusov V.A. i dr. Aktivnost' RAAS i SAS u bol'nykh v otdalennye sroki posle pervichnogo infarkta miokarda. Ros. kardiol. zhurn. 2009; 4: 17-22. [in Russian]
19. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Кардиология. 2009; 7-8: 4-12. / Erlikh A.D., Gratsianskii N.A. Registr ostrykh koronarnykh sindromov REKORD. Kharakteristi-ka bol'nykh i lechenie do vypiski iz statsionara. Kardiologiia. 2009; 7-8: 4-12. [in Russian]
20. De Gasparo M, Joss U, Ramjoue HP et al. Three new epoxy-spironolactone derivates: characterization in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1987; 240 (2): 650-6.
21. Delyani J, Myles K, Funder J. Eplerenone (SC 66110), a highly selective aldosteron antagonist. Am J Hypertens 1998; 11: 94A
22. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004; 351 (6): 543-551.
23. Witham MD, Gillespie ND, Struthers AD. Hyperkalemia after the publication of RALES. N Engl J Med 2004; 351 (23): 2448-50.
24. Zannad F, Gattis Stough W, Rossignol P et al. Mineralocorticoid receptor antagonists for heart failure with reduced ejection fraction: integrating evidence into clinical practice. Eur Heart J 2012; 33 (22): 2782-95.
25. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341 (10): 709-17.
26. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. / Belenkov Iu.N., Mare-ev V.Iu., Ageev F.T. Khronicheskaia serdechnaia nedostatochnost'. Izbrannye lektsii po kardiologii. M.: GEOTAR-Media, 2006. [in Russian]
27. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004; 351 (6): 543-51.
28. Zannad F, McMurray JJ, Krum H et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364 (1): 11-21.
29. Pitt B, Remme W, Zannad F et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348 (14): 1309-21.
30. Adamopoulos C, Ahmed A, Fay R et al. Timing of eplerenone initiation and outcomes in patients with heart failure after acute myocardial infarction complicated by left ventricular systolic dysfunction: insights from the EPHESUS trial. Eur J Heart Failure 2009; 11 (11): 1099-105.
31. Pitt B, White H, Nicolau J et al. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46 (3): 425-31.
32. Денисова А.Г., Татарченко И.П., Позднякова Н.В. Структурно-геометрические показатели левого желудочка в оценке электрического ремоделирования сердца при сахарном диабете. Доктор.Ру. 2016; 11 (128): 36-41. / Denisova A.G., Tatarchenko I.P., Pozdniakova N.V. Strukturno-geometricheskie pokazateli levogo zheludochka v otsenke elektricheskogo remodelirovaniia serdtsa pri sakharnom diabete. Doktor.Ru. 2016; 11 (128): 36-41. [in Russian]
33. Ryden L, Grant PJ, Anker SD, Berne C et al. ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cadcular disease developed in collaboration with the EASD: the task force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease of the European Society of Cardiology (ESC) and collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013; 34 (39): 3035-87.
34. Davies JI, Band M, Morris A, Struthers AD. Spironolactone impairs endothelial function and heart rate variability in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2004; 47 (10): 1687-94.
35. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A(1) (c) levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J 2010; 160 (5): 915-21.
36. Joffe HV, Kwong RY, Gerhard-Herman MD et al. Beneficial effects of eplerenone versus hydrochlorothiazide on coronary circulatory function in patients with diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92 (7): 2552-8.
37. Iqbal J, Parviz Y, Pitt B et al. Selection of a mineralocorticoid receptor antagonist for patients with hypertension or heart failure. Eur J Heart Failure 2014; 16 (2): 143-50.
Уважаемые коллеги!
ОБЩЕРОССИЙСКАЯ ОБЩЕСТВЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ «АССОЦИАЦИЯ РЕВМАТОЛОГОВ РОССИИ»
Приглашает Вас на VII Съезд ревматологов России, который состоится 26-28 апреля 2017 года
Программа Съезда будет охватывать клинические аспекты практически всего спектра ревматических болезней, достижения в их диагностике и лечении, новые направления научных исследований, применение новых передовых технологий в ревматологии.
Для достижения поставленных задач планируется проведение многочисленных пленарных лекций и заседаний, научных симпозиумов, круглых столов, мастер-классов.
Прием тезисов с 1.12.2016 по 1.02.2017
Место проведения: г. Москва, Ленинский проспект 32А, Новое здание Президиума РАН
Оргкомитет: 115522 Москва,
Каширское ш., 34а, Тел/факс: 8 (499) 614 -44- 56 или 8 (499) 614 -44- 86
[email protected] или [email protected]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Верткин Аркадий Львович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». E-mail: [email protected] Абдуллаева Асият Умаровна - ассистент каф. терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». E-mail: [email protected] Кнорринг Герман Юрьевич - канд. мед. наук, доц. каф. терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». E-mail: [email protected]
