CC BY
122
Терапия герпесвирусных инфекций при заболеваниях почек
А.А. Лындин, В.В. Длин, В.В. Малиновская, Е.А. Ружицкая, И.С. Лутошкин, Т.С. Гусева, О.В. Паршина
Therapy for herpesvirus infections in kidney diseases
A.A. Lyndin, V.V. Dlin, V.V. Malinovskaya, E.A. Ruzhitskaya, I.S. Lutoshkin, T.S. Guseva, O.V. Parshina
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва; Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
В обзоре представлены данные литературы, посвященные терапии герпесвирусных инфекций при различных поражениях почек. Рассматриваются вопросы применения различных видов этиологической противовирусной терапии, включая использование противовирусных химиопрепаратов (ацикловир, ганцикловир и их аналоги), препаратов внутривенных иммуноглобулинов, а также других средств иммунологической коррекции (рекомбинантные интерфероны, вакцинация). Отмечены перспективные препараты пегилированных аналогов интерферонов пролонгированного действия. Уделено внимание вопросам терапевтической профилактики герпесвирусных инфекций при ятрогенно индуцированных иммуносупрессивных состояниях, преимущественно в трансплантологии твердых органов и костного мозга.
Ключевые слова: гломерулонефрит, герпесвирусная инфекция, внутривенные иммуноглобулины, ацикловир, ганцикловир.
The review gives the data available in the literature on therapy for herpesvirus infections in various renal lesions. It considers the use of different options of etiologic antiviral therapy including the administration of chemopreparations (acyclovir, ganciclovir, and their analogues), intravenous immunoglobulin preparations, and other immunological correction agents (recombinant interferons, vaccines). The promising sustained-release pegylated interferon analogues are pointed out. Attention is centered on the therapeutic prevention of herpesvirus infections in iatrogenically induced immunosuppressive states mainly in transplantology of solid organs and bone marrow.
Key words: glomerulonephritis, herpesvirus infection, intravenous immunoglobulins, acyclovir, ganciclovir.
Герпесвирусные инфекции (от греч. Herpes — ползучий) — группа инфекционных заболеваний, вызываемых представителями семейства герпесви-русов (Herpesviridae), широко распространенных в природе и способных вызывать различные болезни как у животных, так и у людей. Это одна из наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека. Герпесвирусы циркулируют в организ-
© Коллектив авторов, 2011
Ros Vestn Perinatol Pediat 2011; 1:33-40
Адрес для корреспонденции: Лындин Андрей Александрович — асп. отделения наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Длин Владимир Викторович — д.м.н., проф., рук. отдела наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии Ружицкая Елена Апполосовна — к.м.н., в.н.с. НИЛ общей патологии того же института
Малиновская Валентина Васильевна — д.б.н., проф., рук. отдела интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН 123098 Москва, ул. Гамалеи, д. 18 Паршина Ольга Васильевна — н.с. того же отдела Гусева Татьяна Сергеевна — н.с. того же отдела
Лутошкин Илья Сергеевич — к.м.н., н.с. научной группы при отделении гастроэнтерологии и гепатологии Научного центра здоровья детей РАМН 119991 Москва, Ломоносовский пр., д. 2/62
ме с нормальной иммунной системой бессимптомно, но у людей с иммуносупрессией могут вызывать тяжелые заболевания с летальным исходом [1].
Для герпесвирусных инфекций характерна высокая распространенность в человеческой популяции с первичным инфицированием в детском возрасте [1—3]. По данным литературы, антитела к герпесви-русам выявляются у 40—100% взрослого населения планеты, т. е. эта часть населения является IgG-серо-положительной. Причем антитела к вирусам простого герпеса обнаруживаются у 70—100% взрослого населения, к вирусу Эпштейна — Барр — у 80—90%, ци-томегаловирусу — у 40—80% [1, 4—7]. Герпетическая инфекция широко распространена среди детской популяции. Так, 70—90% детей 3-летнего возраста имеют достаточно высокий титр вируснейтрализующих антител к вирусу простого герпеса 1-го типа [6].
В последние годы все большее внимание уделяется роли герпесвирусной инфекции в развитии разнообразной патологии человека, в том числе заболеваний органов мочевой системы [8—11]. В этой связи особую актуальность приобретает проблема вирусас-социированных заболеваний почек, в особенности гломерулонефрита. Следует отметить, что для гломе-
рулонефрита, ассоциированного с вирусной инфекцией, характерны следующие особенности: высокая частота обострений, смешанный мочевой синдром в виде протеинурии, гематурии и резистентность к иммуносупрессивной терапии [9, 12]. Следует ожидать, что в случае участия вирусной инфекции в патогенезе гломерулонефрита может наблюдаться улучшение течения и клинических проявлений заболевания при использовании противовирусной терапии.
Особенностью рассматриваемой группы вирусов является установление латентного периода с эпизодами активной репликации на фоне развития им-муносупрессивных состояний [12—15]. Расширение арсенала доступных медикаментозных средств имму-носупрессивной терапии ряда прогрессирующих заболеваний, в том числе в нефрологии, а также успехи трансплантологии способствуют увеличению удельного веса оппортунистических бактериальных и вирусных инфекций, связанных в том числе с иммуно-супрессией.
Длительное нахождение герпесвирусов в организме человека становится возможным благодаря сложной стратегии противоборства и ускользания от иммунной системы хозяина. В достижении этого состояния можно выделить несколько путей стратегии возбудителя: «тайное присутствие», позволяющее вирусу длительно находиться в нераспознанном иммунной системой состоянии, локализуясь в нейронах, слабо экспрессирующих молекулы антигена HLA I класса (вирус простого герпеса и вирус опоясывающего герпеса), или лимфоидных (вирус Эпштейна — Барр) и гемопоэтических клетках (цитомегалови-рус); «эксплуатацию», т. е. использование иммунитета в своих интересах, и «саботаж» — повреждение механизмов иммунной защиты. Именно стратегия «саботажа», по-видимому, лежит в основе индуцированной вирусом иммуносупрессии, препятствующей полному удалению патогена и, как следствие, поддерживающей хроническое течение заболевания. Механизмы этой иммуносупрессии представляют наибольший интерес, так как могут служить мишенью для им-мунокорригирующих терапевтических воздействий в будущем [1, 12].
В литературе широко обсуждается проблема лечения герпесвирусной инфекции при различных имму-носупрессивных состояниях. Показаниями к терапии являются: вероятность активации присутствующих в организме человека герпесвирусов; тяжелое, опасное для жизни острое или рецидивирующее герпе-свирусное заболевание; тяжелое течение острого или рецидивирующего герпесвирусного заболевания; неблагоприятный фон, на котором возникла острая или рецидивирующая герпесвирусная инфекция [16, 17].
Несмотря на существенное развитие фармакологической науки, терапия герпесвирусных инфекций
представляет значительные методические и практические трудности. Это объясняется непреодолимостью биологическими и фармакологическими методами длительной персистенции герпесвирусов в организме человека, а также специфическим иммунодефицитом, сформированным у больных с рецидивирующими герпесвирусными инфекциями.
Для этиотропной терапии герпесвирусных инфекций используют химиопрепараты — аномальные нуклеози-ды. Механизм действия этих лекарственных средств связан с угнетением синтеза вирусной ДНК и репликации вирусов путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Имеющиеся препараты дают хорошие результаты при первичной фазе болезни или в начале рецидива. Эффективность этио-тропной терапии максимальна в продромальный период и первые 48 ч реактивации вирусов. Основными противовирусными препаратами являются ацикло-вир (валацикловир), фамацикловир, ганцикловир (валганцикловир).
Первый синтетический нуклеозид — зовиракс (ацикловир) был разработан в 1974 г. специалистами фирмы «Glaxo Wellcome» (Англия). Он является наиболее часто назначаемым противогерпетическим препаратом до настоящего времени. Ацикловир — 9-(2-гидрокси)этоксиметилгуанин — синтетический ациклический аналог пуринового нуклеозида — гуа-нозина, одного из самых частых концевых и внутренних нуклеозидов ДНК вирусов. Он составляет около 16% всех повторов в цепях ДНК вирусов герпеса. Это обусловило очень высокую терапевтическую активность ацикловира, ставшего «золотым стандартом» противогерпетической химиотерапии. Создатель ацикловира Гертруда Элион удостоена Нобелевской премии. Ацикловир является родоначальником группы ингибиторов вирусной ДНК-полимеразы [1].
После поступления в инфицированные клетки, содержащие вирусную тимидинкиназу, ацикловир фосфорилируется и превращается в ацикловир-мо-нофосфат, который под влиянием клеточной гу-анилаткиназы преобразуется в дифосфат и затем под действием нескольких клеточных ферментов трансформируется в активный метаболит — ацикло-вир-трифосфат. Последний взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой, включается в цепочку вирусной ДНК, вызывает обрыв цепи и блокирует дальнейшую репликацию вирусной ДНК без повреждения клеток хозяина. В здоровых клетках концентрация ацикловира-трифосфата в 40—100 раз ниже, чем в клетках, пораженных вирусами, поэтому цито-токсичность препарата минимальна. Ацикловир ин-гибирует in vitro и in vivo репликацию герпесвирусов человека, включая следующие (перечислены в порядке снижения противовирусной активности ацикловира в культуре клеток): вирус Herpes simplex 1-го и 2-го типов, вирус опоясывающего герпеса (Varicella
zoster), вирус Эпштейна — Барр и цитомегаловирус. Однако существуют ацикловиррезистентные штаммы герпетических вирусов [1]. Ацикловир, как правило, очень хорошо переносится, нежелательные реакции развиваются редко.
В начале 80-х годов прошлого века были синтезированы новые ациклические нуклеозиды: валаци-кловир (валтрекс, валавир), фамцикловир (фамвир). Валацикловир — метаболический предшественник ацикловира (L-валиновый эфир ацикловира), предназначенный для приема внутрь. После приема в процессе всасывания в желудочно-кишечном тракте и печени превращается в ацикловир и L-валин под воздействием фермента валацикловиргидрола-зы. Препараты валацикловира имеют более высокую биодоступность (более 50% против 20% у ациклови-ра) и меньшую кратность приема — до 2 раз в сутки, что серьезно повышает приверженность терапии при длительном лечении рецидивирующих герпесви-русных инфекций.
Фамцикловир, в отличие от ацикловира (вала-цикловира), в 75—100 раз более активно связывается и фосфорилируется вирусной тимидинкиназой, что создает значительный перевес синтетического нуклеозида над естественным. Стабильность фос-форилированного фамцикловира превосходит стабильность фосфорилированного ацикловира в инфицированных клетках в 10 раз. Однако ацикловир в 160 раз более тропен к вирусной ДНК-полимеразе, чем фамцикловир. Химические структурные отличия фамцикловира обеспечивают его более высокую биодоступность, а также клиническую эффективность в 30% случаев в отношении штаммов, резистентных к ацикловиру (валацикловиру) [1].
Ганцикловир — противовирусный препарат с преимущественным противоцитомегаловирусным действием, представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К вирусам, чувствительным к ганцикловиру, относят цито-мегаловирус человека, вирусы простого герпеса типов 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6—8, вирус Эпш-тейна — Барр, вирус ветряной оспы. По сравнению с ацикловиром и его аналогами ганцикловир значительно более токсичен. Нежелательные реакции отмечаются довольно часто и примерно у '/3 пациентов являются причиной отмены препарата.
В цитомегаловирусинфицированных клетках ган-цикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы UL97 с образованием ган-цикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилиро-вание происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловира трифосфат. Главный механизм резистентности цито-мегаловируса к ганцикловиру — снижение способности образовывать активный трифосфат. Были описа-
ны устойчивые вирусы, содержащие мутации в гене UL97 цитомегаловируса, отвечающем за фосфори-лирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, определяющие вирусную резистентность к ганцикловиру, причем вирусы с этой мутацией могут быть устойчивыми и к другим препаратам, действующим на цитомегаловирус [1, 18].
Противовирусный препарат валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Препарат обладает значительно более высокой биодоступностью, что позволяет использовать пероральный прием, тогда как ганцик-ловир имеет только парентеральную форму.
В литературе описаны случаи применения препаратов ганцикловира/валганцикловира в терапии острого гломерулонефрита, интерстициального нефрита, острого отторжения или хронической нефро-патии аллотрансплантата, развившихся на фоне манифестации или реактивации цитомегаловирусной инфекции. Причем многие авторы отмечают четкую зависимость в нарастании активности нефропатии на фоне активной цитомегаловирусной инфекции и быстрого выхода в ремиссию при подключении адекватной противовирусной терапии [1, 19, 20].
По данным H. Anteretter и соавт. (2004), при проведении профилактики цитомегаловирусной инфекции препаратами ганцикловира в сравнении с комбинированной терапией гипериммунным про-тивоцитомегаловирусным иммуноглобулином ци-тотект и пероральным ацикловиром (зовиракс) у реципиентов донорского сердца отмечена меньшая частота цитомегаловирусной инфекции (26 против 47,5%) и более позднее начало вирусных инфекций после аллогенной трансплантации сердца, когда пациенты были иммунологически более компетентны. Кроме того, в группе реципиентов, получающих ган-цикловир, установлена более низкая смертность (37,5 против 9,8%), лучшая одногодичная и общая выживаемость [21].
В зарубежных публикациях отмечена четкая эффективность профилактического парентерального (ганцикловир) и перорального (валганцикловир) применения противовирусных лекарственных средств как изолированно, так и в комбинации с препаратами внутривенных иммуноглобулинов у реципиентов твердых органов и костного мозга, которые находились на массивной длительной иммуносупрессивной терапии [22, 23]. Необходимо отметить, что по своему механизму действия указанные химиопрепараты способны подавлять только активно реплицирующиеся герпесвирусы. Из этого следует, что использование курса какого-либо препарата не предотвращает возможный рецидив той же самой герпесвирусной
инфекции или инфекцию, вызванную родственным штаммом или другим типом герпесвируса [1].
В схемы терапии для повышения эффективности лечения следует также включать иммунобиологические препараты, способствующие коррекции иммунного статуса. Все разнообразие методов лечения и профилактики герпесвирусных инфекций, в конечном счете, сводится к трем главным подходам: иммунотерапии, химиотерапии либо к комбинации этих способов. Иммунотерапия герпесвирусных заболеваний включает в себя также терапевтическое использование интерферонов.
Интерфероны — постоянный и естественный компонент противоинфекционной защиты человека. Они вырабатываются во всех ядросодержащих клетках крови и эпителиоидных клетках слизистых. Сывороточный пул интерферонов в организме человека включает а- (продуцируются в основном лейкоцитарными клетками), ß- (продуцируются в основном фиксированными в тканях макрофагами) и у- (продуцируются лимфоцитами) молекулы. Механизм их противовирусного действия направлен на подавление сборки генетически чужеродных белков, входящих в состав оболочки, капсида и генома (РНК или ДНК) вирусов [24].
Интерфероны активны по отношению к размножающимся вирионам, в терапевтическом аспекте у них наиболее выражена профилактическая активность. Они могут сдерживать процесс размножения вирионов и снижать их концентрацию в крови и тканях [25, 26].
При проведении интерферонотерапии отмечается иммуномодулирующий эффект, который заключается в усилении продукции всех видов эндогенного интерферона, нормализации соотношения Т-хелперов и супрессоров, увеличении продукции интерлейкинов-1 и -2. Кроме того, имеют место ан-типролиферативный и противовирусный эффекты, которые наиболее выражены в отношении ряда вирусов, склонных к персистенции. Усиливая экспрессию антигенов комплекса HLA, интерферон способствует усилению иммунного ответа на вирусные антигены, предотвращая тем самым развитие латентного состояния [27]. В имеющихся публикациях по оценке эффективности противовирусной терапии валацикловиром и вифероном в группах детей с гломерулонефритом на фоне реактивированной герпесвирусной инфекции представлены сведения о достоверном повышении уровня индуцированной продукции а- и у-интерферонов, а также снижении концентрации сывороточного интерферона [28].
Работы отечественных и зарубежных авторов [29, 30] убедительно свидетельствуют о терапевтически правильной тактике применения препаратов ин-терферонов при герпесвирусных инфекциях. Они широко используются в трансплантологии, при вро-
жденных и приобретенных иммуносупрессивных состояниях, приводя к снижению репликативной функции вирусов и улучшению противовирусных свойств Т- и В- клеточных звеньев иммунитета. При назначении интерферона-а у больных после трансплантации почки наблюдалось снижение виремии цитомегало-вируса и Эпштейна — Барр вируса, что уменьшало риск развития вирусассоциированных нефропатий и отторжения органа [31].
В ряде случаев применение интерферонов и его индукторов обосновано при лечении вирусассоции-рованных гломерулонефритов, приводя к ремиссии заболевания или стабилизации процесса. В клинической практике наиболее часто используются натив-ные или рекомбинантные интерфероны, обладающие противовирусной и иммуномодулирующей активностью [8]. Учитывая частоту рецидивирующей герпес-ной инфекции у детей, получающих иммуносупрес-сивную терапию при лечении гломерулонефрита, опробованы два метода профилактики с включением препарата рекомбинантного а2-интерферона (реафе-рон) и противовирусного препарата ацикловира (ви-ролекс). Частота рецидивов герпетической инфекции была наибольшей у детей, не получавших лекарственной профилактики, и наименьшей в случае использования ацикловира и особенно рекомбинантного а-интерферона с комплексом антиоксидантов [27].
Имеются данные о применении интерферона у больных с интерстициальным нефритом на фоне активной репликации вирусов. Использование противовирусных препаратов в комплексе с патогенетической терапией приводило к улучшению по основному заболеванию [32]. Обосновано назначение интерферона при тяжелых иммуносупрессивных состояниях, в частности в трансплантологии, что приводило к снижению репликации вирусов и минимизировало риск формирования лимфопролифера-тивных заболеваний и отторжения органа [33].
Развитие биотехнологии позволило создать новые, рекомбинантные (генно-инженерные) препараты человеческих интерферонов, во многом превосходящие препараты первого поколения. В настоящее время существуют препараты рекомбинантных интерферо-нов как отечественного, так и зарубежного производства: реаферон, реальдирон, интрон-А, роферон и др. Большинство из них обладает высокой эффективностью. Однако серьезным недостатком является то, что данные препараты вводятся в организм больного, как правило, парентеральным путем (внутривенно, внутримышечно, подкожно), что может вызывать побочные эффекты, например, повышение температуры. Инъекционный путь введения ограничивает лечебное применение этих средств, особенно у детей младшего возраста [34].
Наиболее эффективными и безопасными у детей являются рекомбинантные препараты интерферона
в комплексе с антиоксидантами. Например, отечественный препарат виферон состоит из человеческого рекомбинантного а-2Ь-интерферона, а-токоферола ацетата, аскорбиновой кислоты, масла какао. Присутствие токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты усиливает противовирусную активность реком-бинантного а-2Ь-интерферона. Эти компоненты, являясь мембраностабилизаторами и антиоксидан-тами, усиливают иммуномодулирующее действие виферона на Т- и В-лимфоциты, что ведет к восстановлению функционирования эндогенной системы интерферона. При длительном (около 2 лет) применении виферона в крови пациента не образуются антитела, которые способны нейтрализовать противовирусную активность интерферона [35]. По данным И. С. Лутошкина (2005), проведение специфической противовирусной терапии валацикловиром и вифе-роном (рекомбинантный а2-интерферон) в комплексе с базисной иммуносупрессивной терапией гломе-рулонефрита у детей приводило к резкому снижению репликации герпесвирусов (вирус простого герпеса, Эпштейна — Барр вирус, цитомегаловирус). Дальнейшее включение в терапию виферона способствовало стабилизации процессов противовирусных механизмов в виде отсутствия возрастания репликации вирусов на протяжении 3 мес [28].
Существенным недостатком применения обычного парентерального интерферона является быстрая его абсорбция и выведение почками из организма. Одним из методов решения этой задачи явилось создание пегилированных аналогов интерферона. Пе-гилирование — процесс присоединения молекул полиэтиленгликоля к интерферону. Пегилирование интерферона-а снижает скорость выведения препарата почками, увеличивает период его полураспада, приводит к более длительной циркуляции в крови, что позволяет добиться стабильно длительной, необходимой терапевтической концентрации интерферона в плазме крови. На данный момент разработано два поколения пегилированных интерферонов.
К первому поколению препаратов относится пе-гинтрон (пегинтерферон а-2Ь). Пегинтрон является пролекарством интерферона с массой 12 кД, в котором молекула полиэтиленгликоля прикреплена к интерферону нестабильной эфирной связью, легко поддающейся гидролизу. По причине того, что добиться устойчивости раствора в течение продолжительного времени затруднительно, препарат выпускается в виде сухого вещества, которое необходимо разводить непосредственно перед использованием [36].
Пегасис (пегинтерферон а-2а) — препарат нового поколения пегилированных интерферонов, представляющих собой стабильную молекулу, содержащую разветвленную группу полиэтиленгликоля массой 40 кД, соединенную с молекулой интерферона в области лизина ковалентным амидным мостиком. Дока-
зано, что пегасис — единственный пегилированный интерферон, сохраняющий постоянную концентрацию в плазме на протяжении 7 дней. Благодаря более пролонгированному действию, при его назначении достигается устойчивый вирусологический ответ и гарантируется постоянная и стабильная вирусная супрессия [36]. Описанная клиническая эффективность применения препаратов пегилирован-ных а-интерферонов у пациентов с хроническими гепатитами В и С вселяет определенный оптимизм в их дальнейшее внедрение, в том числе в терапию рецидивирующих герпесвирусных инфекций.
Еще одним способом изменить иммунный ответ на антигены герпесвирусов является вакцинотерапия. В настоящее время ведется обширная работа по созданию эффективных антигерпетических вакцин [37]. На сегодняшний момент наиболее перспективными являются очищенные субъединичные гликопроте-иновые антигенные препараты, свободные от определяемой ДНК (поскольку физическая обработка не приводит к полной инактивации вирусной ДНК, которая может содержать онкоген). Они способны снизить проявления рецидивирующей герпетической инфекции, в частности при инфицировании сероне-гативных лиц могут предотвратить возникновение латентной ганглиональной инфекции вслед за первичным эпизодом [38].
Одним из аспектов, ограничивающих химиотерапию, является развитие устойчивости вирусов к химиотерапевтическим препаратам, особенно при длительном лечении рецидивирующей инфекции [39]. В последние десятилетия для профилактики и лечения герпесвирусной инфекции стали активно использовать препараты иммуноглобулинов человека, преимущество которых определяется отсутствием токсичности, относительной безопасностью применения, а также быстрым достижением высоких сывороточных концентраций иммуноглобулинов. В настоящее время препараты внутривенных иммуноглобулинов широко используются при тяжелых, особенно генерализованных, вирусных инфекциях (герпетическая, цитомегаловирусная, гепатитВ-виру-сная), в том числе врожденных [40].
Для практических целей может быть использована классификация иммуноглобулинов для внутривенного введения, в основу которой положена особенность антительного состава препаратов. Принято выделять следующие группы иммуноглобулинов для внутривенного введения [41]:
1. Стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения — препараты иммуноглобулинов, содержащие преимущественно антитела класса IgG (интратект, интраглобин, иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения и др.).
2. Обогащенные иммуноглобулины для внутривенного введения — препараты иммуноглобулинов,
содержащие антитела класса IgG и обогащенные антителами классов ^М и IgА (пентаглобин).
3. Специфические, или гипериммунные иммуноглобулины — препараты иммуноглобулинов, содержащие антитела классов IgG с повышенной концентрацией антител к определенным возбудителям, в отличие от стандартных иммуноглобулинов (неоцитотект, нео-гепатект).
Первоначально основными показаниями для применения внутривенных иммуноглобулинов являлись первичные иммунодефициты и тяжелые инфекционные заболевания. Однако уже в 80-е годы ХХ столетия было установлено, что иммуноглобулины для внутривенного введения высокоэффективны при терапии различных иммунодефицитных состояний, некоторых аутоиммунных и гематологических процессов и др. [42].
Иммуномодулирующий эффект внутривенных иммуноглобулинов тесно связан с наличием Fc- фрагмента молекулы иммуноглобулина, а также с содержанием субпопуляций IgG (в первую очередь субпопуляции IgG2, синтез которой у детей первого года жизни снижен) и ^М [39]. Иммуноглобулины для внутривенного введения, связывая и элиминируя многие компоненты, вызывающие интоксикацию, способствуют деблокировке рецепторов, нормализации экспрессии антигенов. Эти препараты также обеспечивают восстановление способности фагоцитов и эффекторов естественной цитотоксичности (натуральные киллеры, Т-лимфоциты и др.) осуществлять противоинфекционную защиту, увеличивают количество соответствующих рецепторов различных клеточных популяций, способных адекватно реагировать на влияние бактериальных индукторов, гормонов, интерферонов и других биологически активных веществ. Другими словами, иммуноглобулины для внутривенного введения повышают чувствительность иммунокомпетентных клеток макроорганизма к лекарственной терапии и усиливают противоин-фекционную защиту [43].
Современные коммерческие препараты иммуноглобулинов содержат широкий спектр антител к ряду патогенных для человека вирусов: к вирусам кори, краснухи, гепатита А и В, герпесвирусам. В последнее время активно изучаются возможности использования препаратов иммуноглобулинов для профилактики и лечения оппортунистических инфекций, вызываемых вирусами семейства Herpesviridaе и, в первую очередь, цитомегаловирусами. Особую актуальность эти исследования приобрели в связи с учащением ци-томегаловирусных заболеваний.
В настоящее время протективный эффект данных препаратов при цитомегаловирусной инфекции, помимо их нейтрализующего действия, объясняют, главным образом, иммуномодулирующей активностью. Основным механизмом иммуномодулирующего
влияния внутривенных иммуноглобулинов является нейтрализация антигена за счет имеющегося в препаратах естественного титра антител к стандартному набору патогенов и вырабатываемых ими токсинов. Кроме того, по механизму отрицательной обратной связи внутривенные иммуноглобулины способны сдвигать ТЫ/^2 баланс в сторону активации клеточного иммунного ответа [40].
Так, по данным К. Ranganathan и соавт. (2009), при трансплантации легких у взрослых реципиентов эффект по предотвращению цитомегаловирусной инфекции в посттрансплантационный период выше в случае совместного применения препаратов гипериммунных внутривенных иммуноглобулинов и ган-цикловира, чем при их применении по отдельности
[44]. Подобные данные об эффективности назначения комбинированной профилактики цитомегало-вирусной и Эпштейна — Барр вирусной инфекции для предотвращения острых эпизодов отторжения и посттрансплантационного бронхиолита получены итальянскими авторами при трансплантации легких
[45]. N. Bonaros и соавт. (2008) рекомендуют использование комбинации гипериммунного иммуноглобулина и ганцикловира у серонегативных реципиентов от серопозитивных доноров. Однако эти авторы в своем метаанализе по применению противоцитоме-галовирусного иммуноглобулина подчеркивают положительный эффект его профилактического применения по общей выживаемости и профилактике летальных исходов, связанных с цитомегаловирусной инфекцией при трансплантации твердых органов, но не реципиентов по пересадке почки [46]. Также описано снижение риска развития цитомегаловиру-сной инфекции после трансплантации аллогенного костного мозга [47].
Основным лимитирующим моментом применения иммуноглобулинов для внутривенного введения является их высокая стоимость, которая обусловлена сложным процессом производства препаратов. На начальном этапе получают плазму крови от 20—100 тыс. здоровых доноров. Производится ее смешивание, выделение иммуноглобулинов, химическая обработка и фильтрация для удаления инфекционных агентов.
В 1981 г. Всемирной организацией здравоохранения были утверждены рекомендации по контролю качества препаратов, изготавливающихся из крови и ее компонентов. Благодаря соблюдению этих регламентирующих документов современные иммуноглобулины для внутривенного введения содержат нормальные антитела с неизмененными иммунобиологическими свойствами, что определяет их высокую терапевтическую эффективность и хорошую переносимость [41].
В заключение необходимо подчеркнуть, что в настоящее время разработан ряд эффективных проти-вогерпетических химиотерапевтических препаратов,
а также препаратов внутривенных иммуноглобулинов. Современная противовирусная терапия эффективно уменьшает клинические проявления герпесвирусной инфекции, однако не предотвращает рецидивов заболевания. В связи с этим предпринимаются попытки непосредственного воздействия на иммунную систему больных герпесвирусной инфекцией с целью стимуляции специфических и неспецифических ее факторов, способствуя блокаде репродукции вируса.
В современной литературе трудно найти единое мнение относительно применения противовирусных препаратов в нефрологии, в частности, при различных клинико-морфологических вариантах гломе-рулонефрита. Учитывая вышеуказанные данные, можно полагать, что комбинированное применение противовирусных препаратов снизит частоту и ин-
тенсивность герпесвирусных инфекций и, возможно, приведет к положительной динамике основного заболевания — гломерулонефрита.
Таким образом, лечение рецидивирующей герпе-свирусной инфекции, несмотря на существенное развитие фармакологической науки, представляет значительные методические и практические трудности. Это объясняется непреодолимостью современными биологическими и фармакологическими методами длительной персистенции герпесвирусов в организме человека, а также вирусобусловленными специфическими иммунными нарушениями. Дальнейшее изучение механизмов передачи, особенностей клинических проявлений и патогенетических механизмов герпесви-русных инфекций должно способствовать совершенствованию методов терапии этих заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Малый В.П. (ред.). Герпесвирусная инфекция М.: «Эк-смо», 2009. 304 с.
2. Angel J., Franco M.A., Greenberg H.B., Bass D. Lack of a role for type I and type II interferons in the resolution of rotavirus-induced diarrhea and infection in mice // J. Interferon Res. 1999. № 19. P. 655—659.
3. Жибурт Е.Б., Серебрянская Н.Б, Каткова И.В. и др. О механизмах активации цитомегаловирусной инфекции // Тер. арх. 1997. № 11. С. 40—41.
4. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Цитомегаловирусная инфекция и беременность // Гинекология. 2007. № 1. С. 49—52.
5. Гришаева О.Н. Маркеры цитомегаловирусной инфекции у детей с онкогематологическими заболеваниями // Новости «Вектор-Бест». 1998. № 8. С. 18—20.
6. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Шамшева О.В. Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика у детей. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2006. 688 с.
7. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Сарсания Ж. Ш. и др. Клинические формы хронической Эпштейна— Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Лечащий врач. 2003. № 9. С. 32—38.
8. Горчакова Л.Н. Роль герпесвирусной инфекции в про-грессировании остропротекающего гломерулонефрита и обоснование использования а2-рекомбинантного интерферона: Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 1999. 24 с.
9. Длин В.В, Чумакова О.В. Роль вирусной инфекции в этиологии и патогенезе гломерулонефрита у детей. Мат. II Росс. конгресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии». М., 2002. С. 12—19.
10. Прокопенко Е.И. Вирусные инфекции и трансплантация почки // Нефрол. и диал. 2003. № 2. С. 108—116.
11. Becker J.L., Miller F, Nuovo G.J. et al. Epstein-Barr virus infection of renal proximal tubule cells: possible role in chronic interstitial nephritis // J. Clin. Invest. 1999. № 104. P. 1673—1681.
12. Беляева В.В. Эпидемиология и инфекционные болезни. М.: Медицина, 1996. С. 54—56.
13. Длин В.В. Вирусассоциированный гломерулонефрит // Вестник службы крови России. 2008. № 1. С. 37—38.
14. Малышев Н.А., Смагулов К.З., Каражас Н.В., Плюхова О.А. Цитомегаловирусная инфекция. Методическое пособие для врачей. М., 2005. 54 с.
15. James J.A., Kaufman K.M., Farris A.D. et al. An increased prevalence of Epstein-Barr virus infection in young patients suggests a possible etiology for systemic lupus erythematosus // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 100, № 12. P. 3019—3026.
16. Blohme I., Ahlmen J., Jeansson S. et al. Disseminated herpes simplex infection: Primary lesions in urinary bladder and successful treatment with foscarnet sodium // Transplant. Proc. 1984. № 16. P. 1672—1674.
17. Обухова О.О. Патогенетические особенности воспаления и методы его коррекции при ремиссии и обострении хронической герпетической инфекции: Автореф. дис. ... д.м.н. Новосибирск, 2009. 35с.
18. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: «АстраФармСервис». 2010. 1728 с.
19. Georgaki-Angelaki H, Lycopoulou L, Stergiou N. et al. Membranous nephritis associated with acquired cytomegalovirus infection in a 19-month-old baby // Pediatr. Nephrol. 2009. Vol. 24, № 1. Р. 203—206.
20. Detwiler R.K., Singh H.K., Bolin P.Jr, Jennette J.C. Cytomegalovirus-induced necrotizing and crescentic glomerulonephritis in a renal transplant patient // Am. J. Kidney Dis. 1998. Vol. 32, № 5. Р. 820—824.
21. Antretter H, Höfer D, Hangler H. et al. Is it possible to reduce CMV-infections after heart transplantation with a three-month antiviral prophylaxis? 7 years experience with ganciclovir // Wien Klin. Wochenschr. 2004. Vol. 31, № 116. Р. 542—551.
22. Valantine H.A., Luikart H, Doyle R. et al. Impact of cytomegalovirus hyperimmune globulin on outcome after cardiothoracic transplantation: a comparative study of combined prophylaxis with CMV hyperimmune globulin plus ganciclovir versus ganciclovir alone // Transplantation. 2001. Vol. 72, № 10. Р. 1647—1652.
23. Bonaros N.E., Kocher A., Dunkler D. et al. Comparison of
combined prophylaxis of cytomegalovirus hyperimmune globulin plus ganciclovir versus cytomegalovirus hyperimmune globulin alone in high-risk heart transplant recipients // Transplantation. 2004. Vol. 77, № 6. Р. 890—897.
24. Allison A.C., Lafferty K.J., Fliri H. (eds). Immunosuppressive and anti-inflammatory drugs. N.Y. Acad. Sci., 1993. 696 p.
25. Hadden J.W., Smith D.L. Immunopharmacology, immunomodulation, and immunotherapy // J. Am. Med. Assoc. 1992. № 268. P. 2964—2969.
26. O'Brien S., Bernert R.A., Logan J.L., Lien Y.H. Remission of posttransplant lymphoproliferative disorder after interferon alfa therapy // J. Am. Soc. Nephrol. 1997. №. 8. P. 1483—1489.
27. Длин В.В. Патогенетическое значение персистирующей вирусной инфекции при гломерулонефрите у детей и обосновании противовирусной и иммуномодулярной терапии: Автореф. дис. ... д.м.н. М., 1993. 47 с.
28. Лутошкин И.С. Клинико-патогенетическое значение и тактика лечения персистирующей герпесвирусной инфекции у детей с гормонорезистентным и гормоночувст-вительным вариантами нефротического синдрома: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2005. 26 с.
29. Длин В.В., Шабалина Н.В., Горчакова Л.Н. Рекомбинан-тный а2-интерферон для профилактики рецидивирующей герпесвирусной инфекции у детей с гломеруло-нефритом, получающих иммунодепрессивную терапию. II Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». М., 1995. С. 309.
30. Hirsch M.S., Schooley R.T., Cosimi A.B. et al. Effects of interferon-alpha on cytomegalovirus reactivation syndromes in renal-transplant recipients // N. Engl. J. Med. 1983. № 308. P. 1489—1493.
31. Cheeseman S.H., Henle W., Rubin R.H. et al. Epstein-Barr virus infection in renal transplant recipients. Effects of antithymocyte globulin and interferon // Ann. Intern. Med. 1980. № 93. P. 39—42.
32. Yu Z., Manickan E, Rouse B.T. Role of interferon-gamma in immunity to herpes simplex virus // J. Leukoc. Biol. 1996. № 60. P. 528—532.
33. Shapiro R.S., Chauvenet A., McGuire W. et al. Treatment of B-cell lymphoproliferative disorders with interferon alfa and intravenous gamma globulin // N. Engl. J. Med. 1988. № 318. P. 1334.
34. Зайцева О. В., Зайцева С. В. Лечение и профилактика острых респираторных инфекции у часто болеющих детей // Лечащий врач. 2008. № 8. С. 53—57.
35. Зайцева О.В., Малиновская В.В, Зайцева С.В., Самсыгина Г.А. Система интерферона и бронхиальная астма у детей // Аллергология и иммунология. 2000. № 4. С. 7—13.
36. Хунафина Д.Х., Кутуев О.И., Орехова Н.А. Опыт примене-
ния альфа 2 пегилированного интерферона («Пегасис») в этиотропной терапии больных хроническим гепатитом С // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2008. № 12. С. 201—202.
37. Posavad C.M., Wald A. et al. T Cell Immunity to Herpes Simplex Viruses in Seronegative Subjects: Silent Infection or Acquired Immunity? // J. Immunology. 2003. № 170. P. 4380—4388.
38. Баринский И.Ф., Каспаров А.А., Самгин М.А. и др. Вакцины как средство иммунокоррекции при герпетических вирусных инфекциях // Росс. журнал кожных и венерических болезней. 2007. № 1. С. 26—29.
39. Самсыгина Г.А.. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрии // Лечащий врач. 2002. № 9. С. 34—38.
40. Антонов А.Г., Ашиткова Н.В., Бирюкова Т.В. и др. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии // Вопр. практ. педиатрии. 2007. № 2. С. 56—65.
41. Коровина Н.А, Заплатников А.Л., Анохин В.А. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрической практике / Методическое пособие для врачей. М., 2008. 60 с.
42. Алешкин В. А., Феклисова Л. В., Борисова И. В. и др. Применение препаратов иммуноглобулинов для профилактики и лечения инфекционных заболеваний. Сбор. науч. тр. «Вакцинопрофилактике — 200 лет». М., 1997. С. 136— 141.
43. Самсыгина Г.А., Дудина Т.А. Клиническая эффективность Октагама — иммуноглобулина для внутривенного введения у детей первого года жизни // Педиатрия. 2001. № 3. С. 83—85.
44. Ranganathan K., Worley S., Michaels M.G. et al. Cytomegalovirus immunoglobulin decreases the risk of cytomegalovirus infection but not disease after pediatric lung transplantation // J. Heart Lung Transplant. 2009. Vol. 28, № 10. Р. 1050—1056.
45. Solidoro P, Libertucci D., Delsedime L. et al. Combined cytomegalovirus prophylaxis in lung transplantation: effects on acute rejection, lymphocytic bronchitis/bronchiolitis, and herpesvirus infections // Transplant. Proc. 2008. Vol. 40, № 6. Р. 2013—2054.
46. Bonaros N., Mayer B, Schachner T. et al. CMV-hyperimmune globulin for preventing cytomegalovirus infection and disease in solid organ transplant recipients: a meta-analysis // Clin. Transplant. 2008. Vol. 22, № 1. Р. 89—97.
47. Моисеев С.И., Нуйя М.Л., Чеботкевич В.Н. и др. Цитоме-галовирусная инфекция при трансплантации костного мозга // Терапевтический архив. 2002. № 7. С. 44—48.
Поступила 14.07.10
