медицинский ^^^ совет 2014 | № 14
Т.М. ЧЕРНОВА 1, к.м.н., СЛ. БЛИНОВА 1 2, А.Н. РЯБОВА 3, Е.Н. ДЯЧЕНКО 3, С.К. РУБЦОВА 3
1 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет 2 Консультативно-диагностический центр - Клиника СПбГПМУ 3 Детское поликлиническое отделение №41, Санкт-Петербург
ТЕРАПИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
W
ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ МОНОНУКЛЕОЗЕ У ДЕТЕЙ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ
Выбор антибактериального препарата при гнойных осложнениях инфекционного мононуклеоза у детей
в амбулаторных условиях ограничен необходимостью перорального способа введения. Проведенное клиническое наблюдение показало, что антибактериальная терапия препаратом Сумамед® сопоставима по эффективности с цефалексином, но имеет более высокий профиль безопасности. Широкий спектр антимикробного действия препарата Сумамед®, наименьшая кратность введения и длительность курса могут повышать приверженность пациентов к антибактериальной терапии.
Ключевые слова: инфекционный мононуклеоз, дети, антибактериальная терапия
Несмотря на то что в основе патогенеза инфекционного мононуклеоза лежит поражение лимфоидной ткани, немаловажную роль в течении заболевания играет вторичная инфекция. Повреждение и десквамация эпителиальных клеток нёбных и носоглоточной миндалин при проникновении вируса Эпштейна - Барр создают благоприятные условия для реактивации эндогенной бактериальной и грибковой флоры и развития осложнений (тонзиллит, аденоидит, риносинусит).
Воспалительный процесс нёбных миндалин вначале имеет катаральный или фолликулярный характер. С 3-4-го дня заболевания в лакунах появляется воспалительный экссудат (лакунарный тонзиллит). Очень часто при инфекционном мононуклеозе у детей на нёбных миндалинах появляются различной величины и характера налеты, которые могут иметь частично фибринозный характер. Острый тонзиллит характеризуется длительным течением (до 7-14 дней) [1, 2].
В проведенном в Санкт-Петербурге (2010 г.) исследовании было показано, что гнойный процесс на миндалинах при инфекционном мононуклеозе у госпитализированных детей, как правило, обусловлен наслоением транзиторной (патогенной) микрофлоры: пиогенных стрептококков (23%), синегнойной палочки (15%), золотистого стафилококка (13%), реже высеваются клебсиелла (6%) и пневмококк (5%). В то же время достаточно часто в роли этиологического фактора выступают условно-патогенные микроорганизмы - дрожжеподобные грибы (18%) и гемофильная палочка (17%), количество которых возрастает до патогенных значений в результате дисбиотических изменений на фоне Эпштейна - Барр вирусной инфекции. В 10% случаев причиной острого тонзиллита при инфекционном моно-нуклеозе являются бактериальные и бактериально-грибковые ассоциации [2].
Уже в ранние сроки инфекционного мононуклеоза отечная и инфильтрированная носоглоточная миндалина создает препятствие в просвете хоан, что приводит к затруднению прохождения воздушной струи через носовые ходы. Снижение воздушного потока и нарушение мукоцилиарного транспорта при аденоидите способствует застою секрета в задних отделах полости носа. В этих условиях значительно возрастает вероятность развития острого гнойного риноси-нусита [3].
Антибактериальная терапия не влияет на течение Эпштейна - Барр вирусной инфекции и показана только при наличии гнойных осложнений. В амбулаторных условиях выбор препарата в большинстве случаев проводится эмпирически с учетом сведений о ведущих патогенах, их чувствительности к антибиотикам, способности лекарственного средства создавать адекватные концентрации в очаге инфекции. Кроме того, в большинстве случаев для лечения на дому используются пероральные антибиотики.
В качестве стандарта лечения инфекций верхних дыхательных путей у амбулаторных детей рекомендуются амино-пенициллины, высоко эффективные в отношении основных возбудителей - Streptococcus pyogenes, Streptococcus рпеишошае, Haemophilus influenzae, Moraxella сatarrhalis (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы) [4, 5]. В то же время при инфекционном мононуклеозе они могут инициировать развитие иммунокомплексного васкулита [6]. Так называемая ампициллиновая сыпь, описанная в литературе еще в 1960-х гг., возникает у 75-100% больных обычно через 5-10 дней от начала терапии ампициллином. При этом состояние ребенка может значительно ухудшаться, что требует госпитализации, а в ряде случаев назначения глюкокор-тикоидных гормонов [2, 7, 8].
Согласно данным Chovel-Sella А. et al. (2013), на фоне применения амоксициллина, полученного путем химической модификации 6-аминопенициллиновой кислоты на основе структуры ампициллина, у детей с инфекционным
медицинский ^^^ совет 2014 | № 14
мононуклеозом экзантема наблюдается значительно реже (29,5% случаев) [9]. Однако в инструкции к препарату инфекционный мононуклеоз указан как противопоказание [10]. Поэтому в домашних условиях при осложненной Эпштейна - Барр вирусной инфекции средством выбора являются антибиотики из группы макролидов или цефало-споринов.
В последние годы вновь возросло внимание педиатров к макролидным антибиотикам. В литературе появились новые данные о роли атипичной патогенной микрофлоры (мико-плазмы, хламидии) и золотистого стафилококка в инфекционной патологии лимфоглоточного кольца у детей, в отношении которых активны макролиды [11, 12]. Кроме того, появились сведения о наличии противовоспалительного и иммуномодулирующего эффекта макролидов, их способности разрушать структуру биопленок [13].
В отличие от других представителей группы, азитроми-цин при приеме внутрь характеризуется хорошей биодоступностью (38%) и способностью к созданию высоких длительно сохраняющихся концентраций в тканях (особенно нёбных и носоглоточной миндалин). Препарат в существенно большем количестве накапливается внутриклеточно, благодаря чему его концентрации во многих тканях организма намного превышают МПК для большинства бактериальных патогенов и обеспечивают бактерицидный эффект в отношении внутриклеточных возбудителей [14]. Кроме того, среди всех макролидов азитромицин проявляет максимальную активность в отношении Haemophilus influenzae, включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы [15]. С помощью фагоцитов препарат в большом количестве транспортируется в очаг воспаления, где происходит постепенное его высвобождение. Эффективная концентрация азитромицина в тканях сохраняется в течение 5-7 дней после последнего приема, что дает основание применять его при большинстве инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов у детей один раз в сутки в виде коротких курсов (3-5 дней) в суммарной дозе от 30 до 60 мг/кг [16].
■ Антибактериальная терапия не влияет
на течение Эпштейна - Барр вирусной инфекции и показана только при наличии
гнойных осложнений. В амбулаторных условиях выбор препарата в большинстве случаев проводится эмпирически с учетом
сведений о ведущих патогенах, их чувствительности к антибиотикам, способности лекарственного средства создавать адекватные концентрации в очаге инфекции
В России оригинальный препарат азитромицина зарегистрирован под названием Сумамед®. При инфекциях верхних дыхательных путей препарат назначается 1 раз в сутки детям старше 6 мес. в виде суспензии для приема внутрь, детям старше 3 лет в виде суспензии и таблеток, детям стар-
ше 12 лет с массой тела свыше 45 кг - в виде таблеток и капсул [17].
Поскольку все данные об эффективности и безопасности азитромицина получены при исследовании оригинального препарата, именно он использовался в клиническом наблюдении по сравнению с различными видами антибактериальной терапии бактериальных осложнений при инфекционном мононуклеозе у детей.
Цель исследования - изучить современные особенности микробного пейзажа слизистой оболочки зева и сравнить эффективность азитромицина и цефалексина при лечении детей с острым инфекционным мононуклеозом в амбулаторных условиях.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В открытом рандомизированном проспективном клиническом наблюдении в параллельных группах приняли участие 65 амбулаторных пациентов (31 мальчик и 34 девочки) в возрасте от 3 до 16 лет (в среднем 6,6 ± 4,18 лет) с диагнозом «Инфекционный мононуклеоз Эпштейна - Барр вирусной этиологии». Диагноз устанавливали на основании характерных клинических проявлений (лихорадка, симптомы интоксикации, острый тонзиллит, острый аденоидит, лимфа-денопатия, гепатоспленомегалия) и лабораторных данных (наличие ^М к вирусу Эпштейна - Барр в венозной крови).
Критериями включения пациентов в исследование являлись: температура тела >37,5 °С; наличие симптомов интоксикации (головная боль, недомогание, снижение аппетита и т. д.); жалобы на боль в горле, затруднение носового дыхания, «храпящее» дыхание, увеличение размеров шейных лимфатических узлов; отсутствие антибактериальной терапии до включения пациента в наблюдение; способность пациента/родителей адекватно оценивать состояние и выраженность симптомов.
К критериям исключения относились: развитие осложнений, непереносимость препарата, отказ пациента или родителей от дальнейшего участия в наблюдении, развитие нежелательных явлений.
Все пациенты получали стандартную терапию, которая включала препараты человеческого рекомбинантного интерферона-альфа-2Ь, антибактериальные средства, промывание слизистых зева и полости носа физиологическим раствором поваренной соли или морской воды, топические деконгестанты. По показаниям назначались жаропонижающие (парацетамол, ибупрофен), гепатопротекторы растительного происхождения.
Методом случайной выборки были сформированы 2 группы наблюдения. Пациенты 1-й группы (42 человека) в качестве антибактериального препарата получали препарат Сумамед® в зависимости от возраста в виде суспензии (10 мг/кг массы тела в сутки 3 дня или 10 мг/кг массы тела в первый день и 5 мг/кг массы тела в последующие 4 дня) или капсул (500 мг) однократно в течение 3 дней или 500 мг в первый день и 250 мг в последующие 4 дня. Пациентам 2-й группы (23 человека) назначался цефалексин в суточной
медицинский совет 2014 | № 14
дозе 25-50 мг/кг массы тела в сутки, разделенной на 3 приема. Длительность антибактериальной терапии составила 7 дней.
Обе группы сформированы однородно по возрасту (средний возраст - 6,4 ± 4,68 лет и 6,7 ± 4,52 лет в 1-й и 2-й группах соответственно), полу (20 мальчиков и 23 девочки в 1-й группе и 11 мальчиков и 12 девочек во 2-й группе) и начальным клиническим проявлениям, что допускает проведение сравнительной оценки результатов наблюдения и определения достоверности результатов. Размер выборки был достаточным для формирования выводов.
Осмотр проводился ежедневно до окончания курса антибактериальной терапии и включал: сбор и анализ анамнеза болезни, субъективную оценку пациентом выраженности симптомов (симптомы интоксикации, боль в горле), объективную оценку врачом наличия и выраженности симптомов (фарингоскопия, характер выделений из носовых ходов). Выраженность симптомов оценивали по 4-балльной шкале, где: 0 - отсутствие симптома, 1 - слабая выраженность симптома, 2 - умеренная выраженность симптома, 3 - сильная выраженность симптома. Все результаты фиксировали в индивидуальной регистрационной карте (ИРК).
Эффективность терапии определяли по срокам уменьшения выраженности и полного исчезновения изучаемых клинических проявлений, наличия и тяжести осложнений инфекционного мононуклеоза. Критериями оценки эффективности являлись: выздоровление - полное исчезновение симптомов заболевания, улучшение - значительное уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания, отсутствие эффекта - отсутствие положительной динамики, прогрессирование симптомов заболевания.
На протяжении всего наблюдения проводился мониторинг нежелательных явлений, при возникновении которых применение препаратов могло быть прекращено.
Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью программы Microsoft Excel 2010. Для параметрических переменных определяли среднее значение показателя по группе пациентов (М), стандартного отклонения (s). Различие средних величин считалось достоверным при уровне значимости p < 0,05, соответствующим достоверной вероятности 0,95 и более.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Причиной обращения в поликлинику у всех больных явились повышение температуры тела до 37,5-39,9 °С (в среднем 38,7 ± 0,78 °С), наличие симптомов интоксикации (общее недомогание, снижение аппетита, головная боль), увеличение шейных лимфатических узлов до 3-4 см. На затруднение носового дыхания жаловались 95,4% больных, «храпящее» дыхание наблюдалось в 81,5% случаев, боль в горле отмечалась у 52,3% детей, пастозность век/лица - у 29,2%. При фарингоскопии у всех пациентов выявлялись яркая гиперемия слизистой оболочки зева, увеличение нёбных миндалин II-III степени (в т. ч. у 43,3% за счет отека, в
38,5% случаев с разрыхлением слизистой оболочки), гнойный выпот в лакунах или наложения на миндалинах фибринозного характера.
При первичном осмотре частота и выраженность начальных клинических проявлений инфекционного моно-нуклеоза статистически не различалась в обеих группах (табл. 1). Так, выраженность боли в горле на момент обращения пациенты обеих групп оценивали в среднем на 3,8 ± 0,78 балла и 3,9 ± 0,86 балла соответственно, затруднение носового дыхания - на 4,1 ± 0,96 балла и 4,2 ± 0,85 балла соответственно. Аналогичные результаты были получены при фарингоскопии: выраженность гиперемии составила в среднем 4,9 ± 0,30 балла и 4,8 ± 0,46 балла, а нёбные миндалины были увеличены до 2,4 ± 0,40 степени и 2,3 ± 0,53 степени соответственно (р > 0,05). Гнойный выпот в лакунах с одинаковой частотой наблюдался в обеих группах (80,9 и 86,6% соответственно), в остальных случаях -фибринозные наложения на поверхности миндалин. Таким образом, на момент обращения группы были сопоставимы не только по основным демографическим, но и по клиническим признакам.
Уже при повторном осмотре через сутки от начала антибактериальной терапии у детей обеих групп наблюдалось снижение температуры тела (в среднем до 37,9 ± 0,62 0С в 1-й группе и 38,0 ± 0,74 0С во 2-й группе), уменьшение выраженности симптомов интоксикации, практически в 2 раза уменьшилась выраженность боли в горле (до 1,9 ± 0,61 балла в 1-й группе и 1,8 ± 0,55 балла во 2-й группе).
В дальнейшем у всех больных отмечалась отчетливая положительная динамика: уменьшение симптомов интоксикации и болевого синдрома в горле, значительное улучшение носового дыхания и фарингоскопической картины. Так, уже через 5-6 дней от начала антибактериальной терапии у всех пациентов отсутствовали жалобы на боль в горле, к 7-8-му дню наблюдения во всех случаях завершилось очищение от гнойного выпота (фибринозных наложений) и
Таблица 1. Частота (%) и выраженность (баллы, М±б) начальных клинических проявлений инфекционного мононуклеоза в наблюдаемых группах
Симптомы Сумамед® Цефалексин
Температура тела 100% 38,7 ± 0,79 100% 38,8 ± 0,94
Симптомы интоксикации 100% 100%
Боль в горле 57,1% 3,8 ± 0,78 52,2% 3,9 ± 0, 86
Затруднение носового дыхания 100% 4,1 ± 0,96 100% 4,2 ± 0,85
«Храпящее» дыхание 100% 100%
Гиперемия зева 100% 4,9 ± 0,30 100% 4,8 ± 0,46
Увеличение размеров нёбных Миндалин 100% 2,4 ± 0,40 100% 2,3 ± 0,53
«Разрыхленность» миндалин 33,3% 30,4%
Гнойный выпот в лакунах (фибринозные наложения) 80,9% (19,1%) 86,6% (13,4%)
медицинским совет 2014 | № 14
восстановление слизистой оболочки нёбных миндалин, к 10—14-му дню наблюдения полностью нормализовался цвет слизистых зева.
Анализ динамики клинических проявлений показал, что продолжительность основных симптомов инфекционного мононуклеоза и фарингоскопических признаков воспалительного процесса в зеве достоверно не зависели от применяемого антибактериального препарата (табл. 2).
Среди наблюдаемых нами детей с инфекционным моно-нуклеозом, получавших системные антибиотики с широким спектром антимикробного действия, ни в одном случае не отмечалось бактериальной суперинфекции со стороны слизистых оболочек носовых ходов и придаточных пазух.
Анализ результатов бактериологического исследования отделяемого со слизистой оболочки нёбных миндалин и задней стенки глотки до начала антибактериальной терапии показал, что в настоящее время произошли изменения этиологической структуры острых гнойных тонзиллитов, осложняющих течение Эпштейна - Барр вирусной инфекции. На современном этапе наиболее частым возбудителем являлся Staphylococcus aureus (32%), который высевался в патогенных значениях (105-108 КОЕ/мл), реже выявлялся Streptococcus pneumoniae (18%), тогда как Streptococcus рyogenes (4%) и Haemophylus influenzae (3%) не относились к причинно-значимым патогенам (рис. 1). Высокая частота выявления дрож-жеподобных грибов (18%), возможно, обусловлена иммуно-супрессивным действием вируса Эпштейна - Барр.
При повторном обследовании, проведенном через 10 дней от начала антибиотикотерапии, у всех пациентов наблюдалась полная санация слизистых зева от патогенных возбудителей, у 20% обследованных детей обнаружена условно-патогенная флора: Streptococcus viridans, Staphylococcus еpidermidis, непатогенные нейссерии и Staphylococcus аureus, степень обсемененности которым снизилась до условно-патогенных значений (102-103 КОЕ/мл).
Мониторинг нежелательных явлений показал, что на фоне терапии цефалексином у 2 детей (8,7%) отмечался кашицеобразный стул, у 1 ребенка (4,3%) на 7-й день от нача-
Рисунок 1. Микробный пейзаж слизистой оболочки зева у наблюдаемых детей с инфекционным монону-клеозом
% 35 30 25 20 15 10 5 0
32
18
17
13
4?
Ле. о4 .<у ¿Г j$> Л
-й^ JP кО4
с/' ^ ¿Г ^
с°
Таблица 2. Средняя продолжительность симптомов
инфекционного мононуклеоза в наблюдаемых
группах (дни, М±s)
Симптомы Сумамед® Цефалексин
Лихорадка 3,1 ± 1,50 4,9 ± 2,21
Симптомы интоксикации 3,4 ± 1,45 5,4 ± 2,50
Боль в горле 3,9 ± 1,76 4,6 ± 1,97
Затруднение носового дыхания 7,4 ± 2,52 7,6 ± 2,81
«Храпящее» дыхание 6,4 ± 2,21 6,8 ± 2,38
Гиперемия зева 10,6 ± 2,48 11,0 ± 2,70
Увеличение миндалин 8,4 ± 2,19 8,2 ± 2,00
Разрыхленность миндалин 3,2 ± 0,89 4,8 ±1,21
Гнойный выпот в лакунах (фибринозные наложения) 4,9 ± 1,29 5,3 ± 1,77
- Р > 0,05
ла лечения появилась необильная пятнисто-папуллезная сыпь, которая быстро купировалась после приема антигиста-минных средств. В то же время в группе детей, получавших препарат Сумамед®, нежелательных явлений не выявлено.
Хорошая переносимость в совокупности с выраженным клиническим эффектом и удобством применения (один раз в сутки, короткий курс) объясняют высокую комплаентность препарата Сумамед®.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, проведенное клиническое наблюдение показало, что в настоящее время произошли изменения в этиологической структуре гнойных тонзиллитов, осложняющих течение Эпштейна - Барр вирусной инфекции: доминирующими патогенами являются золотистый стафилококк и пневмококк, тогда как пиогенные стрептококки и гемо-фильная палочка не являются значимыми причинами бактериальных процессов в зеве у детей с инфекционным мононуклеозом.
Продолжительность основных симптомов инфекционного мононуклеоза и фарингоскопических признаков воспалительного процесса в зеве достоверно не отличаются при терапии азитромицином (Сумамед®) и цефалексином. Поэтому при прочих равных условиях для лечения в амбулаторных условиях рационально использовать Сумамед®, который, в отличие от цефалоспоринов, не только имеет меньшую кратность и длительность применения, но и активен в отношении внутриклеточных возбудителей (микоплазм и хламидий).
Полученные результаты позволяют рекомендовать препарат Сумамед® для лечения бактериальных осложнений при инфекционном мононуклеозе у детей. Применение препарата с широким спектром действия и высоким профилем безопасности позволяет повысить приверженность пациентов к терапии в амбулаторных условиях.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
4
6