CC BY
124
А.М.МКРТУМЯН, д.м.н., профессор, МГМСУ, Москва
Терапия аналогами человеческого инсулина -
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМ ПОДХОД В ЗАМЕЩЕНИИ ГОРМОНОМ
Основной причиной большинства проявлений сахарного диабета являются абсолютный дефицит инсулина в случае сахарного диабета 1 типа, его недостаточное действие и/или неадекватная секреция, а также недостаточное действие гормона на периферии. Из-за недостатка инсулина глюкоза недостаточно используется инсулинозависимыми тканями — печенью, мышечной и жировой, тогда как в инсулинонезависимых тканях происходит активизация полиолового пути утилизации глюкозы с образованием высокоосмолярных соединений - сорбита и фруктозы.
Мышца и другие инсу-линозависимые ткани
Ключевые слова: сахарный диабет, гормоны, инсулин, глюкоза, сосудистое русло, глюкагон
Jефицит инсулина приводит к нарушению транспорта глюкозы из периферического сосудистого русла в
■ У клетки инсулинозависимых тканей, энергетическому голоду, активации всех катаболических процессов, направленных на разрешение создавшейся энергетической проблемы (рис. 1), и запускает ряд компенсаторных процессов:
■ 1. Повышается активность глюкагона, начинается активный распад гликогена в печени и мышцах с образованием в первом случае глюкозы, а во втором — лактата. Лактат может встраиваться в цикл Кори с образованием глюкозы или восстанавливаться до пирувата, который, превращаясь в ацетил-КоА, не может полностью утилизироваться в цикле Кребса из-за дефицита инсулина. Ацетил-КоА окисляется до ацетоацетата, высокие концентрации которого приводят к сдвигу кислотно-щелочного равновесия организма в сторону ацидоза.
■ 2. Под действием контринсуляр-ных гормонов и в отсутствие инсулина активизируется липолиз. Жирные кислоты поступают в печень и там частично ресинтезиру-ются в триглицериды, что обуславливает развитие жировой инфильтрации печени.
■ 3. Стимуляция глюконеогенеза истощает белковые запасы, в результате распада которых накапливаются аминокислоты, участвующие через аланин-глюкозный цикл в синтезе глюкозы. В организме также накапливаются продукты азотистого обмена, что приводит к закислению среды.
■ 4. Длительная гипергликемия вызвана не столько экзогенным поступлением продуктов, содержащих углеводы, сколько чрезмерной продукцией глюкозы из эндогенных предшественников.
5. В результате длительной гипергликемии почки теряют возможность реабсорбировать глюкозу, в результате чего развиваются глюкозурия и полиурия.
■ 6. Циркуляция осмотически активной глюкозы приводит к компенсаторному выходу внутриклеточной жидкости и развитию гипертонической дегидратации, что вызывает поли-урию. Вклад в осмотический диурез вносит и накопление мочевины в ходе разрушения белка.
Рисунок 1. Последствия дефицита инсулина
Кровь
Жировая ткань
Ухудшение потребления глюкозы
жирные кислоты
У
превышение максимального объема резорбции
жирные кислоты
гиперлипидемия
ацетил-СоА
липопротеин / 1
анионы кетоновых тел
Инсулиновая недостаточность
4
И
метаболический ацидоз
анионы кетоновых тел
вода, электролиты
липолиз
моча
тела
■ 7. Полиурия способствует массивной потере почечными канальцами способности реабсорбировать воду и минеральные вещества, в результате чего организм теряет такие жизненно важные электролиты, как калий, натрий, магний.
Компенсировать глубокие метаболические нарушения позволяет заместительная инсулинотерапия. В настоящее время большинство больных не достигают рекомендованных терапевтических целей и имеют неудовлетворительный контроль гликемии [1, 7, 17]. В настоящее время ученые стремятся получить инсулин с параметрами, превосходящими некоторые показатели человеческого инсулина. Человеческий инсулин короткого действия ограничен в применении за счет медленного начала действия (пациент вынужден вводить за 30—40 минут до еды), продолжительности действия, иногда до 12 часов (повышенный риск поздней гипогликемии). В начале 80-х годов началась разработка аналогов инсулина, лишенных этих недостатков. В результате удалось максимально сократить время действия коротких инсу-линов, что приблизило их к фармакодинамике нативного инсулина, инактивация которого происходит через 4—5 минут после поступления в портальную систему. Прогрессивным открытием является переход от кислых растворов инсулина к нейтральным и создание аналогов человеческого инсулина с качественно новыми фармакологическими свойствами. Аналоги модифицируют время действия человеческого инсулина для обеспечения физиологического подхода в инсулино-терапии, а также дают возможность соблюсти баланс между достижением целевой гликемии и минимизацией риска ги-погликемий для пациента.
Современные аналоги инсулина по длительности действия делятся на ультракороткие (Хумалог, НовоРапид и Апид-ра), пролонгированные (Лантус и Левемир) и комбинированные (Хумалог Микс 25, НовоМикс 30).
Создание и внедрение новых форм инсулина с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами является одним из способов улучшения контроля гликемии и предупреждения развития гипогликемических состояний. Разработанная ранее схема интенсивной инсули-нотерапии с использованием инсулинов длительного и средней продолжительности действия позволяет достичь относительной нормогликемии, но в то же время увеличивает риск развития гипогликемии как в дневное, так и в ночное время.
Сахарный диабет 2 типа (СД 2) является хроническим прогрессирующим заболеванием с последовательным ухудшением показателей гликемии. При манифестации СД 2 секреция инсулина в среднем снижается на 50%, а чувствительность к инсулину на 70% [15]. В дальнейшем функция р-кле-ток ухудшается примерно на 4—6% в год от момента установления диагноза. На каждом этапе развития заболевания необходимо подбирать оптимальный вариант терапии, что обусловлено периферической чувствительностью к инсулину, которая остается относительно сохранной.
■ Прогрессивным открытием является переход от кислых растворов инсулина к нейтральным и создание аналогов человеческого инсулина с качественно новыми фармакологическими свойствами.
Инсулинотерапия (ИТ) является одним из наиболее востребованных в диабетологии подходов. Инсулин — наиболее эффективный гипогликемизирующий препарат, при применении которого удается достичь наиболее выраженного снижения НЬА1с на величину до 2,5—3,5% [4, 9, 10]. Результаты UKPDS продемонстрировали, что у 30—40% пациентов с СД 2 только инсулинотерапия позволяет достичь хорошего контроля гликемии [16]. Однако клиническая практика свидетельствует, что у больных СД 2 инсулин часто рассматривается в качестве препарата последнего выбора, а инсулинотерапия назначается слишком поздно и в недостаточном объеме [1, 13, 17].
Наиболее хорошо изученным аналогом человеческого инсулина короткого действия является Хумалог (Лизпро). В структуре Хумалога изменена позиция лизина и пролина в 28 и 29 положении В-цепи, поэтому Ху-малог намного быстрее всасывается из мест подкожных инъекций.
При введении человеческого короткого инсулина и Хума-лога здоровым добровольцам в одинаковой дозе и в одно и то же время Хумалог достигал своей пиковой концентрации быстрее, причем пик его концентрации был в 2 раза выше по сравнению с человеческим инсулином. Препарат быстрее элиминировался, и через 4 часа его концентрация возвращалась к исходным значениям, тогда как концентрация простого человеческого инсулина сохранялась в пределах 6 часов.
При сравнении аналога инсулина Лизпро и инсулина короткого действия было отмечено, что Хумалог значительно сильнее подавляет продукцию глюкозы печенью.
Это больше соответствует физиологическому раннему пику секреции инсулина. Таким образом, Хумалог снижает риск развития стойкой постпрандиальной гипергликемии.
Еще одним преимуществом инсулина Лизпро является отсутствие изменения длительности действия препарата в зависимости от увеличения дозы, что делает его действие более предсказуемым и облегчает процесс адаптации дозы под пищевую нагрузку. При применении простых человеческих ин-сулинов длительность их действия может увеличиваться в зависимости от дозы, а средняя продолжительность действия варьируется от 6—8 до 12 часов. В проведенном исследовании показано, что при увеличении дозы инсулина Лизпро длительность его действия практически не изменяется и составляет максимум 5 часов, тогда как длительность действия простого инсулина сильно изменяется в сторону увеличения при введении более высоких доз. Таким образом, увеличение дозы инсулина Лизпро не приведет к увеличению риска развития поздних гипогликемий.
Хумалог Микс 25 — смесь, состоящая из 75% протамини-зированной суспензии инсулина Лизпро и 25% инсулина Лизпро (Хумалог). Данный аналог инсулина является препаратом с комбинированным по времени механизмом выделения. Среднюю продолжительность действия обеспечивает протаминизированная суспензия инсулина Лизпро, имити-
рующая базальную секрецию инсулина, а 25% инсулина Лиз-про является компонентом с ультракоротким действием и снижает уровень гликемии после еды. Необходимо отметить, что в смеси Хумалог действует гораздо быстрее по сравнению с инсулином короткого действия и обеспечивает лучший контроль постпрандиальной гликемии [18] и более физиологический профиль по сравнению с инсулином короткого действия [2, 4, 16, 11, 14]. Микст-инсулины рекомендованы для применения у пациентов, страдающих СД 2, в т.ч. людей старшей возрастной группы, имеющих сниженную память. В связи с этим возможность ввести инсулин непосредственно перед едой или сразу после еды крайне важна для них и позволяет значительно улучшить качество жизни. В исследовании у больных СД 2 в возрастной группе 60—80 лет с применением Хумалога Микс 25 в режиме введения непосредственно перед едой и после еды удалось достичь хорошей компенсации углеводного обмена при небольшом приросте веса и достаточно низкой частоте гипогликемии [7].
Аналоговый инсулин снижает колебания постпрандиаль-ной гликемии на 40% эффективнее готовой смеси человеческого инсулина [2], а его сахароснижающий эффект не зависит от времени приема пищи, что было показано в исследованиях по сравнению действия Хумалога Микс 25 и Хумулина М3. Последнее было подтверждено в исследовании, проведенном с участием пациентов, соблюдавших мусульманский пост Рамадан. В период данного поста по религиозным законам пищу можно принимать только после захода солнца и до его восхода. Таким образом, пациенты имели возможность принимать еду дважды в день. Больные получали Хумалог Микс 25 непосредственно перед едой или М3 за 30—40 минут до еды. Более низкие показатели постпрандиальной гликемии и гликемии перед вечерним введением препарата были в группе пациентов, получавших Хумалог Микс 25, о чем свидетельствует проведенное суточное мониторирование уровня
гликемии. Утренние показатели гликемии достоверно не отличались [8]. Таким образом, Лизпро, входящий в состав данного аналога, более физиологично корректирует уровень постпрандиальной гликемии. В 2004 г. проходило 32-недель-ное рандомизированное открытое перекрестное исследование по сравнению действия Хумалога Микс 25 (вводили 2 раза в день) и аналога пролонгированного инсулина Лантус (вводили 1 раз в день) на фоне приема Метформина.
Достоверных отклонений в колебании гликемии после обеда выявлено не было, но отмечалось достоверное снижение колебаний уровня гликемии после завтрака (на 65%) и после ужина (на 70%) на фоне применения препарата Хумалог Микс 25. Частота легкой гипогликемии в этой же группе также была выше. Работа по изучению сравнительных влияний данных аналогов была продолжена в исследовании, результаты которого подтвердили снижение колебания уровня глюкозы на фоне Хумалога Микс 25 на 25%. Ни в одном исследовании не было зарегистрировано тяжелой гипогликемии.
Таким образом, можно сделать следующие выводы. Доза инсулина зависит от уровня гликемии, уровня НЬА1с, массы тела. Для предотвращения гипогликемий инсулинотерапию необходимо начинать с малых доз. Согласно рекомендации федеральной целевой программы «Сахарный диабет» следует рекомендовать стартовую дозу 12 Ед перед завтраком и 8 Ед перед ужином под контролем уровня гликемии, при необходимости — титрацию дозы по 2—4 Ед через 2—3 дня. Если пациент ранее получал инсулин М3, то начальная доза Хумалога Микс должна быть в соотношении 1:1. Выраженность инсулин-резистентности и потребность в дозе инсулина зависят от величины избыточного веса пациента. Начальная доза у таких больных может составлять 0,4—0,8 Ед/кг/сут. Обычно аналог инсулина Хумалог Микс требует распределения 50:50 по отношению к утреннему/вечернему введению.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анциферов М.Б., Петранева Е.В. Роль базального инсулина в лечении сахарного диабета 2 типа.//Сахарный диабет 2006; 4: 19—22.
2. Bethel MA, Feinglos M.N. Insulin analogues: new therapies for type 2 diabetes mel-litus. Curr.Diab.Rep. — 2002. — vol.2. — P.403—08.
3. Cryer P.E., Davies S.N., Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes.//Diabetes Care. 2003. — vol.26. — P.1902—1912.
4. DeWitt D.E., Hirch I.B. Outpatient insulin therapy in type 1 and 2 diabetes melli-tus.//JAMA 2003; 289(17): 2254—64.
5. Herz M., et al. The Mix25 Study Group. Comparable glycemic control with pre-meal of post-meal injection of Humalog Mix25 in elderly patients with type 2 diabetes. [Abstract book: 61st scientific sessions: June 22—26, 2001 in Philadelphia, Pennsylvania (USA) — Abstract 1823-PO.
6. Jacobsen L.V, Sogaard B., Riis A/Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a
premixed formulation of soluble and protamine-retarded insulin aspart.//Eur.J.clin.Pharmacol. — 2000. — vol.56. — P.399—403.
7. Koro C.E., Bowlin S.J., Bourgeois N., Fedder D.O. Glycemic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report.//Diabetes Care 2004; 27: 17—20.
8. Mattoo V, Milicevic Z., Malone J.K., et al. For the Ramadan Study Group. A comparison of insulin lispro Mix25 and human insulin 30/70 in the treatment of type 2 during Ramadan.//Diabetes Res. C/in Pract. — 2003. — vol.59. — P137—43.
9. McKeage K., Goa K.L. Insulin glargine: a review of its therapeutic use as a long-act-
ing agent for the management of type 1 and 2 diabetes mellitus.//Drugs 2001; 61(11): 1599—624.
10. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of ther-apy//Diabetes Care 2008; 12(31): 1—11.
11. Roach P., Woodworth J.R. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin lispro mixtures.//Clin.Pharmacokinet. — 2002. — vol.41. — P.1043—1057.
12. Roach P., Yue L., Arora V. For the Humalog Mix25 Study Group. Improved postprandial glycemic control during treatment with Humalog Mix25, a novel prota-mine-based inslulin lispro formulation.//Diabetes Care. — 1999. — vol.22. — P.1258—1261.
13. Robertson C. Physiologic insulin replacement in type 2 diabetes.//The Diabetes Educator 2006; 3: 423—32.
14. Rolla AR. Insulin analog mixes in the management of type 2 diabetes mellitus.//Pract.Diabetol. — 2002. — vol.21. — P.36—43.
15. Shim W.S., Kim S.K., Kim H.J. Decremental of postprandial insulin secretion determines the progressive nature of type-2 diabetes.//Eur J Endocrinol 2006; 155(4): 615—22.
16. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).//Lancet1998; 352: 837—53.
17. White J.R. Jr., Campbell R.K., Hirsch I. Insulin analogues: new agents for improving glycemic control/Postgrad Med 1997; 101(2): 58—70.
