CC BY
33
ТЕРАПИГЕНЕТИКА: КАК ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПСИХОТЕРАПИИ СВЯЗАНА С ГЕНОТИПОМ?
© А.Г. Фаустова1, М. Вонг2
ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.И. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия (1) Университет Лестера, Лестер, Соединенное Королевство (2)
Эффективность психотерапии и клинико-психологических вмешательств зависит от разных факторов: навыков и характеристик специалиста; диагноза и степени тяжести симптомов, социальных и личностных особенностей пациента/клиента; параметров психотерапевтического контакта. Терапигенетика представляет собой направление прикладных исследований на стыке молекулярной генетики и психотерапии, в котором рассматриваются моле-кулярно-генетические предикторы (не)успешности психотерапевтических вмешательств.
Цель. Анализ и обобщение существующих исследований в области терапигенетики, обоснование их теоретической и практической значимости для психиатрии, психотерапии и клинической психологии, обсуждение существующих ограничений и требований к дизайну соответствующих прикладных исследований. К настоящему моменту в терапигене-тике удалось обозначить противоречивые, но в то же время многообещающие закономерности. В данной статье систематизированы результаты терапигенетических исследований, выполненных преимущественно в соответствии с методологией установления генов-кандидатов. Описаны ген-средовые корреляции, имеющие место при психотерапии тревожных и депрессивных расстройств у детей и взрослых. Обобщены немногочисленные исследования генетических предикторов эффективности психотерапии при посттравматическом стрессовом расстройстве. При планировании терапигенетических исследований следует учитывать следующие методологические, методические и организационные аспекты: достаточная репрезентативность экспериментальной выборки - как в плане социально-демографических характеристик, так и в плане диагноза и применяемой терапии; наличие контрольной группы; использование оценочных шкал и полуструктурированных диагностических интервью для оценки функционирования респондентов; универсализация протоколов оценки результатов применения методов психотерапии; применение методология полногеномного поиска ассоциаций; соблюдение конфиденциальности и обеспечение респондентов минимально эффективными способами оказания психологической помощи.
Ключевые слова: терапигенетика; генетическая предрасположенность; генетический маркер; ген-средовая корреляция; эффективность психотерапии; тревожные расстройства; депрессия.
THERAPYGENETICS: HOW IS EFFECTIVENESS OF PSYCHOTHERAPY
RELATED TO GENOTYPE?
12 A.G. Faustova1, M. Wang2
Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia (1) University of Leicester, Leicester, United Kingdom (2)
Effectiveness of psychotherapy and of clinico-psychological interventions depends on different factors: skills and characteristics of a specialist; diagnosis and extent of severity of
_@ CD
РОССИЙСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК I.P. PAVLOV RUSSIAN MEDICAL
имени академика И.П. Павлова. 2020. Т. 28. №4. С. 578-592 578 BIOLOGICAL HERALD. 2020;28(4):578-92
symptoms; social and personal peculiarities of patient/client; parameters of psychotherapeutic contact. Therapygenetics is a trend of applied research at the interface of molecular genetics and psychotherapy, which considers molecular-genetic predictors of success/failure of psycho-therapeutic interventions.
The aim of the article is analysis and summarization of the current research works in the field of therapygenetics, substantiation of their theoretical and practical significance for psychiatry, psychotherapy and clinical psychology, discussion of the existing limitations and requirements to the design of the respective applied research works. By the moment, contradictory, but at the same promising positions in therapygenetics can be outlined. In the given article the results of therapygenetic research performed mostly in accordance with methods of identification of candidate genes, are systematized. Gene-environment correlations in psychotherapy of anxiety and depressive disorders in children and adults are described. Scarce studies of genetic predictors of effectiveness of psychotherapy in posttraumatic stress-related disorders are summarized. While planning a therapygenetic study, the following methodological, methodical and organizational aspects should be taken into consideration: sufficient representativeness of an experimental sample both from the point of view of socio-demographic characteristics and from the point of view of the diagnosis and used therapy; existence of the control group; use of assessment scales and semi-structured diagnostic interviews for assessment of functioning of respondents; universalization of protocols of assessment of the results of application of methods of psychotherapy; use of polygenomic search for associations; observance of confidentiality and provision of respondents with minimally effective ways of rendering psychological assistance.
Keywords: therapygenetics; genetic predisposition; genetic marker; gene-environment correlation; effectiveness of psychotherapy; anxiety disorders; depression.
В современном мире психотерапия является востребованным и действенным инструментом оказания помощи при различных психических, поведенческих и психосоматических расстройствах.
Если в середине ХХ в. насчитывалось порядка 60 техник психотерапевтического воздействия, то на данный момент их количество возросло до 400; для взрослых пациентов, для детей и подростков известно порядка 200 различных психотерапевтических приемов [1]. Обновленные классификации DSM-5 (англ.: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5 издание) и Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 11-го пересмотра (МКБ-11) по сравнению со своими предыдущими версиями предлагают использовать большее количество диагностических категорий и критериев оценки, что позволяет дифференцировать больше психопатологических симптомов, для коррекции которых применима психотерапия [2,3].
Вместе с этим, среди практикующих специалистов в области психического здоровья распространяется тенденция к разумному ограничению психофармакологической терапии (прежде всего, из-за наличия разнообразных побочных эффектов) и замене её исключительно психотерапией.
Принимая во внимание перечисленные факты, вопрос об эффективности применения тех или иных методов психотерапевтического вмешательства приобретает особую актуальность.
Идея поиска научных оснований психотерапии и критериев эффективности психотерапевтических методов не нова -она насчитывает почти сто лет. Первые работы в этом направлении датируются 1927-1930 гг. и представляют собой ка-тамнестические исследования по психоаналитической и бихевиоральной практикам [4]. Справедливо будет охарактеризовать их как описательные, поскольку на тот момент не поднимался вопрос об эффективности конкретного метода, рас-
REVIEW
сматривались исключительно процессуальные аспекты осуществления клинико-психологического вмешательства.
Стимулом к формированию доказательной базы и систематическому научному поиску в данном направлении стала статья Г. Айзенка (1952), в которой содержалось провокационное заявление о том, что позитивные эффекты, наблюдаемые в качестве результата психотерапии, сопоставимы с улучшениями, возникающими при спонтанной ремиссии или при самостоятельном излечении [5].
В 1950-60-е гг. оформляются ключевые методологические подходы в психотерапии, и становится возможным более формализованное изучение эффективности существующих психотерапевтических методов. В качестве показательного примера здесь следует обозначить так называемый Меннингеровский проект, основной целью которого явилась оценка эффективности долгосрочной психоаналитической психотерапии [6]. В методологическом плане организация данного исследования опирались на такие принципы, как признание равной значимости и процесса, и результата психотерапии; максимальная естественность психотерапевтического процесса; распределение пациентов на разные виды психотерапии по показаниям. О.Д. Пуговкина с соавт. (2009) ёмко, но содержательно обобщают его результаты: «Терапевтические эффекты раскрывающей долговременной психотерапии были намного ниже, чем были предсказаны исследователями. Спрогнозированные эффекты поддерживающей психотерапии были более умеренными - их и достигли» [1]. Критика Меннингеровского проекта сводится к следующим пунктам: недостаточная объективность при распределении пациентов по изучаемым видам психотерапии; отсутствие каких бы то ни было гипотез и формального плана исследования, противоречивость выводов, предложенных авторами [7].
Позднее, в 1970-80-е гг. становятся востребованными не столько исследования эффективности психотерапии как таковой, сколько сопоставление различных психоте-
рапевтических вмешательств по их эффективности. В это же время ученые сосредоточены на разработке и обосновании экспериментальных планов, которые могли бы лечь в основу эмпирических исследований, популярность которых закономерно растет.
В середине 1980-х годов формируется устойчивая и осмысленная парадигма исследования эффективности психотерапевтических вмешательств, в основу которой были положены принципы доказательной медицины. Особенно строгие требования стали предъявлять к распределению пациентов по видам клинико-психологических воздействий; объему выборки; сбору, количественной обработке и интерпретации полученных эмпирических данных. В качестве стандарта здесь выступает методология рандомизированного контролируемого исследования (РКИ, англ.: Randomized Controlled Trial, RCT). Распространение принципов доказательной практики в клинической психологии необходимо сталкивается с препятствиями, продиктованными самой спецификой оказания клинико-психологической и психотерапевтической помощи. Так, по мнению А.Б. Холмогоровой (2009), в попытках достичь необходимой операционали-зации критериев ученые сталкиваются с невозможностью достоверно определить валидность тех феноменов, с которыми приходится иметь дело в процессе психотерапии, поскольку они не имеют полного материального эквивалента [8].
Наравне с внедрением методологии РКИ в практику изучения эффективности психотерапевтических методов, по-прежнему востребованной остается и методология так называемого «естественного» исследования (англ.: naturalistic study), в основу которого положены качественные описания и оценка результатов отдельных клиентских случаев.
Очевидному прогрессу в изучении факторов эффективности различных психотерапевтических вмешательств способствовали активное применение процедур ме-таанализа и составление систематических
обзоров (прежде всего, результатов РКИ). Так, А.Б. Холмогорова с соавт. (2010) выделяют следующие группы переменных, потенциально оказывающих влияние на результаты оказания клинико-психологи-ческой и психотерапевтической помощи: (1) факторы, связанные с особенностями самого психотерапевтического процесса (безусловное принятие, эмпатия, аутентичность специалиста, предоставление качественной обратной связи); (2) факторы, связанные с характеристиками клиента/пациента (диагноз и степень тяжести симптомов, социально-экономический статус, особенности личности); (3) факторы, имеющие отношение к психологу/психотерапевту (пол и возраст, профессиональный опыт, стиль общения, особенности личности) [9].
Приведенный краткий обзор истории изучения проблемы эффективности психотерапевтических вмешательств позволяет сделать следующий вывод: Интерес для ученых, большинство из которых являлись психиатрами, психотерапевтами или психологами, преимущественно представляла оценка факторов социально-демографического и психологического плана, что продиктовано самой сущностью психотерапевтического контакта между клиентом/пациентом и специалистом. Однако долго время без внимания оставались иные переменные, потенциально обладающие влиянием на результат клинико-психологического вмешательства в каждом конкретном случае.
Популярность междисциплинарных исследований, в частности - тенденция к интеграции методологии естественных наук и гуманитарной парадигмы, закономерно коснулась и научного изучения эффективности психотерапевтических методов. Если актуальность и практическая значимость исследований генетической предрасположенности к развитию той или иной формы психической патологии сейчас не вызывают сомнений, то анализ генетических факторов, потенциально определяющих успешность применения различных видов психотерапии, всё еще является редкой темой для научной работы. Тем не
REVIEW
менее, данное направление научных изысканий уже приобрело самостоятельное наименование «терапигенетика» (по аналогии с фармакогенетикой, которая изучает вариабельность фармакологического ответа в зависимости от генетических особенностей индивида). Впервые этот термин был употреблен ^ Eley, et я1. (2012) в пилотном исследовании, где была показана значимая взаимосвязь между промо-торным участком 5HTTLPR гена транспортера серотонина и улучшенным результатом применения когнитивно-поведенческой психотерапии при тревожных расстройствах [10]. К настоящему моменту опубликовано уже несколько десятков научно-исследовательских работ по терапи-генетике, в том числе один полногеномный поиск ассоциаций.
Цель - анализ и обобщение существующих исследований в области терапи-генетики, обоснование их теоретической и практической значимости для психиатрии и клинической психологии, обсуждение существующих ограничений и требований к дизайну соответствующих исследований. Исследования ген-средовых корреляций при психотерапии тревожных
расстройств Первые аргументы в пользу того, что между наследственными генетическими факторами и эффектом психотерапевтического вмешательства потенциально существует взаимосвязь, были получены ^ Eley, et я1. (2012) [10]. Они предположили, что результат применения когнитивно-поведенческой психотерапии для коррекции тревожных расстройств у детей может коррелировать с полиморфизмами гена SLC6A4, кодирующего транспортер серо-тонина. В более ранних исследованиях показано, что промоторный регион 5HTTLPR этого гена ассоциирован с дифференциальной чувствительностью к воздействиям окружающей среды, особенно при ответе на воздействие стрессового фактора [11]. Частота генотипов, содержащих полиморфизм 5HTTLPR, соответствует закону Харди-Вайнберга. В исследовании ^ Eley,
REVIEW
et а1. были изучены образцы ДНК 584 детей в возрасте 6-13 лет с тревожными расстройствами. Диагностические данные отбирались до начала курса психотерапии, после завершения лечения и спустя в среднем 6 месяцев после завершения курса психотерапии. Дополнительно были проанализированы образцы ДНК родителей 389 детей-участников исследования, получены самооценки уровней выраженности депрессии, тревожности и стресса у родителей. В качестве средового воздействия рассматривались психотерапевтические вмешательства, выполненные в рамках когнитивно-поведенческого подхода. Результат применения данного вида терапии в контексте описываемого исследования оценивался в терминах отсутствия симптомов основного (первичного) тревожного расстройства или отсутствия любых тревожных симптомов. Выявленные Т. Eley, et а1. закономерности вселяли оптимизм: обладатели двух копий короткого аллеля (SS) полиморфизма 5HTTLPR гена транспортера серотонина (SLC6A4) демонстрировали достоверно лучшие показатели личностного функционирования после завершения курса когнитивно-поведенческой психотерапии, чем носители других генотипов (SL/LL).
К группе тревожных расстройств относятся генерализованное тревожное расстройство, фобии и панические расстройства. По данным разных исследовательских групп, распространенность тревожных расстройств среди населения составляет 12,928,8% [12]. Согласно результатам опроса, проведенного Российским обществом психиатров в 2016-2017 гг., в России диагноз генерализованного тревожного расстройства устанавливается значительно реже, чем в мире, при этом диагноз панического расстройства, наоборот, чаще [13]. По данным этого же опроса, только 11,9% врачей-психиатров в России регулярно используют диагноз тревожных расстройств в своей повседневной практике.
В этиологии тревожных расстройств особое место занимают генетические факторы. Так, результаты близнецовых исследо-
ваний показали, что тревожные расстройства могут наследоваться [14]. Генетическая предрасположенность проявляется только во взаимосвязи с различными средовыми влияниями: например, сочетание уже упомянутого полиморфизма 5HTTLPR гена, кодирующего транспортер серотонина, в генотипе, жестокого обращения в детстве и индивидуальной чувствительности к тревоге представляет собой комплексный фактор иска развития тревожных расстройств в период взрослости [15]. В качестве другого примера ген-средовой корреляции следует рассматривать взаимосвязь между эффективностью психотерапевтического вмешательства и генотипом пациента с симптомами тревожного расстройства.
Если в основополагающем для терапи-генетики исследовании Т. Eley, et а1. принимали участие дети в возрасте 6-13 лет с тревожными расстройствами, то позднее в выборках взрослых пациентов были получены смешанные результаты относительно выявленной для полиморфизма 5HTTLPR закономерности. Так, наличие в генотипе полиморфизма 5HTTLPR гена SLC6A4 оказалось не связанным с редукцией симптомов тревожности в ответ на применение когнитивно-поведенческой психотерапии, проведенной в онлайн-формате, у респондентов с социальной тревожностью [16]. Однако в том же исследовании Т. Furmark, et а1. (2010) обнаружили, что однонуклеотидный полиморфизм G-703T гена TPH2 ассоциирован с позитивными последствиями применения онлайн когнитивно-поведенческой терапии для коррекции социальной тревожности. В отличие от носителей Т-аллеля, GG гомозиготы в своих самоотчетах сообщают о более значимых улучшениях своего состояния. По мнению авторов исследования, эффективность когнитивно-поведенческой терапии здесь опосредована эффектом генотипа вО на ослабление активности миндалевидного тела (амигдалы).
Т.В. Lonsdorf, et а1. (2010) изучали взаимосвязь наличия в генотипе полиморфизма val158met гена CОMT и эффективности групповой и онлайн экспозиционной
когнитивно-поведенческой терапии в группе из 69 пациентов с паническим расстройством [17]. Ген-средовых корреляций не было выявлено для когнитивного компонента проведенного психотерапевтического курса. Однако по итогам реализации экспозиционного компонента КПТ носители генотипа met/met продемонстрировали достоверно более незначительное снижение уровня выраженности симптомов, чем обладатели генотипа val. Этот эффект наблюдался и после контроля демографических и клинических переменных (в частности наличия полиморфизма 5HTTLPR гена SLC6A4). Авторы предполагают, что нарушенный когнитивный контроль над эмоциональными проявлениями и связанная с этим неспособность справиться со страхом следует рассматривать как одно из объяснений, почему пациенты с генотипом met/met получают меньше пользы от когнитивно-поведенческой терапии [17].
Другим геном-кандидатом считается ген фактора роста нервов - NGF. K.J. Lester, et al. (2012) обнаружили, что вероятность возникновения ремиссии у детей, демонстрирующих симптомы тревожных расстройств и получающих психологическую помощь в виде курса когнитивно-поведенческой психотерапии или соответствующей самопомощи, возрастает с присутствием каждого дополнительного Т-аллеля полиморфизма rs6330 гена NGF [18]. Только 53% носителей генотипа СС избавились от тревожной симптоматики, в то время как у 63,5% носителей генотипа СТ и у 76,7% обладателей генотипа ТТ удалось добиться существенного улучшения. Авторы отмечают, что ген-средовые корреляции стали очевидны только спустя некоторое время после завершения курса психотерапии.
Противоречивые результаты получены в отношении полиморфизмов гена BDNF (в частности - rs6265), кодирующего нейтрофический фактор головного мозга. В нескольких подряд исследованиях не удалось выявить существенные взаимосвязи между полиморфизмом rs6265 гена BDNF и эффективностью применения ког-
REVIEW
нитивно-поведенческой психотерапии для коррекции тревожных расстройств у детей [18], результатами проведения групповой и онлайн КПТ для взрослых, страдающих социальной тревожностью [19]. Однако в исследовании M.A. Fullana, et я1. (2012) была продемонстрирована ген-средовая корреляция между указанным полиморфизмом и субъективным ответом на применение экспозиционного метода когнитивно-поведенческой психотерапии на выборке из 106 пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством [20].
Таким образом, к настоящему моменту накоплено сравнительно небольшое количество терапигенетических исследований, в которых показана взаимосвязь отдельных генов-кандидатов и показателей эффективности применения психотерапевтических методов для помощи пациентам с различными тревожными расстройствами. Тем не менее, некоторые выявленные закономерности выглядят весьма убедительно и нуждаются в дополнительном изучении. Исследования ген-средовых корреляций при психотерапии аффективных расстройств
Среди аффективных расстройств пристальное внимание специалистов привлекает большая депрессия (большое депрессивное расстройство). Распространенность депрессивных расстройств среди населения России составляет 5,5% [21]. Примерно столько же человек демонстрируют симптомы, но не попадают в поле зрения врачей-психиатров и клинических психологов. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире от депрессии страдают больше 260 млн человек из разных возрастных групп [22].
Этиология аффективных расстройств, в т.ч. и большой депрессии, является комплексной. Во многих случаях оценка генетической предрасположенности действительно позволяет корректно предсказать дебют того или иного аффективного расстройства. Тем не менее, генетические факторы сами по себе не являются достаточной
REVIEW
причиной возникновения расстройств настроения. В случае с большим депрессивным расстройством наследуемость одно-нуклеотидных полиморфизмов составляет от 15 до 30% [23,24]. В качестве генов-кандидатов здесь рассматриваются ген SLC6A4, кодирующий транспортер серото-нина, гены гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой системы FKBP5, CRHR1, NR3C1, ген BDNF, кодирующий нейтрофи-ческий фактор головного мозга [25].
Предварительные результаты были получены относительно ген-средовой корреляции однонуклеотидного полиморфизма rs7997012 гена HTR2A, который отвечает за функции 5-гидрокситриптамин-2А рецепторов, и результатами, достигнутыми пациентами (N=58) с униполярной депрессией после 16-недельного курса когнитивно-поведенческой психотерапии [26]. Носители в-аллеля продемонстрировали значительно более выраженное облегчение симптомов, чем обладатели генотипа АА (гомозиготы).
1М. Ваккег, et а1. (2014) впервые предприняли попытку одновременно оценить однонуклеотидные полиморфизмы ряда генов и повседневный опыт респондентов с депрессией (с помощью метода выборки опыта) в рамках рандомизированного контролируемого исследования эффективности метода когнитивной терапии на основе осознанности [27]. В исследовании приняли участие 126 пациентов с резидуальной депрессивной симптоматикой. Позитивный эффект от применения когнитивной терапии на основе осознанности сравнительно чаще наблюдался у носителей полиморфизмов генов CHRM2 и OPRM1. При этом, в контрольной группе обнаружилась следующая закономерность: наличие в генотипе полиморфизмов генов BDNF и DRD4 ассоциировано с ухудшением депрессивной симптоматики. Авторы приходят к выводам, что когнитивную терапию на основе осознанности, скорее, следует рассматривать как способ противодействия ухудшению актуального психического состояния [27].
Альтернативой методологии поиска генов-кандидатов является анализ полигенного риска. В исследовании Е. Ап-
dersson, et al. (2019) была предпринята попытка использовать оценку полигенного риска для прогноза эффективности применения онлайн когнитивно-поведенческой психотерапии при большом депрессивном расстройстве (n=894) [28]. Наличие в фенотипе пациентов аутистических черт, подкрепленных соответствующей оценкой генетического риска, коррелирует с худшим прогнозом после клинико-психоло-гического вмешательства.
К настоящему моменту опубликованы результаты только одного полногеномного метаанализа ассоциаций в контексте эффективности когнитивно-поведенческой психотерапии при тревожных и депрессивных расстройствах [29]. Единственным статистически значимым предиктором положительного эффекта от применения когнитивно-поведенческой терапии при большом депрессивном расстройстве оказалась высокая приверженность лечению, выражающаяся в количестве посещенных психотерапевтических сессий. При этом, не были получены достоверные результаты в пользу ген-средовых корреляций между однонук-леотидными полиморфизмами и результатами применения когнитивно-поведенческой психотерапии. Также не были выявлены специфически новые взаимосвязи между эффективностью обозначенного психотерапевтического вмешательства и релевантными фенотипами, изученных с помощью оценки полигенного риска, кроме закономерности, ранее описанной в работе E. Andersson, et al. (2019) [28].
На первый взгляд может показаться, что выводы этого полногеномного метаа-нализа ассоциаций опровергают выявленные ранее закономерности. Однако при более внимательном изучении результатов, достигнутых C. Rayner, et al. (2019), становится очевидным потенциал расшифровки и уточнения ген-средовых корреляций, обусловленных проведением когнитивно-поведенческой психотерапии - прежде всего, тех, что не достигли уровня статистической значимости в упомянутом исследовании [29]. Кроме этого, данный проект позволил обосновать требова-
ния к организации научных исследований в рамках новой междисциплинарной области - терапигенетики. Исследования ген-средовых корреляций
при психотерапии связанных со стрессом расстройств
Среди расстройств, связанных с травмой или стрессом, особое место занимает посттравматическое стрессовой расстройство (ПТСР), что связано с интересом научной общественности к его патогенезу и внушительным глобальным бременем болезни, ассоциированным с соответствующей симптоматикой.
Распространенность ПТСР среди населения составляет, по разным оценкам, от 7 до 9% [30]. О генетической архитектуре посттравматического стрессового расстройства на данный момент известно сравнительно мало. Наиболее убедительные результаты получены в отношении роли генов дофами-нергической системы, гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой системы и серото-нинергической системы в формировании психопатологической симптоматики [31-33].
В исследовании R.A. Bryant, et al. (2010) было обнаружено, что пациенты (n=45), в генотипе которых присутствовали две копии короткого аллеля (SS) полиморфизма 5HTTLPR гена SLC6A4, демонстрировали более выраженные симптомы посттравматического стрессового расстройства [34]. Более того, результаты прохождения ими курса экспозиционной когнитивно-поведенческой психотерапии также оказались недостаточно удовлетворительными. Авторы исследования делают предположение, что упомянутый аллель с низким уровнем экспрессии может ограничивать способность контролировать проявления тревоги, спровоцированные применением когнитивно-поведенческой терапии, что связано с повышенной реактивностью миндалевидного тела (амигдалы) и беспомощностью субъекта в совладании с условно вызванным страхом.
Межгрупповое сравнение результатов 12-недельной психофармакотерапии циталопрамом (n=20) и реализации длительного курса экспозиционной терапии
REVIEW
(п=15) позволило установить, что пациенты с ПТСР, в генотипе которых был обнаружен слабо экспрессирующийся короткий аллель (SS) полиморфизма 5HTTLPR гена SLC6A4, не получают значительной пользы ни от одного, ни от другого вида помощи [35]. Эффект достиг статистической значимости только в группе пациентов, получивших психофармакотерапию.
На данный момент находки в области терапигенетики посттравматического стрессового расстройства, скорее, следует отнести к разряду спорадических. Обобщение генетических исследований ПТСР позволяет сделать обоснованный вывод о его полиген-но обусловленной природе.
Методология, дизайн и организация терапигенетических исследований
В исследованиях зависимости результатов применения психотерапевтических вмешательств от генетических полиморфизмов, проведенных за последние 10 лет, были получены весьма многообещающие, но в то же время противоречивые закономерности, которые нуждаются в независимой репликации, что обуславливает необходимость обсуждения методологических и методических аспектов.
Выборка. В проведенных к настоящему моменту терапигенетических исследованиях принимали участие, как дети, так и взрослые. При этом никаких определенных возрастных паттернов зависимости не было выявлено. Однако, например, данные близнецовых исследований свидетельствуют о том, что генетические и средовые факторы оказывают разное влияние на депрессивную симптоматику по мере взросления [25,36]. Следовательно, требуется учитывать фактор развития, поскольку генетические и средо-вые эффекты могут по-разному определить потенциал психотерапевтического вмешательства на конкретном возрастном этапе.
Другие характеристики респондентов - гендерная и этнокультурная идентичности, социально-экономический статус, семейное положение, полученное образование - также могут вовлекаться в ген-средовые взаимодействия, опосредуя результаты применения
REVIEW
того или иного метода психотерапии. Таким образом, в дизайне исследования должны быть предусмотрены математико-статисти-ческие критерии для контроля влияния таких переменных.
В своём обзоре T. Eley (2014) обобщает, что средний размер выборки в опубликованных исследованиях по терапигене-тике составляет примерно 145 респондентов, чего явно недостаточно, учитывая небольшие размеры эффекты любых генетических ассоциаций [37]. Одним из решений проблемы малого размера экспериментальной выборки является создание как колла-бораций отдельных исследовательских групп, так и целых консорциумов. На данный момент самым масштабным проектом считается полногеномный метаанализ ассоциаций, выполненный C. Rayner, et al. (2019), где проанализированы сведения по 2724 детям и взрослым с депрессивными и тревожными расстройствами [29].
Другим ограничением справедливо назвать характер выборки: в большинстве случаев это так называемая «выборка удобства» (англ.: convenience sample). Отсюда строгим требованием к организации терапигенетических исследований является разработка исследовательского дизайна специально для установления генетических предикторов у пациентов с конкретным психическим или поведенческим расстройством в контексте применения конкретного метода психотерапии.
Характеристики психического или поведенческого расстройства. Для получения релевантных результатов особое значение имеет грамотная квалификация наблюдаемых симптомов, постановка или подтверждение соответствующего диагноза. Так, K. Lester и T. Eley (2013) рекомендуют использовать полуструктурированные диагностические интервью и оценочные шкалы, которые заполняет специалист, что подразумевает сравнительно объективную оценку функционирования [25]. В диагностическом плане особого внимания заслуживают случаи коморбидных психических и поведенческих расстройств [38].
Особенно важными и актуальными являются вопросы о том, что рассматривать в качестве результата психотерапевтического вмешательства, и каким способом следует его оценивать. Примерами маркеров позитивного эффекта психотерапии являются (1) достижение ремиссии основного заболевания; (2) увеличение временного промежутка до момента наступления рецидива; (3) сопоставление уровней выраженности симптомов, измеренных с помощью стандартизированных психодиагностических методик, до и после вмешательства; (4) достижение пороговых значений, основанных на процентном снижении оценок тяжести симптомов. Наиболее популярным психодиагностическим инструментом здесь является «Шкала общего клинического впечатления» (англ.: Clinical Global Impression Scale - Improvement, CGI-I).
Здесь на первый план выступают необходимость поиска общих оснований и потребность в универсализации протокола оценки результатов применения методов психотерапии, что впоследствии облегчит сопоставление и обобщение результатов те-рапигенетических исследований, проведенных разными исследовательскими группами.
Характеристики клинико-психологи-ческого вмешательства. Замысел терапиге-нетических исследований, состоящий в изучении ген-средовых корреляций генетических полиморфизмов и психотерапевтических эффектов, представляет собой уникальный случай ген-средового взаимодействия. Средовое воздействие здесь моделируется и корректируется самими учёными, оно является позитивным и предсказуемым, что позволяет проспективно исследовать любые возможные генетические эффекты.
К существующим ограничениям следует отнести то, что дизайн терапигенети-ческих исследований преимущественно выстраивается вокруг тех психотерапевтических методов, которые поддаются достаточной стандартизации, имеют максимально унифицированные протоколы проведения клинико-психологических вмешательств. Прежде всего, речь идёт о много-
численных вариациях когнитивно-поведенческого подхода. Тем не менее, в проведенных к настоящему моменту исследованиях фигурируют различные форматы КПТ - реализация в личном взаимодействии или онлайн через сеть Интернет; индивидуально или в группе; с преимущественной ориентацией на когнитивные компоненты или на экспозицию. Средняя продолжительность курса также варьировалась в разных исследованиях. Интересно, что подобная вариативность значимо не отразилась на результатах межгрупповых сравнений и выявленных закономерностях. K. Lester и T. Eley (2013) объясняют это тем, что, если генетические предикторы будут полезны в клинической практике, тогда любые предсказательные эффекты должны быть выше этого «шума» от различий в исполнении метода [25].
Чтобы суметь отличить эффект психотерапии от спонтанного естественного восстановления, обязательным становится требование к включению контрольной группы - респондентов, имеющих соответствующий клинический диагноз, но не подвергающихся искомому психотерапевтическому влиянию. Если генетические полиморфизмы действительно способны обуславливать эффективность применения психотерапии в экспериментальной группе, то логично было бы предположить, что любые наблюдаемые генетические эффекты прогнозируют именно терапевтический ответ, а не просто улучшение состояния с течением времени. Однако, для экспериментальной проверки такой закономерности необходимо отказаться на время от применения выбранного клинико-психологического вмешательства до контрольной проверки, что создает известные этические противоречия.
Молекулярно-генетические аспекты. Доминирующей методологией в молеку-лярно-генетических исследованиях этиологии, патогенеза и терапии психических и поведенческих расстройств о сих пор является поиск генов-кандидатов. В контексте терапигенетических исследований данный тип методологии реализуется в
REVIEW
том, что гипотезы формулируются относительно тех генов, которые играют существенную роль в возникновении соответствующей симптоматики. Несмотря на жизнеспособность такого подхода, становится очевидной его ограниченность только уже изученными генетическими полиморфизмами и их ассоциациями с фенотипиче-скими проявлениями. Здесь будут уместны независимые репликационные исследования для подтверждения ранее обнаруженных ген-средовых корреляций.
По мере привлечения всё более солидных по размеру выборок фокус внимания учёных должен переориентироваться на методологию полногеномного поиска ассоциаций. Кроме этого, следует принимать во внимание тот факт, что психопатологические симптомы так же, как и индивидуальный личностный и поведенческий ответ на психотерапию, как правило, бывают обусловлены действием не одного, а множества генов, что предполагает применение методов оценки полигенного риска.
Значимым дополнением станут эмпирические данные об эпигенетических сдвигах и сведения об изменениях в экспрессии определенных генов. Вместе с нейрофизиологическими, индивидуально-личностными и поведенческими закономерностями они приведут к всестороннему пониманию механизмов взаимовлияния между генетическими полиморфизмами и эффектами психотерапии.
Этические аспекты. Исследования в области терапигенетики подразумевают получение внушительного массива генетической информации о респондентах. Т. Е1еу (2014) указывает на распространение среди участников исследований страха стигматизации, связанного с возможным выявлением «неудачного» генетического профиля [37]. Опасения респондентов также касаются того, что в результате генетического анализа может обнаружиться их «непригодность» для всех известных видов психотерапевтического вмешательства. С подобными страхами необходимо грамотно работать: например, располагать хотя бы
REVIEW
минимально эффективными способами оказания клинико-психологической помощи всем проходящим генетическое тестирование. Далее, будет уместным направить больше усилий на обновление существующих и разработку новых подходов как в психофармакотерапии, так и в психотерапии и в клинической психологии.
Солидное этическое противоречие касается соблюдения конфиденциальности и описания тех ситуациях, когда возможен обмен генетической информацией о пациентах между учеными и соответствующими специалистами.
Заключение
Таким образом, терапигенетика предлагает, прежде всего, модель оказания эффективной клинико-психологической помощи при психических и поведенческих расстройствах, интегрирующую в себе генетический, нейробиологический, личностный и поведенческий уровни анализа, что отвечает принципам доказательной практики в клинической психологии.
Понимание не только индивидуально-психологических механизмов эффективности психотерапии, но также ее генетических и нейробиологических оснований способствует тому, что каждому конкретному пациенту будет подобрано максимально подходящее клинико-психологическое вмешательство. Оказание психотерапевтический и клинико-психологической помощи таким образом придёт в большее соответствие общепринятым и понятным принципам персонализированного подхода. Пациент, в свою очередь, обладая необходимой информацией, приобретает дополнительную возможность участвовать в осведомленном принятии решения.
На первый взгляд, проведение генетического анализа может увеличить стоимость получения качественной клинико-психо-
Литература
1. Пуговкина О.Д., Никитина И.В., Холмогорова А.Б., и др. Научные исследования процесса психотерапии и ее эффективности: история проблемы // Московский психотерапевтический журнал. 2009. №1. С. 35-68.
логической помощи. Однако сейчас рутинные молекулярно-генетические исследования становятся всё более доступными, что связано со стремительным развитием соответствующих технологий. Более того, выявление генетических маркеров, проведенное до начала курса психотерапии, позволит подобрать наиболее подходящую методику, что впоследствии снизит количество непродуктивных сессий, увеличит шансы на успех проводимого вмешательства и тем самым окупит изначальные затраты.
На данный момент область терапиге-нетики насчитывает несколько десятков завершенных и опубликованных эмпирических исследований и только один полногеномный метаанализ ассоциаций. Выявленные закономерности часто не достигают уровня статистической значимости и нуждаются в проверке с привлечением большого количества респондентов, тем не менее являются многообещающими.
К перспективам терапигенетики как самостоятельного научного направления можно отнести следующие:
- уход от методологии поиска генов-кандидатов к проведению преимущественно полногеномного поиска ассоциаций;
- включение в дизайн исследований методов оценки полигенного риска;
- изучение механизмов, лежащих в основе ген-средовых корреляций генетических полиморфизмов и эффектов психотерапии.
- определение нейробиологических маркеров психотерапии, на которые можно было бы воздействовать, чтобы усилить эффект психотерапии.
- изучение эпигенетических механизмов, лежащих в основе возможного наследования результатов, достигнутых в процессе психотерапии.
2. Regier D.A., Kuhl E.A., Kupfer D.J. The DSM-5: Classification and criteria changes // World Psychiatry. 2013. Vol. 12, №2. P. 92-98. doi:10.1002/wps.20050
3. ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics (ICD-11 MMS). Доступно по: https://icd.who.int/browse 11/l-m/en. Ссылка активна на 25 сентября 2020.
4. Russell R.L., Orlinsky D.E. Psychotherapy research in historical perspective. Implications for mental health care policy // Archives of General Psychiatry. 1996. Vol. 53, №8. P. 708-715. doi:10.1001/ archpsyc.1996.01830080060010
5. Eysenck H.J. The effects of psychotherapy: An evaluation // Journal of Consulting Psychology. 1952. Vol. 16, №5. P. 319-324. doi:10.1037/h0063633
6. Wallerstein R.S. The psychotherapy research projet (PRP) of the Menninger Foundation: An overview // Journal of Consulting and Clinical Psychology. 1989. Vol. 57, №2. P. 195-205.
7. Айзенк Г.Дж. Сорок лет спустя: новый взгляд на проблемы эффективности в психотерапии // Психологический журнал. 1994. Т. 14, №4. С. 3-19.
8. Холмогорова А.Б. Две конфликтующие методологии в исследованиях психотерапии и её эффективности: поиск третьего пути. Часть I // Московский психотерапевтический журнал. 2009. №4. С. 5-25.
9. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г., Никитина И.В., и др. Научные исследования процесса психотерапии и её эффективности: современное состояние проблемы. Часть 2 // Социальная и клиническая психиатрия. 2010. Т. 20, №1. С. 70-79.
10. Eley T.C., Hudson J.L., Creswell C., et al. Therapygenetics: The 5HTTLPR and response to psychological therapy // Molecular Psychiatry. 2012. Vol. 17, №3. P. 236-237. doi:10.1038/mp.2011.132
11. Karg K., Burmeister M., Shedden K., et al. The Serotonin Transporter Promoter Variant (5-HTTLPR), Stress, and Depression Meta-Analysis Revisited: Evidence of Genetic Moderation // Archives of General Psychiatry. 2011. Vol. 68, №5. P. 444-454. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.189
12. Steel Z., Marnane C., Iranpour C., et al. The global prevalence of common mental disorders: a systematic review and meta-analysis 1980-2013 // International Journal of Epidemiology. 2014. Vol. 43, №2. P. 476-493. doi: 10.1093/ije/dyu038
13. Незнанов Н.Г., Мартынихин И.А., Мосолов С.Н. Диагностика и терапия тревожных расстройств в Российской Федерации: результаты опроса врачей-психиатров // Современная терапия психических расстройств. 2017. №2. С. 2-13. doi: 10.21265/PSYPH.2017.41.6437
14. Gregory A.M., Eley T.C. The genetic basis of child and adolescent anxiety. In: Silverman W.K., Field A.P., editors. Anxiety Disorders in Children and Adolescents. Cambridge: Cambridge University Press; 2011. P. 161-178.
15. Stein M.B., Schork N.J., Gelernter J. Gene-by-Environment (Serotonin Transporter and Childhood Maltreatment) Interaction for Anxiety Sensitivity, an Intermediate Phenotype for Anxiety Disorders // Neuropsychopharmacology. 2008. Vol. 33, №2. P. 312-319. doi:10.1038/sj.npp.1301422
16. Furmark T., Carlbring P., Hammer S., et al. Effects of Serotonin Transporter and Tryptophan Hydrox-
REVIEW
ylase-2 Gene Variation on the Response to Cognitive-Behavior Therapy in Individuals with Social Anxiety Disorder // Biological Psychiatry. 2010. №67. P. 1S-271S.
17. Lonsdorf T.B., Ruck C., Bergstrom J., et al. The COMT val158met polymorphism is associated with symptom relief during exposure-based cognitive-behavioral treatment in panic disorder // BMC Psychiatry. 2010. №10. P. 99. doi: 10.1186/1471-244X-10-99
18. Lester K.J., Hudson J.L., Tropeano M., et al. Neurotrophic gene polymorphisms and response to psychological therapy // Translational Psychiatry. 2012. Vol. 2, №5. P. e108. doi:10.1038/tp.2012.33
19. Hedman E., Andersson E., Ljotsson B., et al. Clinical and genetic outcome determinants of Internetand group-based cognitive behavior therapy for social anxiety disorder // Acta Psychiatrica Scandinavica. 2012. Vol. 126, №2. P. 126-136. doi:10.1111/ j.1600-0447.2012.01834.x
20. Fullana M.A., Alonso P., Gratacos M., et al. Variation in the BDNF Val66Met polymorphism and response to cognitive-behavior therapy in obsessive-compulsive disorder // European Psychiatry. 2012. Vol. 27, №5. P. 386-390. doi:10.1016/j.eurpsy.2011.09.005
21. Депрессия в Российской Федерации (2017). Доступно по: https://www.euro.who.int/ru/countries/ russian-federation/data-and-statistics/infographic-depression-in-the-russian-federation-2017. Ссылка активна на 25 сентября 2020.
22. Depression. Доступно по: https://www.who.int/ news-room/fact-sheets/detail/depression. Ссылка активна на 25 сентября 2020.
23. Sullivan P.F., Neale M.C., Kendler K.S. Genetic epidemiology of major depression: review and me-ta-analysis // The American Journal of Psychiatry. 2000. Vol. 157, №10. P. 1552-1562. doi:10.1176/ appi.ajp.157.10.1552
24. Anttila V., Bulik-Sullivan B., Finucane H.K., et al. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain // Science. 2018. Vol. 360, №6395. P. eaap8757. doi:10.1126/science.aap8757
25. Lester K.J., Eley T.C. Therapygenetics: Using genetic markers to predict response to psychological treatment for mood and anxiety disorders // Biology of Mood & Anxiety Disorders. 2013. Vol. 3, №1. P. 4. doi:10.1186/2045-5380-3-4
26. Kotte A., McQuaid J.R., Kelsoe J. HTR2A: Geno-typic Predictor of Depression Psychotherapy Treatment Outcome. San Diego, California: 62nd Annual Scientific Convention and Meeting of the Society of Biological Psychiatry; 2007.
27. Bakker J.M., Lieverse R., Menne-Lothmann C. Therapygenetics in mindfulness-based cognitive therapy: do genes have an impact on therapy-induced change in real-life positive affective experiences? // Translational Psychiatry. 2014. Vol. 4, №4. P. e384. doi:10.1038/tp.2014.23
28. Andersson E., Crowley J.J., Lindefors N., et al. Genetics of response to cognitive behavior therapy
REVIEW
in adults with major depression: a preliminary report // Molecular Psychiatry. 2019. Vol. 24, №4. P. 484-490. doi:10.1038/s41380-018-0289-9
29. Rayner C., Coleman J.R.I., Purves K.L. A genome-wide association meta-analysis of prognostic outcomes following cognitive behavioural therapy in individuals with anxiety and depressive disorders // Translational Psychiatry. 2019. Vol. 9, №1. P. 150. doi:10.1038/s41398-019-0481-y
30. Keesler R., Aguilar-Gaxiola S., Alonso J., et al. Trauma and PTSD in the WHO World Mental Health Surveys // European Journal of Psycho-traumatology. 2017. Vol. 8, Suppl. 5. P. 1353383. doi:10.1080/20008198.2017.1353383
31. Li L., Bao Y., He S., et al. The Association Between Genetic Variants in the Dopaminergic System and Posttraumatic Stress Disorder: A Meta-Analysis // Medicine. 2016. Vol. 95, №11. P. e3074. doi:10.1097/MD.0000000000003074
32. Castro-Vale I., van Rossum E.F.C., Machado J.C., et al. Genetics of glucocorticoid regulation and posttraumatic stress disorder - What do we know? // Neuroscience and Biobehavioral Review. 2016. Vol. 63. P. 143-157. doi:10.1016/j.neubiorev.2016.02.005
33. Gressier F., Calati R., Balestri M., et al. The 5-HTTLPR polymorphism and post-traumatic stress disorder: a meta-analysis // Journal of Traumatic Stress. 2013. Vol. 26, №6. P. 645-653. doi:10.1002/jts.21855
34. Bryant R.A., Felmingham K.L., Falconer E.M., et al. Preliminary Evidence of the Short Allele of the Serotonin Transporter Gene Predicting Poor Response to Cognitive Behavior Therapy in Posttraumatic Stress Disorder // Biological Psychiatry. 2010. Vol. 67, №12. P. 1217-1219. doi:10.1016/ j.biopsych.2010.03.016
35. Wang Z., Harrer J., Tuerk P., et al. 5-HTTLPR Influence PTSD Treatment Outcome. Vancouver, Canada: 64th Annual Scientific Convention and Meeting of the Society of Biological Psychiatry; 2009.
36. Lau J.Y.F., Eley T.C. Changes in genetic and environmental influences on depressive symptoms across adolescence and young adulthood // British Journal of Psychiatry. 2006. Vol. 189, №5. P. 422427. doi:10.1192/bjp.bp.105.018721
37. Eley T.C. The future of therapygenetics: where will studies predicting psychological treatment response from genomic markers lead? // Depression & Anxiety. 2014. Vol. 31, №8. P. 617-620. doi:10.1002/da.22292
38. Федотов И.А., Доровская В.А., Назаров Д.А. К вопросу о коморбидности обсессивно-компуль-сивного расстройства и шизофрении // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2016. №2. С. 49-55.
References
1. Pugovkina OD, Nikitina IV, Holmogorova AB, et al. Academic research of therapy process and efficient: History and main topics. Moskovskiy Psikho-terapevticheskiy Zhurnal. 2009;(1):35-68. (In Russ).
2. Regier DA, Kuhl EA, Kupfer DJ. The DSM-5: Classification and criteria changes. World Psychiatry. 2013;12(2):92-8. doi:10.1002/wps.20050
3. ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics (ICD-11 MMS). Available at: https://icd.who.int/ browse11/l-m/en. Accessed: 2020 September 25.
4. Russell RL, Orlinsky DE. Psychotherapy research in historical perspective. Implications for mental health care policy. Archives of General Psychiatry. 1996;53(8):708-15. doi:10.1001/archpsyc.1996.018 30080060010
5. Eysenck HJ. The effects of psychotherapy: An evaluation. Journal of Consulting Psychology. 1952;16(5):319-24. doi:10.1037/h0063633
6. Wallerstein RS. The psychotherapy research projet (PRP) of the Menninger Foundation: An overview. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 1989;57(2):195-205.
7. Ayzenk GDzh. Sorok let spustya: novyy vzglyad na problemy effektivnosti v psikhoterapii. Psikholo-gicheskiy Zhurnal. 1994;14(4):3-19. (In Russ).
8. Kholmogorova AB. Two conflicting methodologies in the studies of psychotherapy and its efficiency: looking for a third way A.B. Kholmogorova. Part I. Moskovskiy Psikhoterapevticheskiy Zhurnal. 2009; (4):5-25. (In Russ).
9. Kholmogorova AB, Garanyan NG, Nikitina IV, et al. Research concerning the process of psychotherapy and its efficacy: current situation. Part 2. Sotsial'naya i Klinicheskaya Psikhiatriya. 2010;20 (1):70-9. (In Russ).
10. Eley TC, Hudson JL, Creswell C, et al. Therapy-genetics: The 5HTTLPR and response to psychological therapy. Molecular Psychiatry. 2012;17(3): 236-7. doi:10.1038/mp.2011.132
11. Karg K, Burmeister M, Shedden K, et al. The Serotonin Transporter Promoter Variant (5-HTTLPR), Stress, and Depression Meta-Analysis Revisited: Evidence of Genetic Moderation. Archives of General Psychiatry. 2011;68(5):444-54. doi:10.1001/ archgenpsychiatry.2010.189
12. Steel Z, Marnane C, Iranpour C, et al. The global prevalence of common mental disorders: a systematic review and meta-analysis 1980-2013. International Journal of Epidemiology. 2014;43(2):476-93. doi:10.1093/ije/dyu038
13. Neznanov NG, Martynikhin IA, Mosolov SN. Diagnosis and treatment of Anxiety Disorders in Russia: The Results of a Web-based Survey of Psychiatrists. Sovremennaya terapiya psikhicheskikh rasstroystv. 2017;(2):2-13. doi:10.21265/PSYPH. 2017.41.6437
14. Gregory AM, Eley TC. The genetic basis of child and adolescent anxiety. In: Silverman W.K., Field A.P., editors. Anxiety Disorders in Children and Adolescents. Cambridge: Cambridge University Press; 2011. P. 161-78.
15. Stein MB, Schork NJ, Gelernter J. Gene-by-Environment (Serotonin Transporter and Childhood
Maltreatment) Interaction for Anxiety Sensitivity, an Intermediate Phenotype for Anxiety Disorders. Neuropsychopharmacology. 2008;33(2):312-9. doi: 10.1038/sj.npp.1301422
16. Furmark T, Carlbring P, Hammer S, et al. Effects of Serotonin Transporter and Tryptophan Hydroxylase-2 Gene Variation on the Response to Cognitive-Behavior Therapy in Individuals with Social Anxiety Disorder. Biological Psychiatry. 2010;67:1S-271S.
17. Lonsdorf TB, Ruck C, Bergstrom J, et al. The COMT val158met polymorphism is associated with symptom relief during exposure-based cognitive-behavioral treatment in panic disorder. BMC Psychiatry. 2010;(10):99. doi:10.1186/1471-244X-10-99
18. Lester KJ, Hudson J, Tropeano M, et al. Neuro-trophic gene polymorphisms and response to psychological therapy. Translational Psychiatry. 2012; 2(5):e108. doi:10.1038/tp.2012.33
19. Hedman E, Andersson E, Ljotsson B, et al. Clinical and genetic outcome determinants of Internet and group-based cognitive behavior therapy for social anxiety disorder. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2012;126(2):126-36.doi:10.1111/j.1600-0447.2012. 01834.x
20. Fullana MA, Alonso P, Gratacos M, et al. Variation in the BDNF Val66Met polymorphism and response to cognitive-behavior therapy in obsessive-compulsive disorder. European Psychiatry. 2012; 27(5):386-90. doi:10.1016/j.eurpsy.2011.09.005
21. Depressiya v Rossiyskoy Federatsii (2017). Available at: https://www.euro.who.int/ru/countries/rus-sian-federation/data-and-statistics/infographic-dep-ression-in-the-russian-federation-2017. Accessed: 2020 September 25. (In Russ).
22. Depression. Available at: https://www.who.int/news -room/fact-sheets/detail/depression. Accessed: 2020 September 25.
23. Sullivan PF, Neale MC, Kendler K. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. The American Journal of Psychiatry. 2000; 157(10):1552-62. doi:10.1176/appi.ajp. 157.10.1552
24. Anttila V, Bulik-Sullivan B, Finucane HK, et al. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Science. 2018;360(6395):eaap8757. doi:10.1126/science.aap8757
25. Lester KJ, Eley TC. Therapygenetics: Using genetic markers to predict response to psychological treatment for mood and anxiety disorders. Biology of Mood & Anxiety Disorders. 2013;3(1):4. doi:10.1186/2045-5380-3-4
26. Kotte A, McQuaid JR, Kelsoe J. HTR2A: Genotyp-ic Predictor of Depression Psychotherapy Treatment Outcome. San Diego, California: 62nd Annual Scientific Convention and Meeting of the Society of Biological Psychiatry; 2007.
27. Bakker JM, Lieverse R, Menne-Lothmann C. Therapygenetics in mindfulness-based cognitive therapy: do genes have an impact on therapy-
REVIEW
induced change in real-life positive affective experiences? Translational Psychiatry. 2014;4(4):e384. doi:10.1038/tp.2014.23
28. Andersson E, Crowley JJ, Lindefors N, et al. Genetics of response to cognitive behavior therapy in adults with major depression: a preliminary report. Molecular Psychiatry. 2019;24(4):484-90. doi:10.1038/ s41380-018-0289-9
29. Rayner C, Coleman JRI., Purves KL. A genome-wide association meta-analysis of prognostic outcomes following cognitive behavioural therapy in individuals with anxiety and depressive disorders. Translational Psychiatry. 2019;9(1):150. doi:10.1038/ s41398-019-0481-y
30. Keesler R, Aguilar-Gaxiola S, Alonso J, et al. Trauma and PTSD in the WHO World Mental Health Surveys. European Journal of Psycho-traumatology. 2017;8(suppl 5):1353383. doi:10.1080/ 20008198.2017.1353383
31. Li L, Bao Y, He S, et al. The Association Between Genetic Variants in the Dopaminergic System and Posttraumatic Stress Disorder: A Meta-Analysis. Medicine. 2016;95(11):e3074. doi:10.1097/MD. 0000000000003074
32. Castro-Vale I, van Rossum EF, Machado JC, et al. Genetics of glucocorticoid regulation and post-traumatic stress disorder - What do we know?. Neuroscience and Biobehavioral Review. 2016; 63:143-57. doi:10.1016/j.neubiorev.2016.02.005
33. Gressier F, Calati R, Balestri M, et al. The 5-HTTLPR polymorphism and post-traumatic stress disorder: a meta-analysis. Journal of Traumatic Stress. 2013;26(6):645-53. doi:10.1002/ jts.21855
34. Bryant RA, Felmingham KL, Falconer EM, et al. Preliminary Evidence of the Short Allele of the Serotonin Transporter Gene Predicting Poor Response to Cognitive Behavior Therapy in Posttrau-matic Stress Disorder. Biological Psychiatry. 2010; 67(12):1217-9. doi:10.1016/j.biopsych.2010.03.016
35. Wang Z., Harrer J., Tuerk P., et al. 5-HTTLPR Influence PTSD Treatment Outcome. Vancouver, Canada: 64th Annual Scientific Convention and Meeting of the Society of Biological Psychiatry; 2009.
36. Lau JYF, Eley TC. Changes in genetic and environmental influences on depressive symptoms across adolescence and young adulthood. British Journal of Psychiatry. 2006;189(5):422-7. doi:10.1192/ bjp.bp.105.018721
37. Eley TC. The future of therapygenetics: where will studies predicting psychological treatment response from genomic markers lead? Depression & Anxiety. 2014;31(8):617-20. doi:10.1002/da.22292
38. Fedotov IA, Dorovskaya VA, Nazarov DA. The issue of comorbidity of obsessive-compulsive disorder and schizophrenia. Nauka Molodykh (Eruditio Juvenium). 2016;(2):49-55. (In Russ).
Дополнительная информация [Additional Info]
Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках Гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых ученых - кандидатов наук. Название проекта: «Генетические и поведенческие корреляты психологической устойчивости при психологических травмах» (МК-1199.2020.6). [Financing of study. The study was carried out within the framework of the Grant of the President of the Russian Federation for state support of young scientists - candidates of sciences (PhD). The title of the project is «Genetic and Behavioral Correlates of Psychological Resilience in Psychological Trauma» (MK-1199.2020.6).]
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить в связи с публикацией данной статьи. [Conflict of interests. The authors declare no actual and potential conflict of interests which should be stated in connection with publication of the article.]
Участие авторов. Фаустова А.Г. - сбор, перевод и анализ материала, написание текста, Вонг М. - концепция литературного обзора, редактирование. [Participation of authors. A.G. Faustova - collection, translation, and analysis of material, writing the text, M. Wang - concept of the review, editing.]
Информация об авторах [Authors Info]
*Фаустова Анна Геннадьевна - к.психол.н., зав. кафедрой клинической психологии, ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия. [Anna G. Faustova - PhD in Psychology, Head of the Department of Clinical Psychology, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.]
SPIN: 5869-7409, ORCID ID: 0000-0001-8264-3592, Researcher ID: AAS-5395-2020. E-mail: anne.faustova@gmail.com
Вонг Майкл - Почетный консультант клинический нейропсихолог, Заслуженный профессор клинической психологии, Университет Лестера, Лестер, Соединенное Королевство. [Michael Wang - Honorary Consultant Clinical Neuropsychologist, Emeritus Professor of Clinical Psychology, University of Leicester, Leicester, United Kingdom.]
Цитировать: Фаустова А.Г., Вонг М. Терапигенетика: как эффективность психотерапии связана с генотипом? // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2020. Т. 28, №4. С. 578-592. doi:10.23888/PAVLOVJ2020284578-592
To cite this article: Faustova AG, Wang M. Therapygenetics: how is effectiveness of psychotherapy related to genotype? I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2020;28(4):578-92. doi:10.23888/PAVL0VJ2020284578-592
Поступила/Received: 01.10.2020 Принята в печать/Accepted: 01.12.2020
РОССИЙСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК I.P. PAVLOV RUSSIAN MEDICAL
имени академика И.П. Павлова. 2020. Т. 28. №4. С. 578-592 592 BIOLOGICAL HERALD. 2020;28(4):578-92
