CC BY
150
2-week infusion with the impairment after acute and 2-week infusion with the hemoderiv-ative Actovegin: double-blind, placebo-controlled trials. Neuropsychobiol 1990—91;24:135—48.
5. Herrmann W.M., Bohn-Olszewsky WJ., Kuntz G. Infusionstherapie mit Actovegin bei Patienten mit ptimar degenerativer Demenz vom Alzheimer Тур und Multiinfarkt-Demenz. Z Geriatrie 1992;5:46-55.
6. Oswald W.D., Steger W., Oswald B. et al. Increase of fluid cognitive components as an aspect in evaluation drug efficacy. A doublecontrolled study with Actovegin. Zeitschrift fur Gerontopsychologie und Psichiatrie 1991;4(4):209-20.
7. Jansen W., Brueckner G.W. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебоконтролиру-емое исследование). РМЖ
2002;10(12—13):543—7.
8. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B. et al. Topographic mapping of cognitive event-related potentials in a double-blind, placebo-controlled
study with the hemoderivative Actovegin in age-associated memory impairment. Neurophychobiol 1990—91;24;49—56.
9. О^кав И.А., Мoргoевa Ф.Э.,
Стрoкoв К.И. и дp. Терaпевтичеcкaя кoррекция диaбетичеcкoй пoлинeврoпaтии и эндефaлoпaтии Aктoвегинoм. РМЖ 2006;9:698-703.
10. Заxаров B.B., Сосина B^. Применение антигипоксантов в лечении когнитивный нарушений у больныж саxарным диабетом. Hеврологич журн 2008;5:39-43.
11. Скоромец А.А., Ковальчук B.B. Анализ эффективности различный лекарственный препаратов в лечении инсультов. Сб. науч-но-практическиx статей «Актовегин в неврологии». М., 2002;152—64.
12. Федин А.И., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения. Лечение нервный болезней 2001;2:7-12.
13. Федин А.И., Румянцева С.А. Принципы антигипоксической терапии у больныж с инсультом. Интенсивная терапия ишемического инсульта. Руководство для врачей. М.,
2004; 160—251.
14. Миxaлoвич H., Хaк Дж. AнтиIипoкcaнты в нeoтлoжнoй тepaпии черепнo-мoзгoвыx трaвм. РМЖ 2004;10:621-5.
15. Шмырев B.И., Бoбрoвa Т.А. Aктoвегин и кcефoкaм в кoмбинирoвaннoй тepaпии вер-тебрoгенныx бoлевыx cиндpoмoв y Ho*^-лыж. Лечение нєрвми бoлезнeй 2002;1:37-9.
16. Мoргoевa Ф.Э., Aметoв А., Стрoкoв И.А. Диaбетичеcкaя эндефaлoпaтия и пoлинeврoпaтия: терaпевтичеcкие вoзмoжнocти Aктoвегинa. РМЖ 2005;6:302-4.
17. Явoрcкaя B.A., Егoркинa O.B.,
Мaшкин O.H. и дp. Kлиничеcкий oпыт ^имєнєнии Aктoвегинa щи диaбетичеcкoй пoлинeйрoпaтии. B c6.: Опыт клиничеcкoгo пpименeния aктoвeгинa в эндoкpинoлoгии. М., 2005;27—30.
18. Jansen W., Beck E. Лечение дтбети-чеcкoй пoлинeйрoпaтии. Koнтрoлирyемoе двoйнoе cлепoе иccледoвaние. B c6.: Опыт клиничеcкoгo пpименeния aктoвeгинa в эндoкpинoлoгии. М., 2005;11—20.
А.Е. Каратеев
НИИР РАМН, Москва
Терапевтический потенциал эторикоксиба
ETORICOXIB: THERAPEUTIC POTENTIAL A.E. Karateev
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The paper describes the therapeutic properties of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), among them there is etoricoxib, the most selective current COX-2 inhibitor that may be successfully used for both acute analgesia and the treatment of chronic pain in patients with dorsopathies. The important advantages of the drug are its easiness-to-use (once-daily dosing), a wide range of effective doses (from 30 to 120 mg/day), lower risk of gastrointestinal events, liver damage, and skin and respiratory reactions as compared with nonselective NSAIDs, which make etoricoxib an appropriate treatment option if relevant risk factors are present.
Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, etoricoxib.
Andrei Evgeniyevich Karateev: [email protected]
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не относятся к числу специфических средств, используемых для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы. Тем не менее они хорошо известны неврологам и занимают важное место в их терапевтическом арсенале — прежде всего как надежный и удобный инструмент симптоматического лечения дорсопатий. Эта патология весьма распространена: неспецифическая боль в области туловища и/или конечностей, связанная с дегенеративным поражением позвоночника и имеющая острый или хронический характер, является одной из наиболее частых причин обращения к неврологам. Эффективная коррекция основных клинических проявлений дорсопатии относится к числу повседневных задач, которые приходится решать врачам этой специальности [1—3].
Разумеется, НПВП не рассматриваются как единственное средство для лечения дорсопатии. Современная концепция купирования боли, особенно хронической, — гибкая многокомпонентная терапия, направленная на различные звенья патогенеза, включающая использование НПВП, опиоидных анальгетиков, местных анестетиков, миорелаксантов и др. Отдельная и сложная тема — своевременная диагностика и адекватная специфическая терапия нейропатической составляющей хронической боли (НПВП при этом, как известно, малоэффективны) [1—5]. Но НПВП, несомненно, являются наиболее популярным и удобным средством, используемым в начале эмпирической терапии при этом страдании.
Развитие острой и хронической боли при дорсопатиях связано с различными механизмами: повреждением связоч-
Таблица 1. Фармакологические свойства эторикоксиба
Параметр
Значение
Соотношение ингибирующей концентрации ЦОГ 1/ЦОГ 2
Биодоступность
Связывание с белком
Время полувыведения, ч Кратность приема Эффективные дозы, мг Максимальная суточная доза, мг
344 (наибольшее среди всех с- НПВП)
Около 100%
92%
1—3
22
1 раз в день От 30 до 120 120
■
ного аппарата и дегенеративными изменениями различных структур позвоночника вследствие нарушения естественной биомеханики, артрозом дугоотростчатых суставов, локальным перенапряжением паравертебральных мышц и др. Однако в любом случае тканевое повреждение и повышение чувствительности периферических ноцицепторов, как и процесс передачи болевого импульса, обусловлены активацией циклооксигеназы 2 (ЦОГ 2) и синтезом провоспали-тельных простагландинов. Этот механизм — основная «мишень» для НПВП, являющихся неселективными или селективными ингибиторами ЦОГ 2. Поэтому использование НПВП для купирования боли при дорсопатиях является патогенетически обоснованным [3, 6].
Эффективность НПВП при дорсопатиях не вызывает сомнений. Этот факт нашел подтверждение в результатах недавнего метаанализа Cochran (2008), в котором проводилась оценка лечебного потенциала НПВП при острой и хронической боли в нижней части спины (БНЧС). Для проведения анализа авторы использовали данные 65 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), суммарно включавших 11 237 пациентов. Не менее 40% из включенных в метаанализ РКИ соответствовали критериям работ хорошего методического качества. На основании проведенного исследования эксперты Cochran сделали однозначный вывод: НПВП действительно эффективны для купирования как острой, так и хронической БНЧС [7].
Сегодня на фармацевтическом рынке России имеется огромное число НПВП, при этом 14 основных наименований оригинальных лекарств дополняется на порядок большим числом соответствующих генериков. С одной стороны, такое обилие представителей одной лекарственной группы, существенно различающихся как по фармакологическим свойствам, так и по цене, является благоприятным фактором. Это позволяет врачу индивидуально подбирать препарат не только с учетом особенностей клинической ситуации, но и личностных и социальных факторов. С другой стороны, обилие рекламной информации, определяемой конкурентной борьбой между производителями НПВП, затрудняет формирование объективного мнения об истинных достоинствах различных препаратов этой группы. Это связано в первую очередь с тем, что отсутствует общепризнанная практика оценки сравнительной эффективности и безопасности лекарств, основанной на доказательствах высокого уровня.
В ближайшее время в России ожидается появление нового НПВП — эторикоксиба, одного из наиболее совершенных представителей этой группы препаратов, что является хорошим поводом для более четкого и досконального обсуждения вопроса объективного анализа клинических достоинств НПВП. Естественно, что такая оценка должна носить систематический характер и опираться не на субъективное мнение отдельных экспертов, а на объективные параметры.
Клинические возможности препарата зависят прежде всего от его фармакологических особенностей. Для НПВП принципиальное значение имеет селективность в отношении ЦОГ 2, поскольку зависимость между этим показателем и риском развития наиболее опасных класс-специфических осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта — ЖКТ (язвы, кровотечения и перфорация) имеет линейный характер, формируя классический ряд: кеторолак > кетопрофен > напрок-сен > ибупрофен = диклофенак. Поэтому селективные ингибиторы ЦОГ 2 (с-НПВП), к которым в нашей стране относят нимесулид, мелоксикам и целекоксиб, вызывают серьезные осложнения со стороны ЖКТ закономерно реже, чем традиционные, неселективные НПВП (н-НПВП) [8].
Эторикоксиб сегодня является наиболее селективным ингибитором ЦОГ 2, превосходя по данному параметру все другие НПВП. Соотношение ингибирующей концентрации ЦОГ 1/ЦОГ 2 у препарата in vitro составляет 344, что существенно выше, чем у всех высокоселективных ингибиторов ЦОГ 2 (так называемые коксибы) [9—12] (табл. 1).
Высокая сравнительная селективность эторикоксиба продемонстрирована в исследовании J. Schwartz и соавт., которые изучали влияние приема диклофенака (75 мг 2 раза в сутки), целекоксиба (200 мг 2 раза в сутки), эторикоксиба (90 мг
1 раз в сутки) и плацебо на синтез тромбоксана В2. Этот биохимический процесс является строго ЦОГ 1-зависимым. Полученные результаты показали, что ингибирующая активность этих препаратов составила 92,2; 20,2; 15,5 и 2,4% соответственно (р<0,01 по сравнению с диклофенаком) [13].
Эторикоксиб имеет весьма благоприятную фармакодинамику. Благодаря высокой биодоступности, приближающейся к 100%, его пиковая концентрация в крови достигается через 1—3 ч после перорального приема. По быстроте действия эторикоксиб не уступает любым НПВП, используемым для ургентного обезболивания. Однако при этом период его полу-выведения составляет 22 ч (он подвергается биотрансформации в печени, 70% метаболитов выводится через почки, 20% — с калом), и в течение всего этого времени сохраняется эффективное подавление активности ЦОГ 2, в частности в мононук-леарных клетках. Таким образом, после однократного приема стабильный обезболивающий и противовоспалительный эффект эторикоксиба сохраняется в течение суток [9—12].
Однако единственным критерием, определяющим терапевтический потенциал НПВП, является его клиническое использование, документированное результатами хорошо организованных контролируемых исследований. При этом следует отдельно рассматривать возможность при-
Таблица 2. Клинические достоинства эторикоксиба
(степень доказательности А — подтверждено в ходе 1 или нескольких хорошо организованных двойных слепых контролируемых исследований и соответствующего метаанализа)
Эффективность
Эффективен в качестве анальгетика после хирургических операций и острых травм (А), обладает опиоидсберегающим действием (А), не уступает н-НПВП (А), превосходит «мягкие» опиоидные препараты и парацетамол (А)
Эффективен при остром подагрическом артрите (А), не уступает максимальной дозе индометацина (А)
Эффективен для длительной терапии хронической боли при ОА (А), РА (А) и АС (А); не уступает н-НПВП, (ибупрофен, диклофе-нак и напроксен) в максимальных дозах (А)
Эффективен для лечения хронической БНЧС (А), не уступает н-НПВП (диклофенак)
Безопасность
Достоверно реже вызывает ЖСТ-кровотечения, перфорации язв и клинически выраженные язвы по сравнению с н-HПBП (А)
Достоверно реже (более чем в 2 раза) по сравнению с н-НПВП вызывает развитие «эндоскопических» язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (А)
Достоверно реже по сравнению с н-НПВП вызывает диспепсию (А)
Кардиоваскулярные катастрофы (инфаркт миокарда) возникают не чаще, чем при использовании диклофенака (А)
Достоверно реже по сравнению с диклофенаком вызывает гепато-токсические осложнения (А) и реже по сравнению с н-НПВП развитие реакций гиперчувствительности (В)
менения препарата в качестве ургентного обезболивающего средства и как средства для длительного (многомесячного) лечения xронической боли (табл. 2).
Шилучшим образом оценить терапевтический потенциал HHBH (способность влиять на развитие острой боли, связанной с массивным тканевым повреждением) позволяет анестезиологическая практика. HHBH зарекомендовали себя в качестве эффективного компонента мультимодальной (многокомпонентной) послеоперационной анальгезии. И применение у больнык, перенесшия оперативное вмешательство, позволяет существенно уменьшить интенсивность боли, потребность в опиоидныч анальгетикаx («опиоидсберегающее действие»), улучшить общее самочувствие [14—16]. Поэтому данные, касающиеся использования эторикоксиба для послеоперационной анальгезии, и сравнение его эффективности с таковой тра-диц^нныи HEBE! представляют больший интерес.
G. Rasmussen и соавт. (2005) провели 7-дневное исследование эффективности обезболивания у 228 больнык, перегасши эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава и получавшия эторикоксиб 120 мг (1 раз в сутки), напро-ксен (1100 мг/сут) или плацебо. HПBП показали очевидное преимущество — число больнык, у который была достигнута первичная «конечная» точка (полное купирование боли через 8 ч), на фоне приема эторикоксиба и напроксена было в 2 раза больше, чем в контрольной группе. Соответственно у 53; 60 и 26% больнык отмечен xороший или превосxодный ответ на анальгетическую терапию. B течение всего наблюдения у больнык, получавшия эторикоксиб, наблюдалось достоверное (на 35%), снижение потребности в опиоиднык анальгети-rax по сравнению таковым при использовании плацебо [17].
Эторикоксиб оказался эффективен и при полостныи операцияx. Так, A. Puura и соавт. изучали эффективность эторикоксиба 120 мг и эторикоксиба 120 мг + парацетамол 1 г для уменьшения послеоперационной боли после лапароскопической xолецистэктомии (n=75). Препараты или плацебо (контроль) назначали за 1,5 ч до операции (предоперационная анальгезия). Согласно полученным результатам оба режима активной терапии позволили достоверно по сравне-
нию с плацебо (р=0,001) снизить потребность в опиоднык анальгетикаx в течение первый суток после операции [18].
B серии исследований показана эффективность эторикоксиба при гинекологически, урологическия операци-яx, а также после xирургическиx вмешательств на щитовидной железе [19—22].
B 2008 г. были представлены данные исследования A. Siddiqui и соавт., в котором изучалась эффективность эторикоксиба 120 мг и плацебо у 200 больнык с острыми травмами, нуждающияся в операции. Применение HПBП позволило существенно уменьшить потребность в опиоид-нык анальгетикаx. Так, средняя суточная доза морфина у получившия эторикоксиб составила 35,1±7,0 мг, а при использовании плацебо — 44,2±8,2 мг (p<0,001). Соответственно в первой группе отмечалось достоверно меньше опиодассоциированныx побочный эффектов [23].
Bысокий анальгетический потенциал эторикоксиба показало исследование K. Malmstrom и соавт., в xоде которого изучали эффективность препарата у пациентов, испытываю-щия острую боль после удаления 2 или более зубов. Исследуемую группу составил 201 больной, получивший непосредственно после стоматологического вмешательства эторико-ксиб 120 мг, напроксен 550 мг, комбинированный препарат, содержащий 60 мг кодеина и 600 мг парацетамола, или плацебо. Bо всеx группаx, в который назначали активную терапию, уменьшение боли отмечено уже в течение 30 мин после приема препаратов; для эторикоксиба этот показатель составлял в среднем 24 мин. Спустя 8 ч выраженность анальгезии существенно различалась. Так, полное купирование зубной боли на фоне приема эторикоксиба и напроксена констатировано у 20,9 и 21,3% пациентов, в то время как при использовании комбинации кодеина и парацетамола — у 11,5% (p<0,001), а плацебо — лишь у 5,4% (p<0,001) [24].
Близкое по дизайну исследование было проведено D. Chang и соавт. Эторикоксиб 120 мг назначали 100 больным после удаления 3-го моляра, однако контроль, помимо плацебо (25 больнык), составили 100 пациентов, получав-шия опиоидный препарат оксикодон 10 мг в комбинации с парацетамолом 650 мг. Результаты соответствовали данным
работы K. Malmstrom и соавт. — эторикоксиб достоверно превосxодил опиоидный препарат как по выраженности, так и по длительности анальгетического эффекта [25].
B этом году были представлены данные метаанализа 5 xорошо организованныx исследований, в который определяли эффективность однократного приема эторикоксиба 120 мг для купирования острой послеоперационной боли (n=880). Kонтроль составили 655 больнык, получившиx плацебо. Эторикоксиб продемонстрировал прекрасное обезболивающее действие: снижение выраженности боли не менее чем на 50% отмечено в среднем в 64% случаев, в то время как при назначении плацебо — лишь в 10% (p<0,001). Достоверно меньшему числу получавшия эторикоксиб требовались дополнительное обезболивание и повторная анальгезия в течение первый суток после приема препарата [26].
Bажнейшим критерием эффективности эторикоксиба стало использование его для купирования острого подагрического артрита. Эта патология — наиболее значимый пример высокого терапевтического потенциала HПBП. Bедь среди всеx неинфекаионтк заболеваний именно микрокристаллический синовит при подагре, возникающий вследствие моноцитарно-макрофагальной реакции и сопровождающийся массивным выбросом провоспалитель-нык медиаторов и протеолитическиx ферментов, проявляется наиболее яркой картиной локального воспаления.
Традиционно для лечения острого подагрического артрита используются HПBП с наиболее выраженным противовоспалительным эффектом, и золотым стандартом в этия слу-чаяx долгое время оставался индометацин [8]. Поэтому
H. Schumacher и соавт. при оценке лечебного действия этори-коксиба у больнык острым подагрическим артритом выбрали в качестве препарата контроля именно индометацин. B xоде исследования 150 больнык острым подагрическим артритом принимали эторикоксиб 120 мг/сут (на 1 прием) или индоме-тацин 150 мг/сут (по 50 мг 3 раза в день). Динамику боли оценивали в баллаx от 0 до 4, причем исxодно ее уровень составил в исследуемыи ip^^x соответственно в среднем 2,88 и 2,99. H 3-й день терапии отмечалось выраженное улучшение, и по этому параметру эторикоксиб и индометацин не отличались: уменьшение боли на 1,66 и 1,76 балла. K 8-му дню наблюдения артрит был купирован у 89 и 90% больнык. При этом серьезные побочные эффекты (язва желудка и кровотечение) развились у 3 больнык, получавшия индометацин, и вообще не наблюдались у больнык, получавшия эторикоксиб [27].
Эффективность эторикоксиба для лечения xрониче-ской боли xорошо доказана. H сегодняшний день имеется серьезный опыт применения этого препарата как симптоматического обезболивающего средства при наиболее рас-пространеннык ревматическж заболеванияx — ревматоидном артрите (РА) и остеоартрозе (ОА). Эторикоксиб демонстрировал высокий терапевтический потенциал, обеспечивая стойкое уменьшение боли, воспалительной активности и улучшая общее самочувствие больнык. B целом по эффективности при этой патологии он не уступает н-HПBП и другим с-HПBП или несколько превосxодит ж [11, 12]. Bажно отметить, что при ОА, по данным двуя 6-месячнык РЕИ (суммарно 1207 больнык), эторикоксиб в минимальной дозе 30 мг/сут оказался достоверно эффективнее плацебо и был равен целекоксибу 200 мг/сут [28].
Bесьма точным и объективным показателем терапевтической ценности HПBП является частота прерывания лече-
ния из-за неэффективности. Определению этого параметра посвящен специальный метаанализ, проведенный R. Moore и соавт., результаты которого опубликованы в 2008 г. Так, у больных ОА, получавших эторикоксиб в дозе 30 и 60 мг/сут, показатель отмены терапии из-за неэффективности к 12-й неделе наблюдения составлял 8 и 6% соответственно. Аналогичный показатель у получавших плацебо достигал 19%, при использовании ибупрофена — 13%, напроксена — 4%, целекок-сиба 200/400 мг/сут — 8%. При РА ситуация была похожей: среди получавших эторикоксиб в дозе 90 мг/сут к 12-й неделе прервали лечение из-за неэффективности 18% больных, среди получавших 120 мг/сут — 6% (плацебо — 30%, напроксен — 15%) [29]. Как следует из этих данных, эторикоксиб при ОА и РА как минимум в 2 раза эффективнее плацебо и не уступает по эффективности другим НПВП или превосходит их.
Огромное значение имеет применение НПВП для терапии анкилозирующего спондилоартрита (АС), особенно центральной формы этого тяжелого заболевания. При АС в отличие от РА и других воспалительных заболеваний суставов и позвоночника применение базисных противовоспалительных препаратов (за исключением биологических средств) не дает столь выраженного клинического эффекта. Поэтому НПВП до настоящего времени остаются важнейшим средством лечения больных АС, страдающих от мучительных болей в позвоночнике [8].
Наилучшим доказательством высокой эффективности эторикоксиба для лечения болезни Бехтерева стало исследование D. van der Heijde и соавт. В ходе этой работы 387 больных АС в течение 1 года получали эторикоксиб 90 и 120 мг/сут, напроксен 1000 мг/сут или плацебо. Действие НПВП оценивали в отношении выраженности боли в спине, активности заболевания и динамики функции позвоночника. По всем параметрам эторикоксиб превосходил плацебо и суммарно (в обеих дозировках) оказался эффективнее, чем препарат сравнения [30].
Однако для неврологов наиболее интересны данные об успешном использовании эторикоксиба для лечения БНЧС. Сегодня имеется как минимум 3 хорошо организованных РКИ, в которых изучалось лечебное действие эторикоксиба при этой патологии (в 2 из них — в сравнении с плацебо и в 1 — в сравнении с диклофенаком). Так, C. Birbar и соавт. сравнивали действие эторикоксиба в дозе 60 и 90 мг/сут с плацебо у 319 пациентов, страдающих БНЧС. На фоне приема НПВП отмечалось достоверное преимущество в плане эффективной анальгезии. К 4-й неделе лечения различие в снижении боли составило для обеих дозировок эторикоксиба в отличие от плацебо 12,9 и 10,3 мм по ВАШ (р <0,001), а к 12-й неделе — 10,5 и 7,5 мм по ВАШ (р=0,001). При этом также отмечались достоверное улучшение функции позвоночника и снижение потребности в дополнительном анальгетике (больные «по требованию» получали парацетамол) [31].
Аналогичным по дизайну, количеству больных (n=325) и длительности наблюдения было РКИ, проведенное R. Pallay и соавт. Эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг/сут также продемонстрировал не вызывающее сомнений преимущество по сравнению с плацебо. Различие в анальгетиче-ском эффекте было максимальным к 4-й неделе наблюдения — соответственно 15 и 13 мм по ВАШ для обеих дозировок препарата (р=0,001) [32].
Изучению сравнительной эффективности эторикокси-ба 60 мг/сут и диклофенака 150 мг/сут при БНЧС посвящено
Динамика хронической БНЧС (ВАШ, мм ) к 4-й неделе лечения: прием эторикоксиба 60мг и диклофенака 150мг (n=446) [33]
масштабное исследование С. Zerbini и соавт., которое включало 446 больных с хронической БНЧС. К концу 4-й недели наблюдения уменьшение выраженности боли на фоне приема этори-коксиба было весьма значительным и составило в среднем -32,9 мм по ВАШ, что фактически не отличалось от действия диклофенака (различие на 2,5 мм по ВАШ) (см. рисунок). Помимо обезболивающего действия, оба препарата одинаково и значимо улучшали функцию позвоночника и общее самочувствие больных [33].
К сожалению, оценка преимуществ того или иного препарата не может основываться только на данных его эффективности. Любые действенные лекарства, влияющие на значимые патофизиологические механизмы, способны вызывать серьезные побочные эффекты. Поэтому для реальной клинической практики важнейшее значение имеет цена, которую приходится платить за достижение терапевтического эффекта, выраженная в риске развития лекарственных осложнений [8].
Для НПВП это вопрос принципиальный, поскольку опасность развития класс-специфических побочных эффектов существенно снижает терапевтические достоинства этих препаратов. В первую очередь это касается опасности развития типичной патологии со стороны верхних отделов ЖКТ эрозий, язв и «гастроинтестинальных катастроф» — кровотечений и перфораций (НПВП-гастропатия). Риск появления данных осложнений у пациентов, регулярно принимающих НПВП, возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза и составляет примерно 0,5—1 эпизод на 100 пациентов в год. Пациенты, регулярно принимающие НПВП, погибают от подобных осложнений в 2—3 раза чаще по сравнению с теми, кто НПВП не получает [8].
Оценка сравнительной безопасности НПВП в отношении ЖКТ базируется на нескольких основных параметрах. Первый из них — риск развития угрожающих жизни осложнений (кровотечения, перфорации, клинически выраженные язвы). Для оценки этого параметра необходимы масштабные клинические исследования, включающие тысячи пациентов, со сроком наблюдения не менее 3 мес или эпидемиологические работы, основанные на ретроспективном анализе многолетней частоты развития подобных осложнений в реальной клинической практике (случай—контроль).
Второй параметр — частота развития язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, выявляемых при тотальном эндоскопическом контроле. Эта патология, конечно, не имеет столь существенного клинического значения, как кровотечения и перфорации (большинство подобных язв, как известно, бессимптомны), однако рассматривается как важнейший «суррогатный маркер» более опасных осложнений. Поэтому «эндоскопические» язвы, развитие которых четко определяется системным действием НПВП, являются очень наглядным и точным показателем степени негативного влияния этих препаратов на ЖКТ. Для изучения частоты возникновения НПВП-индуцированных
язв проводятся специальные клинические исследования, в xоде который всем больным до и после курса лечения HПBП (обычно через 3—6 мес) проводится эндоскопическое исследование верxниx отделов ЖЮ.
Третьим важнейшим параметром оценки безопасности (а точнее, переносимости) HПBП является развитие неприятный ощущений со стороны верxниx отделов ЖЮ’, не связанный с повреждением слизистой оболочки — так называемая HПBП-ассоциированная диспепсия. Хотя эта патология непосредственно не угрожает жизни больнык, значение ее чрезвычайно велико. Bедь это наиболее частое осложнение HПBП (возникает у 20—30% больнык) и наиболее частая причина прерывания терапии. Так, по данным большого числа РИИ, 10—15% больнык, получавшия HПBП, прекратили лечение именно из-за появления неприятныи ощущений со стороны Ж^Т (из-за серьезнык осложнений — около 1%) [8].
Безопасность и xорошая переносимость эторикоксиба в отношении ЖЮ' xорошо доказана по всем представленным выше показателям.
Метаанализ данный серии длительный РKИ, законченный к 2003 г. (всего 5441 больной), в xоде который сравнивалась безопасность эторикоксиба и ряда н-HПBП у больнык с ревматическими заболеваниями, продемонстрировал существенно меньшую частоту опасный ЖЮ'-ослож-нений при использовании этого препарата. Так, общая частота гастроинтестинальныи кровотечений, перфораций и клинически выраженный язв на фоне приема эторикоксиба 60—120 мг составила 1,24%, в то время как при использовании препаратов сравнения (диклофенак, напроксен, ибу-профен) — 2,48% (p<0,001) [34].
Большая безопасность эторикоксиба в отношении развития HПBП-гастропатии отчетливо подтверждена в
2 крупный 12-недельнык РKИ (n=742 и n=680), в который оценивалась частота развития «эндоскопически» язв у пациентов с РА и ОА, принимавши эторикоксиб 120 мг, ибу-профен 2400 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Суммарная частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема эторикоксиба составила 8,1 и 7,4%, что оказалось более чем в 2 раза меньше по сравнению с контрольными HПBП — 17 и 25,3% (p<0,001), xотя и больше по сравнению
с плацебо (1,9 и 1,4%). Следует отметить, что прием этори-коксиба не увеличивал выделение крови с калом, в то время как на фоне приема ибупрофена частота кровопотери возрастала более чем в 3 раза (3,26 по сравнению с плацебо и 3,08 по сравнению с эторикоксибом, p<0,001) [35].
Относительно низкая частота развития HПBП-ассо-циированной диспепсии при использовании эторикоксиба также не вызывает сомнений, что подтвердил метаанализ данные 9 РИИ, в который изучалась эффективность и безопасность эторикоксиба у больные РА, ОА и с БHЧС. Число эпизодов отмены терапии из-за развития диспепсии на фоне приема эторикоксиба составило 1,5 на 100 пациентов/лет, что было на 50% меньше по сравнению с н-HПBП — 2,7 на 100 пациентов/лет (p=0,007). При этом потребность в гас-тро^оте^'ивные средстваx для купирования неприятный ощущений со стороны ЖЮ4 при использовании эторикок-сиба была почти на 30% меньше [36].
K сожалению, спектр серьезные осложнений, связанный с приемом HПBП, не исчерпывается только патологией ЖЮ. H меньшее (а по мнению многия экспертов, даже большее) значение имеет риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (прежде всего кардиоваскулярные катастроф: инфаркта миокарда — ИМ, внезапной коронарной смерти, ишемического инсульта), который может повышаться у больные, регулярно длительное время прини-мающия высокие дозы HПBП. Эти осложнения связывают с прокоагулянтным действием этия препаратов вследствие нарушения равновесия между синтезом тромбоксана А2 (ЦОГ 1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ 2-зависимый процесс). Теоретически все HПBП обладают подобным негативным влиянием. Однако после изъятия с фармацевтического рынка рофекоксиба (печально знаменитый «кризис коксибов») — препарата, для которого повышение риска развития ИМ и ишемического инсульта при длительном применении было четко доказано, проблема кардиоваскулярные осложнений в большей степени ассоциируется именно с селективными ЦОГ 2-ингибиторами [8].
Естественно, что эторикоксиб как наиболее селективный из всеx HПBП наxодился под пристальным вниманием ученые и организаторов медицины в плане риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако тщательный анализ предрегистрационныx исследований (фаза IIb/III), в который сравнивали эффективность и безопасность эторикоксиба с плацебо и н-HПBП у пациентов, страдающия ОА, РА, АС и БHЧС, отверг возможные опасения. Среди около 6500 больные, включенные в эти работы, кардиоваскулярные осложнения суммарно развились у 64. Оказалось, что существенной разницы между эторикокси-бом и плацебо в отношении риска развития этой патологии не было (ОР 1,11; 0,32—3,81). По сравнению с ибупрофеном и диклофенаком прием эторикоксиба ассоциировался с меньшей частотой кардиоваскулярные осложнений (ОР 0,83; 0,26—2,64), xотя по этому параметру он уступал напроксену (ОР 1,70; 0,91—3,18) [37].
Для окончательного решения вопроса о сравнительной безопасности эторикоксиба как в отношении кардиоваскулярные, так и ЖО'-осложнений проведено исследование MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), ставшее для мирового медицинского сообщества одним из наиболее яркиx событий последнж лет.
Это самое большое и длительное исследование HПBП в мировой практике, включавшее 34 701 пациента с ОА и РА. Большинство из участников исследования в среднем 1,5 года непрерывно принимали эторикоксиб 60 или 90 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут (37% пациентов получали лечение >2 лет). Дизайн MEDAL моделировал реальную клиническую практику и допускал использование гастропротекторов (ингибиторы протонной помпы) при серьезные фактораx риска HПBП-гастропатии и аспирина в низкой дозе при кардиоваскулярные фато^ риска [38, 39].
Программа MEDAL вновь продемонстрировала xороший терапевтический потенциал эторикоксиба — его эффективность нисколько не уступала недавнему «золотому стандарту». Так, число эпизодов прерывания терапии из-за неэффективности составило 9,0% для эторикоксиба и 9,8% для диклофенака.
Полученные результаты подтвердили лучшую Ж^Т-ж-реносимость эторикоксиба. Общая частота гастроинтестинальные осложнений при использовании этого препарата оказалась существенно ниже по сравнению с диклофенаком — 1,0 и 1,4% соответственно (р<0,001), xотя число эпизодов ЖKТ-кровотечений и перфораций было практически одинаковым — 0,3 и 0,32 на 100 пациентов/лет (сказался прием гастропротектора). Число отмен терапии из-за Ж^Т-осложнений также было значительно ниже при использовании эторикоксиба и составляло (в зависимости от дозы и диагноза) 8,6%, в то время как в контрольной группе — до 11,2% (р<0,001) [38].
У пациентов исследуемой группы отмечались серьезные кардиоваскулярные факторы риска. При среднем возрасте 63,2 года около 41% больные в каждой группе были старше 65 лет, по 38% имели 2 и более стандартные фактора риска сердечно-сосудистые осложнений. B обе-ж группаx примерно 47% больные страдали диагностированной артериальной гипертензией.
Тем не менее частота кардиоваскулярные осложнений на фоне приема эторикоксиба и диклофенака была одинаковой — всего 320 и 323 эпизода (1,24 и 1,3 на 100 пациентов/лет). Одинаковым оказалось и число летальные исxодов, связанные с кардиоваскулярными осложнениями — по 43 (0,26%) [39].
Таким образом, в исследовании MEDAL доказана эффективность и xорошая переносимость эторикоксиба в отношении ЖЮ'-осложнений. Даже сверадлительный прием этого высокоселективного ЦОГ 2-ингибитора у больные с серьезными кардиоваскулярными факторами риска не привел к существенному нарастанию риска угрожающия жизни осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с традиционным HПBП.
Помимо оценки ЖЮ4- и кардиоваскулярного риска, исследование MEDAL также показало низкую частоту гепатотоксическиx реакций при использовании эторикоксиба, оказавшуюся примерно в 10 раз (!) меньше, чем при лечении диклофенаком.
Завершая обзор данные о безопасности эторикоксиба, xотим отметить низкую частоту реакций гиперчувствительности. Имеются четкие данные о возможности использования этого препарата у пациентов, у которые ранее отмечались кожные аллергические реакции на фоне приема н-HПBП. Также показана возможность безопасного применения эторикоксиба у лиц, страдающе аспирининдуциро-ванным респираторным заболеванием [40—42].
Таким образом, эторикоксиб (в России зарегистрирован под торговым названием Аркоксиа, «Мерк и &., Инк.»)
является действенным НПВП, который может с успехом использоваться как для ургентного обезболивания, так и для лечения хронической боли у пациентов с дорсопатиями. Важными достоинствами препарата являются удобная схема использования — 1 раз в день и широкий диапазон эффективных доз (от 30 до 120 мг/сут). Не вызывает сомнения, что эторикоксиб безопаснее н-НПВП в отношении развития патологии ЖКТ, поражения печени, кожных и респираторных
реакций, что определяет целесообразность его назначения при наличии соответствующиx факторов риска. Эторикоксиб способен вызывать класс-специфические осложнения со стороны кардиоваскулярной системы, в частности, требуется особое внимание при его использовании у больные с артериальной гипертензией. Однако существенного повышения риска кардиоваскулярные катастроф по сравнению с другими HПBП при применении этого препарата не отмечено.
ЛИТЕРАТУРА
1. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М., 2001;1.
2. Алексеев В.В., Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Алгоритмы диагностики и лечения пациентов с болевыми синдромами в пояснично-крестцовой области. Боль 2006;29—37.
3. Кукушкин М.Л. Значение местных анестетиков в комплексной терапии пациентов с болями в спине. Трудный пациент 2008;10(6):13—7.
4. European guidelines for the management of chronic nonspecific low back pain. Eur Spine J 2006;15:192—300.
5. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain. Eur Spine J 2006;15:169—91.
6. Шостак Н.А. Дорсопатии — совершенствование терапевтических возможностей. Трудный пациент 2006;10:23—8.
7. Roelofs P., Deyo R., Koes B. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database Syst Rev 2008;23(1):CD000396.
8. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б.,
Беленков Ю.Н. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: Алмаз, 2006;88 с.
9. Matsumoto A., Cavanaugh P. Etoricoxib. Drugs Today (Barc) 2004;40(5):395—414.
10. Patrignani P., Capone M., Tacconelli S.
Clinical pharmacology of etoricoxib: a novel selective COX-2 inhibitor. Expert Opin Pharmacother 2003;4(2):265—84.
11. Martina S., Vesta K., Ripley T. Etoricoxib: a highly selective COX-2 inhibitor. Ann Pharmacother 2005;39(5):854—62.
12. Brooks P., Kubler P. Etoricoxib for arthritis and pain management. Ther Clin Risk Manag 2006;2(1):45—57.
13. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, cele-coxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects. J Clin Pharmacol
2008;48(6):745—54.
14. White P. Multimodal analgesia: its role in preventing postoperative pain. Curr Opin Investig Drugs 2008;9(1):76—82.
15. Ochroch E., Mardini I., Gottschalk A. What is the role of NSAIDs in pre-emptive analgesia? Drugs 2003;63(24):2709—23.
16. Stephens J., Pashos C., Haider S. et al. Making progress in the management of postoperative pain: a review of the cyclooxygenase 2-specific inhibitors. Pharmacotherapy 2004;24(12):1714—31.
17. Rasmussen G., Malmstrom K., Bourne M. et al. Etoricoxib provides analgesic efficacy to patients after knee or hip replacement surgery:
a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Anesth Analg 2005;101(4):1104—11.
18. Puura A., Puolakka P., Rorarius M. et al.
Etoricoxib pre-medication for post-operative pain after laparoscopic cholecystectomy. Acta Anaesthesiol Scand 2006;50(6):688—93.
19. Liu W., Loo C., Tan H. et al. Comparison of preemptive analgesia efficacy between etoricoxib and rofecoxib in ambulatory gynecological surgery. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao 2004;26(6):666—70.
20. Manyou B., Phupong V. Prospective randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of preoperative etoricoxib for pain relief in uterine fractional curettage under paracervical block. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;140(1):90—4.
21. Tanprasertkul C., Pongrojpow D. Efficacy of etoricoxib for pain relief during endometrial biopsy; a double blind randomized controlled trial.
J Med Assoc Thai 2008;91(1):13—8.
22. Smirnov G., Terava M., Tuomilehto H. et al. Etoricoxib for pain management during thyroid surgery-a prospective, placebo-controlled study Otolaryngol Head Neck Surg 2008;138(1):92—7.
23. Siddiqui A., Sadat-Ali M., Al-Ghamdi A. et al. The effect of etoricoxib premedication on postoperative analgesia requirement in orthopedic and trauma patients. Saudi Med J 2008;29(7):966—70.
24. Malmstrom K., Sapre A., Couglin H. et al. Etoricoxib in acute pain associated with dental surgery: a randomized, double-blind, placebo- and active comparator-controlled dose-ranging study. Clin Ther 2004 May;26(5):667—79.
25. Chang D., Desjardins P., King T. et al. The analgesic efficacy of etoricoxib compared with oxycodone/acetaminophen in an acute postoperative pain model: a randomized, double-blind clinical trial. Anesth Analg 2004 Sep;99(3):807—15.
26. Clarke R., Derry S., Moore R. et al. Single dose oral etoricoxib for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009;15(2):CD004309.
27. Schumacher H., Boice J., Dahikh D. et al. Randomised double blind trial of etoricoxib and indomethacin in treatment of acute gouty arthritis. BMJ 2002;324:1488—92.
28. Bingham C. 3rd, Sebba A., Rubin B. et al. Efficacy and safety of etoricoxib 30 mg and cele-coxib 200 mg in the treatment of osteoarthritis in two identically designed, randomized, placebo-controlled, non-inferiority studies. Rheumatology (Oxford) 2007;46(3):496—507.
29. Moore R., Derry S., McQuay H. Discontinuation rates in clinical trials in musculoskeletal pain: meta-analysis from etoricoxib clinical trial reports. Arthritis Res Ther 2008;10(3):R53.
30. van der Heijde D., Baraf H., Ramos-Remus C. et al. Evaluation of the efficacy of etoricoxib in ankylosing spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study. Arthritis Rheum 2005;52(4):1205—15.
31. Birbara C., Puopolo A., Munoz D. et al. Treatment of chronic low back pain with etoricox-
ib, a new cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor: improvement in pain and disability-a randomized, placebo-controlled, 3-month trial. J Pain
2003;4(6):307—15.
32. Pallay R., Seger W., Adler J. et al. Etoricoxib reduced pain and disability and improved quality of life in patients with chronic low back pain:
a 3 month, randomized, controlled trial. Scand J Rheumatol. 2004;33(4):257—66.
33. Zerbini C., Ozturk Z., Grifka J. et al. Efficacy of etoricoxib 60 mg/day and diclofenac 150 mg/day in reduction of pain and disability in patients with chronic low back pain: results of a 4-week, multinational, randomized, double-blind study. Curr Med Res Opin 2005;21(12):2037—49.
34. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs. non-selective NSAIDs: an updated combined analysis. Curr Med Res Opin 2005;21(5):715—22.
35. Hunt R., Harper S., Callegari P. et al. Complementary studies of the gastrointestinal safety of the cyclo-oxygenase-2-selective inhibitor etori-coxib. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:201—10.
36. Watson D., Bolognese J., Yu C. et al. Use of gas-troprotective agents and discontinuations due to dyspepsia with the selective cyclooxygenase-2 inhibitor etoricoxib compared with non-selective NSAIDs. Curr Med Res Opin 2004;20(12):1899—908.
37. Curtis S., Ko A., Bolognese J. et al. Pooled analysis of thrombotic cardiovascular events in clinical trials of the COX-2 selective Inhibitor etoricoxib. Сшт Med Res Opin 2006;22(12):2365—74.
38. Laine L., Curtis S.P, Cryer B. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2007;369:465—73.
39. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;18;368(9549):1771—81.
40. Quercia O., Emiliani F., Foschi F. et al. Safety of etoricoxib in patients with reactions to NSAIDs.
J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18(3):163—7.
41. Viola M., Quaratino D., Gaeta F. et al. Etoricoxib tolerability in patients with hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Int Arch Allergy Immunol 2007;143(2):103—8.
42. El Miedany Y., Youssef S., Ahmed I. et al. Safety of etoricoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97(1):105—9.
