Терапевтический лекарственный мониторинг с использованием методов in silico Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

НОВЫЕ МЕТОДЫ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И КЛИНИКЕ

К. А. Кузнецов, О. В. Магницкая, Л. А. Смирнова, А. Ф. Рябуха, Е. А. Сучков, Б. Е. Толкачев

Волгоградский государственный медицинский университет, лаборатория фармакокинетики НИИ фармакологии

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ N SILICO

УДК 615.015

Была разработана методика терапевтического лекарственного мониторинга с использованием специализированного программного обеспечения.

Ключевые слова: ТЛМ, ADAPT 5.

K. A. Kuznetsov, O. V. Magnitskaya, L. A. Smirnova, A. F. Riabuha, E. A. Suchkov, B. E. Tolkachev

IN SILICO METHOD USED IN THERAPEUTIC DRUG MONITORING

A method of therapeutic drug monitoring was developed using special-purpose software.

Key words: Solid-phase extraction, ivabradine, domperidone.

При анализе фармакокинетических параметров лекарственных средств встает вопрос определения концентраций лекарственного препарата в плазме крови и других биологических пробах.

Перед началом проведения терапевтического лекарственного мониторинга концентраций препаратов исследования в плазме крови в условиях реальной клинической практики имеется необходимость определения D-оптимальных точек забора биологического материала (проб крови), которые считаются наиболее информативными для последующих расчетов фармакокинетиче-ских параметров с использованием метода математических моделей.

На этапе клинического фармакокинетическо-го исследования было установлено взаимное влияние ивабрадина и аторвастатина на фармако-кинетические параметры друг друга.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Разработать методику терапевтического лекарственного мониторинга с использованием специализированного программного обеспечения.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Используя данные о фармакокинетических параметрах аторвастатина (биодоступность F = 0,14, объем распределения Vd = 381 л, период полувыведения Т1/2 = 7 ч), были рассчитаны

параметры констант элиминации (Ке = 0,099) и абсорбции (Ка = 2,151) для однокамерной модели с внесосудистым многократным введением препарата с использованием надстройки «Поиск решения», реализованной в пакете программ Microsoft Excel, 2003.

Для расчета D-оптимальных точек использовали подпрограмму «SAMPLE» и однокамерную модель «1COMPK», реализованную в программном обеспечении ADAPT-5.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Учитывая, что состояние равновесия для аторвастатина будет достигнуто через 35 ч (5 T1/2), D-оптимальные точки рассчитывали в интервале 48-72 ч (3-й прием препарата, интервал дозирования 24 ч) (рис. 1).

В результате D-оптимальными точками для аторвастатина являются:

- точка 1 (0,44 ч) - 25 мин;

- точка 2 (2,12 ч) - 2 ч 5 мин;

- точка 3 (l2,28 ч) - 12 ч 15 мин.

Для изучения возможного влияния аторвастатина на концентрацию ивабрадина у пациентов, которые получали 80 мг аторвастатина, мони-торировали концентрацию ивабрадина в пробах 0; 0,44 ч; 2,12 ч; 5 ч и 12,28 ч.

--- D. Simulation Summary --Model: 1COMPK.FOR - 2 compart., K param. - linear variance

Y(1) Obs.Num. Time Model Simul. Error Var.

1 48.44 20.43 0.1000E-01

2 50.12 27.19 0.1000E-01

3 60.28 10.07 0.1000E-01

Рис. 1. Результаты расчета D-оптимальных точек с помощью программного обеспечения ADAPT 5

Пациенты получали ивабрадин в дозах 5 мг 2 р./сут. и 7,5 мг 2 р./сут.

Для оценки концентрации ивабрадина в отсутствии аторвастатина были набраны контрольные группы пациентов [средний возраст (53,4 ± 7,4) года, средний ИМТ (27,4 ± 2,7) кг/м2] кардиологического отделения, которые получали

ивабрадин в дозах 5 мг 2 р./сут. и 7,5 мг 2 р./сут. на фоне терапии аспирином и эналаприлом.

Кривые «концентрация/время» при назначении 5 мг 2 р./сут. ивабрадина на фоне аторвастатина 80 мг/сут. и в группе контроля были сопоставимы, как и фармакокинетические параметры, рассчитанные по этим данным (рис. 2, табл. 1).

.30 т

и И

20 -

10 --------,г------х

-3

-Т-

9

12

,30 -г

20

—Г-

0

-г-

3

----

6

----

9

—I

12

0

0

3

— «--LQ —■—Me —•—UQ

— ®-_LQ —■—Me —•—UQ

а б

Рис. 2. Кривые «концентрация/время» ивабрадина (5 мг) на фоне терапии аторвастатином (80 мг) (а)

и в контрольной группе (б): UQ - 75 % процентиль; Ме - медиана; LQ - 25 % процентиль

Таблица 1

Основные фармакокинетические параметры ивабрадина (5 мг) на фоне аторвастатина (80 мг/сут.) и в контрольной группе

Показатель Ивабрадин 5 мг + Аторвастатин 80 мг/сут. (n = 15) Контрольная группа Ивабрадин 5 мг (n = 10) р*

AUC, нг х ч/мл 146,3 (128,6; 158,5) 149,8 (122,5; 167,4) 0,89

Cmax, нг/мл 23,7 (20,1; 27,2) 24,9 (19,8; 28,2) 0,97

Ттах, ч 0,44 0,44 1

Cl, л/ч 13,7 (12,6; 15,6) 13,4 (11,9; 16,3) 0,89

Vd, л 172,3 (143,9; 190,7) 170,0 (124,7; 215,3) 0,93

* Здесь и в табл. 2 р - критерий Манна-Уитни.

Аналогичные данные были получены и при назначении ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 р./сут. (рис. 3). Достоверных отличий фар-

м а кок инетических параметров в основной и контрольной группах выявлено не было (табл. 2).

«45 т

s

40 -°"35 -30

25 -

20 --------

15 ---------

10

5 0

<45 -т

-3

—Г-

0

I

3

----

6

----

9

—I

12

а.______________________________

\

\

V

_„1L_______________________

--------.--------т--------г--------1--------1

12

0

3

0

3

6

9

ч

— #--LQ

■Me

-UQ

— «--LQ

■Me —•—UQ

а б

Рис. 3. Кривые «концентрация/время» ивабрадина 7,5 мг на фоне терапии аторвастатином (80 мг) (а)

и в контрольной группе (б): UQ - 75 % процентиль; Ме - медиана; LQ - 25 % процентиль

Таблица 2

Основные фармакокинетические параметры ивабрадина (7,5 мг) на фоне аторвастатина (80 мг/сут.) и в контрольной группе

Показатель Ивабрадин 7,5 мг + Аторвастатин 80 мг/сут. (n = 15) Контрольная группа Ивабрадин 7,5 мг (n = 7) р*

AUC, нг*ч/мл 213,9 (202,2; 240,8) 205,3 (198,8; 247,9) 0,96

Cmax, нг/мл 39,4 (37,4; 41,7) 39,0 (36,2; 41,4) 0,65

Tmax, ч 0,44 0,44 1

Cl, л/ч 14,0 (12,5; 14,8) 14,6 (12,1; 15,1) 0,96

Vd, л 149,4 (144,0; 156,9) 147,6 (138,7; 161,6) 0,71

В связи с этим совместное назначение ивабрадина с аторвастатином в максимальных терапевтических дозах продемонстрировало «фармакокинетическую нейтральность» обоих препаратов. Статистически значимого изменения основных фармакокинетических параметров аторвастатина и ивабрадина выявлено не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, для терапевтического лекарственного мониторинга можно с успехом применять специализированное программное

обеспечение, в частности, программу ADAPT 5 с целью выбора D-оптимальных точек.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакокинети-ка. - М.: Литтерра, 2005.

2. Дерфель К. Статистика в аналитической химии. - М.: Мир, 1994. - 267 с.

3. Каркищенко Н. Н., Хоронько В. В., Сергеева С. А. и др. Фармакокинетика. - Ростов н/Д: Феникс, 2001.

4. Сергиенко В. И., Джелифф Р., Бондарева И. Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. - М.: Изд-во РАМН, 2003.