ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АНГИОГЕНЕЗ КАК ПЕРСПЕКТИВНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ ПОТЕНЦИРОВАНИЯ АНГИОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

Олейник Б.А.; Плечев В.В.; Стародубов В.И.; Евдаков В.А.; Ижбульдин Р.И.

118 ^^Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний УДК 616.1

DOI 10.17802/2306-1278-2023-12-1-118-128

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АНГИОГЕНЕЗ КАК ПЕРСПЕКТИВНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ

ПОТЕНЦИРОВАНИЯ АНГИОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ

АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

Б.А. Олейник1, В.В. Плечев1, В.И. Стародубов2, В.А. Евдаков2, Р.И. Ижбульдин1

1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Ленина, 3, Уфа, Российская Федерация, 450008; 2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Добролюбова, 11, Москва, Российская Федерации, 127254

Основные положения

• В обзоре систематизированы результаты экспериментальных и клинических исследований по влиянию аортокоронарного шунтирования на процессы ангиогенеза и перспективы применения производных пиримидинов в терапевтическом ангиогенезе.

Аортокоронарное шунтирования выступает методом выбора при многососудистом поражении коронарного бассейна. Вместе с тем клиническая эффективность операции с течением времени снижается из-за прогрессирования атеросклероза в шунтах и нативных коронарных артериях. В этой связи представляют значительный научно-практический интерес раскрытие механизмов, влияющих на развитие микроциркуляторного русла при хирургической

Резюме реваскуляризации миокарда, а также поиск фармакологических субстанций,

способных стимулировать процесс ангиогенеза при проведении указанных операций с целью улучшения их непосредственных и отдаленных результатов. Статья представляет собой обзор экспериментальных и клинических исследований по влиянию аортокоронарного шунтирования на процессы ангиогенеза. Также в обзоре освещена роль производных пиримидинов в терапевтическом ангиогенезе при ишемической болезни сердца.

Ключевые слова Аортокоронарное шунтирование • Терапевтический ангиогенез • Пиримидины

Поступила в редакцию: 19.12.2022; поступила после доработки: 14.01.2023; принята к печати: 06.03.2023

THERAPEUTIC ANGIOGENESIS AS AN ADVANCED DIRECTION

FOR POTENTIATING THE ANGIOGENIC EFFECT

OF CORONARY ARTERY BYPASS GRAFTING

B.A. Oleynik1, V.V. Plechev1, V.I. Starodobov2, V.A. Evdakov2, R.I. Izhbuldin1

1 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Educational "Bashkir State Medical University " of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 3, Lenina St., Ufa, Russian Federation, 450008; 2 Federal Research Institute for Health Organization and Informatics of the Ministry of Health of the Russian Federation, 11, Dobrolyubova St., Moscow, Russian Federation, 127254

Highlights

' This review systematizes the results of experimental and clinical studies on the impact of coronary artery bypass grafting on angiogenesis and potential use of pyrimidine derivatives for therapeutic angiogenesis.

Coronary artery bypass grafting is the preferred treatment modality for multivessel Abstract coronary artery disease. However, the clinical efficacy of the procedure decreases

over time due to the progression of atherosclerosis in the bypass grafts and native coronary arteries. In this regard, it is of great scientific and practical interest to disclose

Для корреспонденции: Богдан Александрович Олейник, bogdan-ufa@mail.ru; адрес: ул. Ленина, 3, Уфа, Российская Федерация, 450008

Corresponding author: Bogdan A. Oleynik, bogdan-ufa@mail.ru; address: 3, Lenina St., Ufa, Russian Federation, 450008

the mechanisms affecting the development of the microvasculature during myocardial surgical revascularization, as well as the search for pharmacological substances capable of stimulating the process of angiogenesis during these surgeries to improve short and long-term outcomes. The article presents a review of experimental and clinical studies on the effect of coronary artery bypass surgery on angiogenesis and highlights the place of pyrimidine derivatives in therapeutic angiogenesis in coronary artery disease.

Keywords Coronary artery bypass grafting • Therapeutic angiogenesis • Pyrimidines

Received: 19.12.2022; received in revised form: 14.01.2023; accepted: 06.03.2023

Список сокращений

АКШ - аортокоронарное шунтирование ЛВГА - левая внутренняя грудная артерия

ИБС - ишемическая болезнь сердца ПМЖА - передняя межжелудочковая артерия

ИМ - инфаркт миокарда 5-ОМУ - 5-оксиметилурацил

Введение

Аортокоронарное шунтирование (АКШ), как метод хирургической реваскуляризации миокарда, связано с улучшением выживаемости пациентов с многососудистым поражением коронарного русла при ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Согласно современным исследованиям, данное воздействие обусловлено улучшением кровоснабжения миокарда не только за счет создания обходного анастомоза, но и благодаря развитию коллатерального кровообращения, которое способно обеспечить кровоток в случае разрыва атеросклеротической бляшки и тромбоза шунтированной артерии [2]. Вместе с тем до настоящего времени достоверно не известны точные биологические механизмы, лежащие в основе всех клинических эффектов АКШ. В этой связи интересны данные, представленные в работах [3, 4], согласно которым окклюзия венозных и артериальных (кроме левой внутренний грудной артерии (ЛВГА)) кондуитов не связана с повышенным риском развития инфаркта миокарда (ИМ) и других неблагоприятных исходов хирургической реваску-ляризации миокарда. Возможным механизмом обеспечения коронарного кровотока в указанных случаях является коллатеральное кровообращение, и наличие развитых коллатералей - один из предикторов выживаемости пациентов с ИБС [5]. Биологической основой развития коллатерального кровообращения выступают артерио- и ангиогенез. При этом основным фактором роста и развития новых кровеносных сосудов в сердце служит ишемия миокарда, а арте-рио- и ангиогенез можно считать фундаментальными механизмами выживаемости при ИБС [6].

В этой связи представляет значительный научно-практический интерес раскрытие механизмов, влияющих на развитие микроциркуляторного русла при АКШ, а также поиск фармакологических

субстанций, способных стимулировать процесс ангио- и артериогенеза при проведении указанных операций с целью улучшения их непосредственных и отдаленных результатов [7].

Аортокоронарное шунтирование как триггер ангиогенеза

Ишемию и ишемию/реперфузию считают основными триггерами ангиогенеза [8]. Вместе с тем в ряде исследований показано, что реваскуляриза-ция миокарда с помощью АКШ или чрескожного коронарного вмешательства может вызывать самостоятельный ангиогенетический ответ.

Например, в клиническом исследовании с использованием 150-водной позитронно-эмиссион-ной и компьютерной томографии продемонстрировано увеличение количественного регионарного кровотока миокарда через 6 мес. после АКШ или чрескожного коронарного вмешательства только в коронарных бассейнах, подвергшихся реваскуляри-зации [9]. С учетом анализируемых сроков и специфики данной методики микрососудистой тканевой перфузии эти результаты наводят на мысль о развитии неоангиогенетического процесса. Современные методы позитронно-эмиссионной томографии позволяют исследовать ангиогенез и ремоделирова-ние внеклеточного матрикса [10]. 18F-флуциклатид является селективным интегрин-радиотрейсером, оцениваемым в ранних клинических исследованиях. Его поглощение усиливается в ишемизирован-ной области миокарда с улучшением репарации, что потенциально предсказывает области восстановления после ИМ [11]. Другие радиотрейсеры ангиогенеза, находящиеся в настоящее время в доклинической оценке, включают 18F-galacto-RGD, 68Ga-NODAGA-RGD, 68Ga-TRAP (RGD) и 64Си-NOTA-TRC. Эти маркеры позволяют визуализиро-

вать новообразованные сосуды и механизмы репарации, связанные с ангиогенезом, однако требуют клинического подтверждения [10].

Результаты исследований с инфракрасной флуоресценцией во время АКШ без использования искусственного кровообращения у более чем 1 000 пациентов показали образование коллатералей в ре-васкуляризированном миокарде, а также значительное увеличение регионарной перфузии вскоре после маммарокоронарного анастомоза с использованием ЛВГА [12]. Считается, что этот феномен первоначально вызывают эндотелиальная дисфункция и перфузионный статус миокарда [13], но впоследствии его поддерживает высвобождение эндогенных сосудорасширяющих факторов, особенно ЛВГА, таких как NO, PGI2 и эпоксийкозатриеновые кислоты, которые лежат в основе артериогенеза [14, 15].

Таким образом, гемодинамические и метаболические изменения в коронарных артериях шунтированной области могут приводить к стимуляции образования коллатералей через артерио- и ангиогенез [14].

Интересно, что медиаторы, первоначально высвобождаемые ЛВГА для поддержания вазоди-латации, также обладают сильным ангиогенетиче-ским действием на клеточном уровне [16]. Таким образом, если на макроскопическом уровне ЛВГА индуцирует реперфузию, открывая существующие коллатерали (т. е. артериогенез), в то же время происходит каскад биологических сигналов, который со временем стимулирует перфузию на микроскопическом уровне, т. е. ангиогенез [4]. Y. Wang и соавт. показали, что при АКШ повышение экспрессии генов VEGF-A и VEGF-C в биоптатах миокарда человека, взятых из областей миокарда с хронической ишемией, происходит только через 30 мин после реперфузии [17].

Результаты других исследований указывали на повышение уровня циркулирующего VEGF выполнения АКШ [18], в то же время снижение высвобождения sFlt-1, растворимой формы рецептора VEGR, коррелировало со специфическими послеоперационными сердечно-сосудистыми и тромботи-ческими осложнениями АКШ [19].

В целом, опираясь на ряд исследовательских работ, можно сформулировать, что реваскуляризация миокарда с помощью АКШ вызывает сильную биологическую сигнализацию в миокарде [12]. Исходя из этого D. Gutterman и соавт. [15] и T.B. Ferguson и коллеги [12] недавно выдвинули гипотезу, в соответствии с которой АКШ улучшает ишемическую среду миокарда, устанавливая «атеростаз» за счет эндогенного высвобождения факторов, обладающих сосудорасширяющим, противовоспалительным, ан-титромботическим и ангиогенетическим действием.

Ряд авторов показали, что артериальные и в меньшей степени венозные трансплантаты высвобождают повышенные уровни NO - мощного три-

ггера ангиогенеза. Интрамиокардиальное высвобождение N0 из ЛВГА продемонстрировано и предложено в качестве дополнительного ангиогенети-ческого триггера, обеспечивающего непрерывный вазодилатирующий ответ и защищающего дисталь-ное коронарное русло от атеросклероза [20]. Идея паракринного высвобождения N0 подтверждена исследованием, в котором авторы произвели забор крови из большой вены сердца в бассейне анастомоза ЛВГА передней межжелудочковой артерии (ПМЖА) и опередили повышенные уровни эндо-телиального N0 после операции. Интересно, что они объединили эти результаты с последующими ангиографическими исследованиями, не показавшими прогрессирования атеросклероза в натив-ных коронарных артериях в бассейне анастомоза ЛВГА-ПМЖА, и выдвинули гипотезу, согласно которой с учетом сосудорасширяющих и антиа-терогенных свойств N0 мог влиять на местную биохимическую среду и обеспечивать стабилизацию коронарного русла [20]. Более того, сделано предположение о том, что высвобождение N0 из трансплантатов ЛВГА защищает шунтированный сосуд от развития атеросклероза [21]. При анализе различных кондуитов, используемых при АКШ, базальные уровни N0, продукция N0 в ответ на цитокины и eN0S-экспрессия как в эндотелии, так и в гладкомышечных клетках сосудов выше в артериальных трансплантатах, чем в венозных [22].

Помимо N0 сообщения о фундаментальных научных исследованиях указывают на то, что эндотелий артериальных трансплантатов может высвобождать цитокины и другие биологические медиаторы, оказывающие противовоспалительное и антитромботическое действие [23]. В частности, результаты исследований ЛВГА неоднократно свидетельствовали о наличии ряда других биоактивных молекул, оказывающих значительное влияние на эндотелиальную и сердечную функцию [4]. Так, обнаружено, что экспрессия VEGF-C в трансплантатах ЛВГА выше, чем в венозных трансплантатах [24]. Современный структурно-белковый анализ ткани ЛВГА показал специфическую экспрессию белков, участвующих в ангиогенезе, миграции гладкомы-шечных клеток сосудов, составе внеклеточного матрикса, коагуляции и других важных клеточных реакциях [25]. Исходя из этого выдвинута гипотеза, в соответствии с которой трансплантат ЛВГА может функционировать как устройство доставки лекарств [17] посредством паракринного высвобождения факторов роста, диффундирующих из шунтированной области в миокард. Кроме того, новые данные о роли периваскулярного жира ЛВГА в го-меостазе коронарного бассейна и прогрессирова-нии атеросклероза еще больше усиливают его благотворную роль в физиологии АКШ [26].

Таким обозом, на основании анализа имеющих-

ся в настоящее время исследований можно сделать заключение, что АКШ стимулирует гемодина-мические и метаболические триггеры артерио-и ангиогенеза. Действительно, снижение перфузи-онного давления, эндотелиальная дисфункция и реперфузия, происходящие на уровне анастомоза трансплантата, воспроизводят условия, которые, как известно, стимулируют образование колла-тералей через артериогенез [27]. В то же время в клинических исследованиях показано, что АКШ способствует неоангиогенезу [9]. Экспериментальные данные продемонстрировали, что АКШ индуцирует сходные биологические медиаторы, обнаруженные в ангиогенезе и ишемии/реперфу-зии. В частности, обнаружено, что трансплантат ЛВГА секретирует несколько из этих молекул, способствуя естественному ангиогенетическому процессу и улучшая функцию миокарда. Несмотря на отсутствие клинических исследований, посвященных изучению роли процедур реваскуляризации миокарда в ангиогенезе, косвенные клинические данные подтверждают ангиогенетические свойства ЛВГА. В ранних исследованиях сообщалось о наблюдении коллатеральных связей между ЛВГА и коронарным руслом (через перикардиофрениче-скую ветвь ЛВГА) [28] и генерации коллатерального кровообращения ЛВГА-ПМЖА после окклюзии ЛВГА [29]. В относительно недавнем открытом клиническом исследовании М. StoПer и коллеги выявили, что окклюзия правой ВГА внутрикоронар-ным устройством приводит к увеличению индекса коллатерального кровотока в ипсилатеральном коллатеральном кровообращении и увеличению фракционного резерва кровотока правой коронарной артерии с уменьшающим ишемию эффектом. У пациентов наблюдалась тенденция к уменьшению числа случаев стенокардии через 6 нед. наблюдения по сравнению с исходным уровнем [30]. Так, можно предположить, что ангиогенез возникает не только как прямое следствие ишемического повреждения, но и индуцируется самим процессом реваскуляри-зации, не завися от ишемического события.

Таким образом, реваскуляризацию миокарда можно считать независимым триггером ангио- и артериогенеза. Эту идею, во-первых, подтверждает тот факт, что биологический каскад и молекулярные соединения, участвующие в физиологическом ангиогенетическом ответе при ИМ, также задействованы в коронарной реваскуляризации. Во-вторых, именно благодаря наблюдению этот эффект не зависит от лежащих в основе острых сопутствующих ишемических состояний. Действительно, в рутинной клинической практике большинство хирургических реваскуляризующих вмешательств проводят вне острой фазы - у пациентов с хронической стабильной стенокардией или хроническими тотальными окклюзиями, при кото-

рых потенциальное влияние физиологического ангиогенеза, индуцированного ишемией, может быть значительно снижено. Тот факт, что в исследовании биоптатов миокарда, взятых во время АКШ у больных хронической ишемией, экспрессия ангио-генетических генов до операции не отличалась от здорового неишемического миокарда, еще больше подтверждает эту концепцию [17]. Данное открытие может свидетельствовать о том, что биологические реакции после реваскуляризации при хронических состояниях, по крайней мере частично, обусловлены эффектом самой процедуры. Важно отметить, что Y. Wang и коллегами в ранее упомянутом исследовании обнаружена повышенная регуляция генов VEGF-A и VEGF-C в биоптатах миокарда человека, взятых только через 30 мин после АКШ [17], что указывает на ангиогенетический ответ, вызванный связанной с АКШ реперфузией. Обнаружение повышенной экспрессии VEGF и ан-гиогенетических молекул в ЛВГА еще больше подтверждает эту идею [20, 22].

Кроме того, такие проангиогенетические медиаторы, как VEGF и NO, также играют ведущую роль в событиях ишемии/реперфузии [31, 32]. Это может свидетельствовать о том, что коронарная рева-скуляризация может эмулировать фазу реперфузии с биологической точки зрения. Это сходство объясняет, почему два явно противоположных триггера, то есть ишемия и реваскуляризация, могут привести к одному и тому же биологическому эффекту. В отличие от ишемии/реперфузии, которая зачастую связана с повреждением миокарда, АКШ-ас-социированная реперфузия не приводит к повреждению. Вероятно, хронические ишемические состояния, при которых, как правило, выполняют АКШ, обеспечивают прекондиционированную среду, благодаря чему реперфузия не имеет значимого негативного эффекта. Однако для подтверждения этой гипотезы требуется больше доказательств.

Из предыдущего обсуждения следует, что коронарная реваскуляризация с биологической точки зрения представляет собой нечто большее, чем «сантехническая работа». После шунтирования происходит каскад молекулярных явлений со значительной диффузией проангиогенетических сигналов. Можно предположить, что значительное количество факторов роста высвобождается локально на уровне анастомоза трансплантата, как и при ишемическом событии. Это позволяет на начальных этапах индуцировать артериогенез, а затем процесс неоваскуляризации с развитием микрососудистой сети капилляров, что способствует восстановлению функции миокарда. Со временем этот механизм гипотетически создаст микрососудистую сеть, защищающую от дальнейших ишемических событий, даже если графт закроется. Кроме того, известно, что бассейн ПМЖА обеспечивает колла-

тералями другие коронарные бассейны, и функционирующий анастомоз ЛВГА-ПМЖА может снабжать не только переднюю стенку левого желудочка, но и другие области через коллатерали [33].

Пиримидины - перспективное направление в терапевтическом ангиогенезе при ишемиче-ской болезни сердца

Базовые знания о механизмах ангиогенеза при реваскуляризации миокарда должны служить основой для экспериментальных методов лечения, направленных на усиление эффекта коллатерали-зации для улучшения клинических исходов операции. Белковая терапия, генная терапия, терапия стволовыми клетками и везикулярная терапия представляются многообещающими возможностями для стимуляции ангиогенеза, эффективность которых необходимо подтвердить или опровергнуть в ближайшие годы [34, 35]. Вместе с тем применение ряда перспективных инструментов стимуляции ан-гиогенеза, в частности VEGF, доставляемого с помощью рекомбинантных белков, вирусных векторов или клеток, продемонстрировало многообещающие результаты в доклинических исследованиях и небольших клинических испытаниях, но имело ограниченный успех в крупномасштабных клинических испытаниях из-за нестабильности белка и ограниченной эффективности систем доставки, предполагаемых в качестве причин неудачи [36].

В этой связи в настоящее время особенно актуальны альтернативные проангиогенные методы лечения, и некоторые клинически одобренные препараты рассматривают как потенциальные терапевтические агенты для воздействия на процессы ангиогенеза при ишемии миокарда. Так, медикаментозная терапия, проводимая в настоящее время пациентам с ИБС, как известно, направлена на ремоделирование желудочков и профилактику атеротромбоза, вместе с тем известное ангиогене-тическое действие используемых препаратов, способствуя выживаемости, добавляет путаницы в понимание этих механизмов и их влияния на исходы. В настоящее время описано воздействие на анги-огенез ряда клинически применяемых препаратов, включенных в протоколы оптимальной медикаментозной терапии при ИБС, таких как антиагреганты, статины и ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента [37, 38]. В этой связи следует тщательно рассмотреть ангиогенный результат фармакологического лечения на молекулярном уровне и предположить синергический биологический эффект АКШ и медикаментозной терапии.

В связи с обозначенными выше соображениями вызывает научный и клинический интерес изучение производных пиримидинов в качестве проан-гиогенных лекарственных средств. Данный класс препаратов давно применяют в широкой врачеб-

ной практике в самых разных сферах из-за большого разнообразия клинического действия. Впервые предположения о наличии у пиримидиновых и пуриновых оснований способности к индукции ангионегенза высказано в работе E. Teuscher и V. Weidlich [39] в 1985 г. Однако первое экспериментально подтвержденное сообщение о наличии у пиримидиновых нуклеотидов способности оказывать благоприятное влияние на процессы ан-гиогенеза опубликовано C.M. Satterwhite в 1999 г. В эксперименте на куриных хориоаллантоисных мембранах авторам удалось доказать, что обработка уридинтрифосфатом приводила к статистически значимому увеличению васкуляризации по сравнению с контролем, причем результат был сопоставим по эффективности с VEGF [40]. Авторы предположили, что ангиогенный эффект уридинтрифосфата может быть связан с высвобождением из эндоте-лиальных клеток NO и простациклина. С учетом данных современных исследований ангиогенный эффект пиримидинов можно объяснить сразу двумя точками приложения. Первой точкой приложения является способность препаратов данной группы накапливать аденозин. Увеличение содержания аденозина (путем нарушения его обратного захвата) вследствие применения пиримидиновых нуклеоти-дов, а также способность к повышению концентрации циклического аденозинмонофосфата связана с ингибированием фермента фосфодиэстеразы [41]. Ангиогенный эффект аденозина известен с конца 1950-х гг. и связан со стимуляцией рецепторов А1-и А2-подтипов, что вызывает не только вазодилата-цию, но также приводит к высвобождению VEGF, или информационной РНК, индуцирующей ангиогенез [42]. По современным данным, аденозин активирует четыре подтипа рецепторов (А1, А2А, А2В и А3) [43], стимулирует капиллярообразова-ние в ишемизированном сердце и индуцирует выработку проангиогенных факторов [44]. В исследовании под руководством I. Ernens [45] показано, что аденозин усиливает высвобождение тромбоспон-дина-1, мощного химиотерапевтического фактора, способного индуцировать выработку нескольких проангиогенных молекул. Хроническое введение аденозина увеличивало активность тромбоспонди-на-1 и количество сосудов не только в зоне поражения, но и в пограничной зоне на мышиной модели, в то время как специфические антитела против тромбоспондина-1 ингибировали прорастание микрососудов и образование новой сосудистой сети.

Второй точкой приложения пиримидинов в отношении влияния на ангиогенез следует считать их антиоксидантную активность. Влияние активных форм кислорода (ROS) на постишемический ан-гиогенез является сложным и связано с локальной экспрессией ангиогенных факторов роста в ише-мизированной области. Достоверно установлено,

что активные формы кислорода могут ингибиро-вать NO непосредственно через ингибирование эндотелиальной синтазы оксида азота, блокируя ее действие на сосудистую систему [46]. В модели по-стишемической реперфузии инактивация активных форм кислорода восстанавливала уровень VEGF и неоваскуляризацию у диабетических мышей [47]. Аналогичным образом ROS-сигнализация, по-видимому, участвует в нарушении ангиогенеза, связанного с гиперхолестеринемией и восстановлении постишемического кровотока [48]. Исследования на животных показали, что инактивация антиокси-дантных молекул, включая субъединицу-модифи-катор глутаматцистеинлигазы и супероксиддисму-тазу, усугубляет ишемическое реперфузионное повреждение [49]. Продемонстрировано, что ми-тохондриальный фермент альдегиддегидрогеназа 2, обычно участвующий в детоксикации альдегида, регулирует ангиогенез через HIFl/VEGF-зависи-мые пути, а животные с дефицитом альдегидде-гидрогеназы 2 не способны развивать эффективное коллатеральное коронарное кровообращение в ишемизированной области [50]. К производным пиримидинов относится целый ряд препаратов, применяемых в широкой клинической практике в качестве антиоксидантов: рибофлавин, тиамин, пи-разолопиримидин, триазолопиримидины. Вместе с тем лишь немногие антиоксиданты с пиримидино-вым ядром используют в клинической практике из-за их токсического действия [51].

Одним из производных пиримидинов с ярко выраженными антиоксидантными свойствами является 5-оксиметилурацил (5-ОМУ). 5-оксиметилурацил впервые синтезирован Р.С. Карлинской в лаборатории Н.В. Хромова-Борисова, а позднее ресинтези-рован по оригинальной технологии В.П. Кривоного-вым под руководством Г.А. Толстикова в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН. Исследование механизма действия и фармакологических свойств препарата проведено на кафедре Башкирского государственного медицинского института с 1962 г. под руководством Д.Н. Лазаревой, Е.К. Алехина, В.В. Плечева [52]. Авторами продемонстрирована высокая активность 5-ОМУ как антиок-сиданта. По механизму действия препарат относится к антиоксидантам прямого действия, т. е. воздействует как in vivo, так и in vitro. Проведенные исследования показали высокую антирадикальную активность препарата за счет ингибирования свободнорадикаль-ного окисления посредством взаимодействия с пери-кисными радикалами. 5-оксиметилурацил снижает интенсивность «быстрой вспышки» в системе Fe2+ - индуцированного окисления перекиси водорода. Препарат уменьшает светосумму свечения и количество малонового диальдегида сыворотки и гомогена-та печени, причем его эффект более выражен, чем у метилурацила и цистамина [53]. Экспериментально

доказано, что 5-ОМУ является непосредственным перехватчиком супероксидного антирадикала и нормализует активность мембраносвязанных ферментов. Так, по данным В.А. Мышкина, 5-ОМУ не только ингибирует свободнорадикальное окисление, но и усиливает активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, ката-лазы) [53]. Фармакологическое действие препарата в части регуляции процессов ангиогенеза реализовано через влияние на обмен аденозина [54] - субстанции с доказанным ангиогенным потенциалом [55]. Этим механизмом также обусловлена способность оксиметилурацила вызывать умеренную периферическую вазодилатацию и увеличивать объемную скорость коронарного кровотока [54]. Впервые 5-ОМУ при выполнении хирургической реваскуляризации миокарда больным ИБС применен В.В. Плечевым и Б.А. Олейником в 2006 г. Исследователи продемонстрировали улучшение структурно-функциональных показателей центральной гемодинамики и качества жизни пациентов на фоне приема препарата в предоперационном периоде АКШ, а также снижение частоты послеоперационных осложнений: острого ИМ, острой сердечной недостаточности и послеоперационного перикардита [55]. Авторы предположили, что полученные данные об эффектности препарата связаны с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами 5-ОМУ Впервые эффективность 5-ОМУ как стимулятора ангиогенеза, а также возможные механизмы его действия изучены В.В. Плечевым, Б.А. Олейником и Р.Ю. Рисбергом в 2012 г. на модели острого ИМ и хронической ишемии миокарда у кроликов [56]. Так, в эксперименте на 112 кроликах-самцах породы шиншилла на фоне необратимой ишемии миокарда авторы продемонстрировали, что 5-ОМУ способствует достоверному увеличению уровня экспрессии гена FGF2 на 26%, гена HGF на 60% и гена VEGFa на 131% [56]. В другом исследовании этой же научной группы обнаружено, что 5-ОМУ приводит к значимому увеличению плотности сосудистой сети в пограничной с очагом постинфарктного кардиосклероза зоне на 91% и препятствует ремоделированию левого желудочка на фоне модели постинфарктного кардиосклероза у кроликов (индекс дилатации левого желудочка в основой группе был на 17,2% ниже, чем в контрольной) [57].

В этой связи с учетом результатов экспериментальных исследований, показавших выраженный ангиогенный эффект препарата группы пиримиди-нов - 5-оксиметилурацила, а также многолетнего успешного опыта клинического применения препарата у пациентов с ИБС, в том числе в периопера-ционном периоде хирургической реваскуляризации миокарда, представляется актуальным и перспективным проведение клинических исследований по изучению влияния производных пиримидинов на ангиогенез у больных ИБС.

Заключение

В настоящем обзоре обобщены современные знания об ангио- и артериогенезе при хирургической реваскуляризации миокарда. Значительное количество доклинических исследований вместе с косвенными клиническими данными свидетельствуют о том, что реваскуляризация миокарда может быть независимым триггером ангио- или ар-териогенеза в условиях хронической ишемии. Локальное высвобождение нескольких молекулярных медиаторов после АКШ может потенцировать уже существующие коллатерали или индуцировать ар-териогенный и ангиогенетический процесс de novo, что может объяснить благотворный эффект недавно теоретизированной концепции хирургической коллатерализации. Подтверждающие клинические исследования необходимы для четкого понимания процессов, вовлеченных в ангиогенез после ре-васкуляризации миокарда, и его потенциального

влияния на клинические исходы. Отдельный научно-практический интерес представляет изучение влияния препаратов с известными ангиогенными свойствами, например производных пиримидина, как перспективного направления в улучшении непосредственных и отдаленных результатов АКШ.

Конфликт интересов

Б.А. Олейник заявляет об отсутствии конфликта интересов. В.В. Плечев заявляет об отсутствии конфликта интересов. В.И. Стародубов заявляет об отсутствии конфликта интересов. В.А. Евдаков заявляет об отсутствии конфликта интересов. Р.И. Ижбульдин заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Авторы заявляют об отсутствии финансирования исследования.

Информация об авторах

Олейник Богдан Александрович, кандидат медицинских наук доцент кафедры госпитальной хирургии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, Уфа, Российская Федерация; ОКСГО 0000-0002-4144-3946

Плечев Владимир Вячеславович, доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой госпитальной хирургии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, Уфа, Российская Федерация; ОКСГО 0000-0002-6716-4048

Стародубов Владимир Иванович, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор научный руководитель федерального государственного бюджетного учреждения «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Российская Федерации; ОКСГО 0000-0003-0000-1110

Евдаков Валерьян Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор главный научный сотрудник отдела научных основ организации здравоохранения федерального государственного бюджетного учреждения «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Российская Федерации; ОЯСШ 0000-0002-5836-4427

Ижбульдин Рамиль Ильдусович, доктор медицинских наук профессор кафедры госпитальной хирургии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, Уфа, Российская Федерация; ОЯСГО 0000-0001-6216-2935

Author Information Form

Oleynik Bogdan A., PhD, Associate Professor of the Department of Advanced Surgery, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Bashkir State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Ufa, Russian Federation; ORCID 0000-00024144-3946

Plechev Vladimir V., PhD, Professor, Head of the Department of Advanced Surgery, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Bashkir State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Ufa, Russian Federation; ORCID 0000-00026716-4048

Starodobov Vladimir I., Academician of the Russian Academy of Sciences, PhD, Professor, Director of the Federal Research Institute for Health Organization and Informatics of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation; ORCID 0000-0003-0000-1110

Evdakov Valerian A., PhD, Professor Chief Researcher at the Department of Scientific Foundations of Healthcare Organization, Federal Research Institute for Health Organization and Informatics of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation; ORCID 0000-0002-5836-4427

Izhbuldin Ramil I., PhD, Professor of the Department of Advanced Surgery, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Bashkir State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Ufa, Russian Federation; ORCID 0000-0001-6216-2935

Вклад авторов в статью Author Contribution Statement

ОБА - анализ данных исследования, написание статьи, OBA - data analysis, manuscript writing, approval of the final

утверждение окончательной версии для публикации, пол- version, fully responsible for the content ная ответственность за содержание

ПВВ - интерпретация данных исследования, корректировка статьи, утверждение окончательной версии для публикации, полная ответственность за содержание

СВИ - интерпретация данных исследования, корректировка статьи, утверждение окончательной версии для публикации, полная ответственность за содержание

ЕВА - интерпретация данных исследования, корректировка статьи, утверждение окончательной версии для публикации, полная ответственность за содержание

ИРИ - интерпретация данных исследования, корректировка статьи, утверждение окончательной версии для публикации, полная ответственность за содержание

PVV - data interpretation, editing, approval of the final version, fully responsible for the content

SVI - data interpretation, editing, approval of the final version, fully responsible for the content

EVA - data interpretation, editing, approval of the final version, fully responsible for the content

IRI - data interpretation, editing, approval of the final version, fully responsible for the content

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Gaudino M., Hameed I., Farkouh M. E., Rahouma M., Naik A., Robinson N.B., Ruan Y., Demetres M., Biondi-Zoccai G., Angiolillo D.J., Bagiella E., Charlson M.E., Benedetto U., Ruel M., Taggart D.P., Girardi L.N., Bhatt D.L., Fremes S.E. Overall and Cause-Specific Mortality in Randomized Clinical Trials Comparing Percutaneous Interventions With Coronary Bypass Surgery: A Meta-analysis. JAMA Internal Medicine. 2020;180:1638-1646. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.4748.

2. Doenst T., Haverich A., Serruys P., Bonow R.O., Kappetein P., Falk V., Velazquez E., Diegeler A., Sigusch H. PCI and CABG for Treating Stable Coronary Artery Disease: JACC Review Topic of the Week. Journal of the American College of Cardiology. 2019;73:964-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.053

3. Glineur D., Rahouma M., Grau J.B., Etienne P.Y., Fortier J.H., Papadatos S., Laruelle C., Pieters D., El Khoury E., Gaudino M. FFR Cutoff by Arterial Graft Configuration and Location. JACC: Cardiovascular Interventions. 2020;13(1):143-4. doi: 10.1016/j.jcin.2019.08.013

4. Spadaccio C., Antoniades C., Nenna A., Chung C., Will R., Chello M., Gaudino M.F.L. Preventing treatment failures in coronary artery disease: What can we learn from the biology of in-stent restenosis, vein graft failure, and internal thoracic arteries? Cardiovascular Research. 2020; 116(3): 505-519. doi: 10.1093/cvr/cvz214

5. Allahwala U.K., Khachigian L.M., Nour D., Ridiandres A, Billah M., Ward M., Weaver J., Bhindi R. Recruitment and maturation of the coronary collateral circulation: Current understanding and perspectives in arteriogenesis. Microvascular Research. 2020;132:104058. doi: 10.1016/j.mvr.2020.104058

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6. Schaper W., Scholz D. Factors Regulating Arteriogenesis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003;23(7):1143-51. doi: 10.1161/01.atv.0000069625.11230.96

7. Potz B. A., Parulkar A. B., Abid R. M., Sodha N.R., Sellke F.W. Novel molecular targets for coronary angiogenesis and ischemic heart disease. Coronary Artery Disease. 2017;28:605-613. doi: 10.1097/MCA.0000000000000516.

8. Silvestre J-S., Smadja D.M., Levy B.I. Postischemic Revascularization: From Cellular and Molecular Mechanisms to Clinical Applications. Physiological Reviews. 2013;93(4):1743-802. doi: 10.1152/physrev. 00006.2013

9. Aikawa T., Naya M., Koyanagawa K., Manabe O., Obara M., Magota K., Oyama-Manabe N., Tamaki N., Anzai T. Improved regional myocardial blood fow and fow reserve after coronary revascularization as assessed by serial 15O-water positron emission tomography/computed tomography. European Heart Journal Cardiovascular Imaging. 2020;21:36-46. doi: 10.1093/ehjci/jez220.

10. Balogh V., MacAskill M.G., Hadoke P.W.F., Gray G.A., Tavares A.A.S. Positron Emission Tomography Techniques to Measure Active Inflammation, Fibrosis and Angiogenesis: Potential for Non-invasive Imaging of Hypertensive Heart Failure. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2021;8:719031. doi: 10.3389/ fcvm.2021.719031

11. Jenkins W.S.A., Vesey A.T., Stirrat C., Connell M., Lucatelli

C., Neale A., Moles C., Vickers A., Fletcher A., Pawade T., Wilson I., Rudd J.H., van Beek E.J., Mirsadraee S., Dweck M.R., Newby

D.E. Cardiac aVp3integrin expression following acute myocardial infarction in humans. Heart. 2016;103(8):607-15. doi: 10.1136/

heart) nl-2016-310115

12. Ferguson, T. B. Physiology of in-situ arterial revascularization in coronary artery bypass grafting: Preoperative, intraoperative and postoperative factors and infuences. World Journal of Cardiology. 2016;8(11):623-637. doi: 10.4330/wjc.v8.i11.623

13. Shimizu T., Ito S., Kikuchi Y., Misaka M., Hirayama T., Ishimaru S., Yamashina A. Arterial conduit shear stress following bypass grafting for intermediate coronary artery stenosis: a comparative study with saphenous vein grafts. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2004;25(4): 578-84. doi: 10.1016/j. ejcts.2003.12.039

14. Davies P.F. Hemodynamic shear stress and the endothelium in cardiovascular pathophysiology. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. 2008;6(1):16-26. doi: 10.1038/ ncpcardio1397

15. Gutterman D. D., Chabowski D. S., Kadlec A. O., Durand M.J., Freed J.K., Ait-Aissa K., Beyer A.M. The Human Microcirculation: Regulation of Flow and Beyond. Circulation Research. 2016;118:157-172. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.305364.

16. Spadaccio C., Nappi F., Al-Attar N., Coccia R., Perluigi M., Di Domenico F. CURRENT DEVELOPMENTS IN DRUG ELUTING DEVICES: Introductory Editorial: Drug-Eluting Stents or Drug-Eluting Grafts? Insights from Proteomic Analysis. Drug Target Insights. 2017 Jan 3;10(Suppl 1): 15-19. doi: 10.4137/DTI.S41240.

17. Wang Y., Gabrielsen A., Lawler P.R., Paulsson-Berne G., Steinbruchel D.A., Hansson G.K., Kastrup J. Myocardial Gene Expression of Angiogenic Factors in Human Chronic Ischemic Myocardium: Influence of Acute Ischemia/Cardioplegia and Reperfusion. Microcirculation. 2006;13(3):187-97. doi: 10.1080/10739680600556811

18. Cotton J. Acute rise of circulating vascular endothelial growth factor-A in patients with coronary artery disease following cardiothoracic surgery. European Heart Journal. 2002;23(12):953-9. doi: 10.1053/euhj.2001.3034

19. Denizot Y., Leguyader A., Cornu E., Laskar M., Orsel I., Vincent C., Nathan N. Alterations in plasma soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 (sFlt-1) concentrations during coronary artery bypass graft surgery: relationships with post-operative complications. Journal of Cardiothoracic Surgery. 2008;3:16. doi: 10.1186/1749-8090-3-16

20. Tarr F.I., Sasvari M., Tarr M., Racz R. Evidence of Nitric Oxide Produced by the Internal Mammary Artery Graft in Venous Drainage of the Recipient Coronary Artery. The Annals of Thoracic Surgery. 2005;80(5):1728-31. doi: 10.1016/j. athoracsur.2005.05.005

21. Tarr F., Dudas G., Tarr M., Racz R., Sasvari M., Tomcsanyi I. Analysis of the stable metabolite of endothelium-derived nitric oxide of internal mammary artery bypass grafts at the venous drainage system of the recipient coronary artery. Morphologic implications and consequences. Orvosi Hetilap. 2002;143(45):2549-2552.

22. Liu Z-G., Ge Z-D., He G-W. Difference in Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor-Mediated Hyperpolarization and Nitric Oxide Release Between Human Internal Mammary Artery and Saphenous Vein. Circulation. 2000;102(3):296-301 doi: 10.1161/circ.102. suppl_3. iii-296

23. Jurgensen J.S., Rosenberger C., Wiesener M.S., Warnecke

ifi

£ И

HH

И

ей

C., Hörstrup J.H., Gräfe M., Philipp S., Griethe W., Maxwell P.H., Frei U., Bachmann S., Willenbrock R., Eckardt K.U. Persistent induction of HIF-1a and -2a in cardiomyocytes and stromal cells of ischemic myocardium. The FASEB Journal. 2004;18(12):1415-7. doi: 10.1096/fjj.04-1605fjje

24. Podemska-Jedrzejczak Z., Malinska A., Sujka-Kordowska P., Nowicki M., Puslecki M., Jemielity M., Perek B. Vascular restenosis in coronary artery bypass grafting might be associated with VEGF-C/VEGFR-3 signaling pathway. Heart and Vessels. 2018;33(9): 1106-20. doi: 10.1007/s00380-018-1158-9

25. de la Cuesta F., Alvarez-Llamas G., Maroto A.S., Donado A., Zubiri I., Posada M., Padial L.R., Pinto A.G., Barderas M.G., Vivanco F. A proteomic focus on the alterations occurring at the human atherosclerotic coronary intima. Mol Cell Proteomics. 2011;10(4):M110.003517. doi: 10.1074/mcp.M110.003517.

26. Numaguchi R., Furuhashi M., Matsumoto M., Sato H., Yanase Y., Kuroda Y., Harada R., Ito T., Higashiura Y., Koyama M., Tanaka M., Moniwa N., Nakamura M., Doi H., Miura T., Kawaharada N. Differential Phenotypes in Perivascular Adipose Tissue Surrounding the Internal Thoracic Artery and Diseased Coronary Artery. Journal of the American Heart Association. 2019;8(2): e011147. doi: 10.1161/jaha.118.011147

27. Ferguson T.B., Chen C., Babb J.D., Efird J.T., Daggubati R., Cahill J.M. Fractional flow reserve-guided coronary artery bypass grafting: Can intraoperative physiologic imaging guide decision making? The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2013;146(4):824-835. doi: 10.1016/j.jtcvs.2013.06.026

28. Loukas M., Hanna M., Chen J., Tubbs R.S., Anderson R.H. Extracardiac coronary arterial anastomoses. Clinical Anatomy. 2010;24(2): 137-42. doi: 10.1002/ca.21088

29. Piciche M., Versaci F.. Neoangiogenesis connecting a left internal mammary artery proximal stump to an ischemic area of the heart after bypass occlusion. Journal of Cardiac Surgery. 2019;35(2):464-6. doi: 10.1111/jocs.14353

30. Stoller M., de Marchi S.F., Seiler C. Function of Natural Internal Mammary-to-Coronary Artery Bypasses and Its Effect on Myocardial Ischemia. Circulation. 2014;129(25):2645-52. doi: 10.1161/circulationaha. 114.008898

31. Cao X., Li B., Han X., Zhang X., Dang M., Wang H., Du F., Zeng X., Guo C. Soluble receptor for advanced glycation end-products promotes angiogenesis through activation of STAT3 in myocardial ischemia/reperfusion injury. Apoptosis. 2020;25(5-6):341-53. doi: 10.1007/s10495-020-01602-8

32. Chang H., Li Z.B., Wu J.Y., Zhang L. Circ-100338 induces angiogenesis after myocardial ischemia-reperfusion injury by sponging miR-200a-3p. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2020;24:6323-6332. doi: 10.26355/ eurrev_202006_21530

33. Tatoulis J., Buxton B.F., Fuller J.A. Patencies of2,127 arterial to coronary conduits over 15 years. The Annals of Thoracic Surgery. 2004;77(1):93-101. doi: 10.1016/s0003-4975(03)01331-6

34. Bi W., Wang J., Jiang Y., Li Q., Wang S., Liu M., Liu Q., Li F., Paul C., Wang Y., Yang H.T. Neuro trophin-3 contributes to benefits of human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells against reperfused myocardial infarction. Stem Cells Translational Medicine. 2021;10(5):756-72. doi: 10.1002/ sctm.20-0456

35. Sabra M., Karbasiafshar C., Aboulgheit A., Raj S., Abid M.R., Sellke F.W. Clinical Application of Novel Therapies for Coronary Angiogenesis: Overview, Challenges, and Prospects. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(7):3722. doi: 10.3390/ijms22073722

36. Muona K., Mäkinen K., Hedman M., Manninen H., Ylä-Herttuala S. 10-year safety follow-up in patients with local VEGF gene transfer to ischemic lower limb. Gene Therapy. 2011; 19(4):392-5. doi: 10.1038/gt.2011.109

37. Silvestre J-S., Smadja D.M., Levy B.I. Postischemic Revascularization: From Cellular and Molecular Mechanisms to Clinical Applications. Physiological Reviews. 2013;93(4):1743-802. doi: 10.1152/physrev. 00006.2013

38. Nusca A., Patti G. Platelet Function and Inhibition in Ischemic Heart Disease. Current Cardiology Reports. 2012;14(4):457-67. doi: 10.1007/s11886-012-0280-z

39. Teuscher E., Weidlich V. Adenosine nucleotides, adenosine and adenine as angiogenesis factors. Biomed Biochim Acta.

1985;44(3):493-5.

40. Satterwhite С. M., Angela M. F., Bradley M. E. Chemotactic, mitogenic, and angiogenic actions of UTP on vascular endothelial cells. Am. J. Physiol. 1999;276(3):1091-7. doi: 10.1152/ ajpheart. 1999.276.3.H1091

41. Amer M.S., McKinney G.R. Cyclic Nucleotides and Drug Discovery. Annual Reports in Medicinal Chemistry Volume. 1974;203-12. doi: 10.1016/s0065-7743(08)61442-6

42. Eckstein R.W. Effect of Exercise and Coronary Artery Narrowing on Coronary Collateral Circulation. Circulation Research. 1957;5(3):230-5. doi: 10.1161/01.res.5.3.230

43. Mcintosh V.J., Lasley R.D. Adenosine Receptor-Mediated Cardioprotection. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2011;17(1):21-33. doi: 10.1177/1074248410396877

44. Auchampach J.A. Adenosine Receptors and Angiogenesis. Circulation Research. 2007;101(11):1075-7. doi: 10.1161/ circresaha. 107.165761

45. Ernens I., Bousquenaud M., Lenoir B., Devaux Y., Wagner D.R. Adenosine stimulates angiogenesis by up-regulating production of thrombospondin-1 by macrophages. Journal of Leukocyte Biology. 2014;97(1):9—18. doi: 10.1189/jlb.3hi0514-249rr

46. Piccirillo F., Carpenito M., Verolino G., Chello C., Nusca

A., Lusini M., Spadaccio C., Nappi F., Di Sciascio G., Nenna A. Changes of the coronary arteries and cardiac microvasculature with aging: Implications for translational research and clinical practice. Mechanisms ofAgeing and Development. 2019; 184: 111-161. doi: 10.1016/j.mad.2019.111161.

47. Ebrahimian T.G., Heymes C., You D., Blanc-Brude O., Mees

B., Waeckel L., Duriez M., Vilar J., Brandes R.P., Levy B.I., Shah

A.M., Silvestre J.S. NADPH Oxidase-Derived Overproduction of Reactive Oxygen Species Impairs Postischemic Neovascularization in Mice with Type 1 Diabetes. The American Journal of Pathology. 2006;169(2):719-28. doi: 10.2353/ajpath.2006.060042

48. Haddad P., Dussault S., Groleau J., Turgeon J., Maingrette F., Rivard A. Nox2-derived reactive oxygen species contribute to hypercholesterolemia-induced inhibition of neovascularization: Effects on endothelial progenitor cells and mature endothelial cells. Atherosclerosis. 2011;217(2):340-9. doi:10.1016/j. atherosclerosis.2011.03.038

49. Kobayashi T., Watanabe Y., Saito Y., Fujioka D., Nakamura T., Obata J.E., Kitta Y., Yano T., Kawabata K., Watanabe K., Mishina H., Ito S., Kugiyama K. Mice lacking the glutamate-cysteine ligase modifier subunit are susceptible to myocardial ischaemia-reperfusion injury. Cardiovascular Research. 2009;85(4):785-95. doi: 10.1093/cvr/cvp342

50. Liu X., Sun X., Liao H., Dong Z., Zhao J., Zhu H., Wang P., Shen L., Xu L., Ma X., Shen C., Fan F., Wang C., Hu K., Zou Y., Ge J., Ren J., Sun A. Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase 2 Regulates Revascularization in Chronic Ischemia. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2015;35(10):2196-206. doi: 10.1161/atvbaha.115.306012

51. Salem M.S., Farhat M, Errayes A.O., Madkour H.M. Antioxidant Activity ofNovel Fused Heterocyclic Compounds Derived from Tetrahydropyrimidine Derivative. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 2015;63(11):866-72. doi: 10.1248/cpb.c15-00452

52. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Плечев В.В., Темирбулатов

B.М., Плечева Д.В. Иммурег. Уфа: Башкирский государственный медицинский университет; 2004. 104 с.

53. Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф., Каримов Д.О., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Смолянкин Д.А. Антиоксидантная активность оксиметилурацила. Медицина труда и экология человека. 2015; 3:264-273.

54. Бакирова, З.А. К вопросу о механизме действия производных пиримидина. Фундаментальные науки-практическому здравоохранению: тезисы докладов. Уфа; 1990; с.9.

55. Плечев В.В., Олейник Б.А., Загидуллин Ш.З., Карамова И.М., Ижбульдин Р.И., Ахмадуллин Р.В. Совершенствование системы реабилитации больных ишемической болезнью сердца после хирургической реваскуляризации миокарда. Пермский медицинский журнал. 2006;23(2): 146-151.

56. Плечев В.В., Олейник Б.А., Рисберг Р.Ю., Плечева Д.В. Новые возможности стимуляции неоангиогенеза при остром инфаркте миокарда у кроликов. Медицинский вестник Башкортостана. 2012; 7(4): 51-55.

57. Oleynik B.A., Plechev V.V, Bayburina G.A., Risberg

R., Buzaev I.V. 5-Oxymethyluracil Stimulate Neoangiogenesis in American College of Cardiology. 2022; 79: S15. doi: 10.1016/j. Postinfarction Cardiosclerosis Model in Rabbits. Journal of the jacc.2022.03.034.

REFERENCES