Терапевтические возможности агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов при гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте

Абоян Игорь Артемович; Бородин Вадим Григорьевич; Маликов Леонид Леонидович; Павлов Сергей Валентинович; Павлова Альбина Петровна; Дробин Олег Юрьевич

" м

МЛПУЗ КДЦ «Здоровье» УФК по Ростовской области, Ростов-на-Дону

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОзмОЖНОСТИ АГОНИСТОВ

гонадотропин-рилизинг гормонов при гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте

УДК: 618.145-007.61-085:615.357

■ В клиническом исследовании

на 93 больных гиперплазией эндометрия в возрасте 18-42 лет доказано, что применение агониста гонадотропин-рилизинг гормонов Бусерелин-Депо является эффективным и безопасным, сопровождается регрессом основных клинических симптомов, снижением размеров матки и толщины эндометрия, морфологическим излечением, нормализацией менструального цикла по окончании лечения.

■ Ключевые слова: гиперплазия эндометрия; агонист гонадотропин-рилизинг гормонов; лечение.

Ф А Р М СИНТЕЗ

Нарастание частоты гормонально-обусловленных опухолей в настоящее время, в том числе рака эндометрия [3], диктует необходимость совершенствования терапии гиперпластических процессов эндометрия. Клинические аспекты проблемы состоят в оптимальном выборе лечения с учетом общепринятых направлений в тактике ведения указанных больных. В качестве длительной монотерапии при гиперплазии эндометрия (ГЭ) в течение последнего десятилетия используются агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов (ГнРГ) [1, 4], которые на основании обратимой блокады секреции гипофизарных гонадотропинов («селективная медикаментозная гипофизэктомия») приводят к полному блокированию функции яичников [7], что минимизирует эстрогенное воздействие на эндометрий [8, 9]. Существуют предположения, что альтернативой хирургическому методу лечения ГЭ у молодых женщин, не осуществивших репродуктивную функцию, является именно применение аго-нистов ГнРГ [5]. Нерешенность этого вопроса определяет актуальность дальнейшего изучения этой важной медико-социальной проблемы.

Цель работы

Изучить клиническую эффективность лечения больных гиперплазией эндометрия в репродуктивныом возрасте с помощью Бусерелин-Депо по контролю ведущих симптомов заболевания, а также оценить безопасность выбранного лечения.

В основу работы положены результаты комплексного клинического, инструментально-гистологического исследования 93 женщин детородного возраста 18-42 лет с ГЭ. Всем пациенткам диагноз ГЭ был подтвержден гистологически после диагностического выскабливания полости матки, осуществленного по поводу метроррагии. Всем больным эхографическое исследование органов малого таза и допплеровское исследование проводили с использованием ультразвукового прибора Acusón XP 128/10 трансабдоминальным (3,5 МГц) и трансвагинальным (7 МГц) датчиками. Определение концентрации лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, пролактина, эстрадиола, 17а-оксипрогестерона и тестостерона осуществляли на 3-5 день после диагностического выскабливания либо в эти же дни менструального цикла иммунофлюорес-центным методом с использованием иммуноферментных тест-систем Delfia (Wallac Oy, Turku, Finland). Содержание гормонов крови у больных ГЭ сравнивали с аналогичными величина в контрольной группе здоровых женщин (n = 30). Гистероскопия осуществлялась с использованием аппара-

Таблица 1

Встречаемость основных жалоб больных ГЭ до и после лечения Бусерелин-Депо

Жалобы До лечения (n = 93) Через 6 мес после лечения (n = 93)

Абс. % Абс. %

Обильные менструации 90 96,8 15 16,1

Болезненные менструации 87 93,5 36 38,7

Длительные менструации 90 96,8 6 6,5

Кровяные выделения до и после менструации 15 16,1 3 3,2

Межменструальные кровянистые выделения 12 12,9 0 0,0

Олигоменорея в сочетании с менометроррагиями 72 77,4 3 3,2

Ациклические кровотечения 66 71,0 6 6,5

Боли в нижних отделах живота и пояснице 45 48,4 24 25,8

Таблица 2

Показатели ультразвукового исследования больных ГЭ до и после лечения Бусерелин-Депо

Показатели Исходно Через 3 мес от начала лечения Через 3 мес после окончания лечения

М-эхо, мм 17,9 ± 0,5 4,6 ± 0,1* 5,7 ± 0,3*

Объем яичников, см3 13,5 ± 0,6 6,9 ± 0,1* 7,6 ± 0,2*

Толщина эндометрия, мм 22,7 ± 1,2 1,4 ± 0,08* 3,1 ± 0,1*

* — достоверные отличия показателей по сравнению с исходными данными при p < 0,05

туры «KARL STORZ» (Германия). При гисто-логичеком исследовании соскобов и аспиратов из полости матки удаленные фрагменты ткани фиксировали в 10 % забуференном (фосфатном) нейтральном формалине, подвергали обработке с помощью аппарата гистологической проводки тканей фирмы «Pool Scientific Instruments» (Швейцария) и заливали в парафин. Затем с каждого блока делали не менее 10 ступенчатых срезов толщиной 4 мкм с последующей окраской гематоксилин-эозином.

Пациентки получали лечение ГЭ Бусерелином-Депо 3.75 мг («ФармСинтез», Россия): однократно внутримышечно каждые 4 недели в течение 6 мес. После окончания терапии в течение 12 месяцев всем пациентам проводили повторно клиническое, ультразвуковое и гистологическое обследование эндометрия.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программы компьютерной математики Statistica 6.0 (StatSoft).

Результаты исследование и их обсуждение

Сравнительный анализ содержания гормонов крови у больных ГЭ по сравнению со здоровыми женщинами контрольной группы того же возраста показал повышение содержания эстрадиола на 34,5 % (p < 0,05) (110,4 ± 2,6 пг/мл

и 82,1 ± 2,1 пг/мл, соответственно), лютеинизи-рующего гормона — на 25,5 % (р < 0,05) (6,4 ± 0,1 мМЕ/мл и 4,7 ± 0,3 мМЕ/мл, соответственно) и снижение содержания пролактина на 25,1 % (р < 0,05) (349,1 ± 12,8 мМЕ/мл и 506,4 ± 11,7 мМЕ/ мл, соответственно). До лечения 90 (96,8 %) пациенток с ГЭ жаловались на обильные длительные менструации, 83 больных (93,5 %) — на боли при менструации. 77,4 % женщин с ГЭ (п = 72) указывали на длительный менструальный цикл на фоне интенсивных менструальных кровотечений, 71 % (п = 66) пациенток отмечали нерегулярные маточные кровотечения (табл. 1).

Исходно состояние эндометрия оценивали при ультразвуковом исследовании. При этом, особое внимание уделяли состоянию срединного маточного эха (М-эхо), так как по мнению авторов наиболее достоверным эхографическим критерием патологии эндометрия является расширение полости матки [2]. Кроме того, оценивали объем яичников и толщину эндометрия (табл. 2). М-эхо было утолщено и характеризовалось неоднородной структурой у 76 больных (81,7 %), у 15 пациенток (16,1 %) м-эхо было равномерно утолщено на фоне однородной эхогенности, у 2 больных (2,1 %) м-эхо имело включения округлой или ово-идной формы с четкими контурами различных размеров, что расценивалось как полипы эндометрия. Исходно в среднем м-эхо имело толщи-

Таблица 3

Клиническая эффективность Бусерелин-Депо у больных ГЭ

Период после окончания лечения Полный терапевтический эффект Клиническое рецидивирование Гистологическое рецидивирование Клинико-морфологическое рецидивирование

Через 3 мес 87 (93,5 %) — 6 (6,5 %) —

Через 6 мес 78 (83,9 %) 15 (16,1 %) 12 (12,9 %) 12 (12,9 %)

Через 12 мес 75 (80,6 %) 15 (16,1 %) 18 (19,4 %) 15 (16,1 %)

ну 17,9 ± 0,5 мм, толщина эндометрия составила 22,7 ± 1,2 мм (табл. 2).

Основу оценки клинической эффективности гормональной терапии составили критерии устранения основных симптомов заболевания. Динамика жалоб больных с ГЭ в процессе лечения Бусерелин-Депо 3.75 мг («ФармСинтез», Россия) отражена в табл. 1. У больных с ГЭ была выявлена благоприятная динамика основных жалоб через полгода после окончания лечения, проявляющаяся резким снижением встречаемости основных клинических проявлений ГЭ: частота обильных менструаций снизилась с 96,8 % до 16,1 %, длительных менструаций — с 96,8 % до 6,5 %, болезненных менструаций — с 93,5 % до 38,7 %, нерегулярных кровотечений — с 71 % до 6,5 %. Через 6 месяцев после окончания лечения межменструальные кровянистые выделения отсутствовали и в единичных случаях (3,2 %) имелись кровянистые выделения до и после менструации. У пациенток также исчезли болезненность при бимануальном гинекологическом исследовании, диспареуния.

Сравнительный анализ динамики ультразвуковых параметров показал, что через 3 мес от начала лечения и после окончания терапии размеры М-эхо были нормальными (табл. 2). Снижение размеров матки, объема яичников и толщины эндометрия у пациенток относительно исходных значений происходило прогрессивно. Следовательно, применение Бусерелин-Депо 3.75 мг («ФармСинтез», Россия) сопровождалось сокращением объема яичников, регрессом толщины эндометрия.

У большинства пациенток переносимость гормональных препаратов была хорошей. Кроме регресса основной симптоматики повысилась работоспособность, улучшилось настроение. Среди побочных эффектов гормональной терапии у одной пациентки отмечали кровотечение прорыва длительностью 3 дня. Объем кровотечения был скудным, что не привело к отмене терапии. Преходящее чувства жара и сухости во влагалище отмечали 2 пациентки (2,1 %). Увеличение массы тела по окончанию лечения не было выявлено ни у одной больной. Во

время лечения пациентки отмечали аменорею. Через 3 мес после окончания лечения регулярная менструальная функция возобновлялась у 69 женщин (74,2 %). При этом, в этот же период наблюдения наличие овуляторного цикла было отмечено у 36 пациенток (38,7 %). Таким образом, менструальная функция и овуляторный цикл после окончания лечения восстанавливались у большего числа женщин. В первый год после окончания терапии рецидив гиперпластических процессов в эндометрии с появлением прежних клинических симптомов был отмечен у 5 больных (16,1 %).

Клинические и морфологические критерии эффективности проведенного лечения отражены в таблице 3. Клиническим критерием эффективности терапии служило устранение гиперполименореи. При морфологическом исследовании эндометрия оценивали степень регресса железисто-кистозной гиперплазии и развитие в нем секреторной трансформации. Через 3 мес после окончания лечения частота сочетан-ного морфологического (устранение железистой гиперплазии эндометрия) и клинического (нормализация менструального цикла) эффектов отмечена у 93,5 % пациенток. Через 6 мес после лечения у 83,9 % больных отмечалась нормализация менструального цикла с «железистой регрессией». В 12,9 % наблюдений сохранилась очаговая гиперплазия слизистой тела матки. У 16,1 % больных применение гормональной терапии не обеспечило нормализации менструального цикла. Через 12 мес после лечения в целом полный терапевтический эффект был достигнут в 80,6 %. Сочетанное клиническое и гистологическое рецидивирование наблюдалось в 16,1 %.

Контрольная гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием слизистой матки и последующим гистологическим исследованием соскобов показало, что на фоне 6 месяцев лечения у 72 пациенток (77,4 %) развилась полная атрофия эндометрия. У остальных пациенток (п = 21, 22,6 %) был выявлен функциональный эндометрий в стадии пролиферации или секреции. Через 3 мес после прекращения лечения ожидаемое восстановление функцио-

нального состояния эндометрия отмечалось в большинстве случаев. Только у 18 больных (19,4 %) эндометрий был атрофическим, а у 75 пациенток (80,6 %), соответственно, гистологическое исследование выявило функциональный эндометрий. У 6 больных (6,4 %) была картина очаговой гиперплазии. Через 12 мес. после лечения у 6 больных (6,4 %) эндометрий был атро-фическим, во всех остальных случаях — функциональным. Явления железисто-кистозной гиперплазии и развитие в эндометрии секреторной трансформации было установлено для 18 больных (19,4 %). При изучении влияния 6-месячной гормональной терапии с помощью непараметрического статистического критерия Мае Nemar было выявлено, что соотношение долей атрофического и функционального эндометрия изменяется достоверно в сторону атрофии в течение 6 мес лечения (р < 0,01), в то время как в течение 6 мес контрольного периода после лечения соотношение было обратным (р < 0,01). Между 6 и 12 мес после лечения дальнейших статистически достоверных изменений соотношения атрофического и функционального эндометрия не происходило.

Высокая клиническая эффективность Бусерелин-Депо 3.75 мг («ФармСинтез», Россия) связана с его механизмом действия. Агонисты ГнРГ могут воздействовать на пролиферацию клеток эндометрия как непрямым путем — блокируя гормональное влияние и вызывая гипоэстро-гению, так и прямым — влияя in situ на рецепторы к ГнРГ. Недавние исследования выявили существование высокоаффинных рецепторов к ГнРГ в клетках нормального и карциноматоз-ного эндометрия, а также продемонстрировали присутствие мРНК ГнРГ в клеточных линиях карциномы эндометрия, что говорит о том, что эти клетки продуцируют ГнРГ de novo [6]. Кроме того, ГнРГ могут играть роль аутокринного регулятора пролиферации клеточных линий карциномы, а агонисты ГнРГ способствуют десен-ситизации или подавлению синтеза рецепторов к ГнРГ, оказывая прямой антипролиферативный эффект на эндометрий [10]. Таким образом, врачебная стратегия в отношении выбора бусерели-на как успешного средства лечения ГЭ у больных репродуктивного возраста патогенетически оправдана.

Вывод

У больных с ГЭ в репродуктивном возрасте применение Бусерелин-Депо 3.75 мг («ФармСинтез», Россия) является эффективным и безопасным, сопровождается регрессом основной клинической симптоматики, снижени-

ем размеров матки, объема яичников и толщины эндометрия.

Литература

1. Бугрова Т. И., АкинфиеваН. В., ЧеревишникЖ. В. Использование бусерелина в лечении сочетанных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщины // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. — 2004. — №1. — С. 24-28.

2. Демидов В. Н., Гус А. И. Ультразвуковая диагностика гиперпластических и опухолевых процессов эндометрия // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Т.3. / ред. Митьков В. В., Медведев М. В. — М.: Видар, 1997. — С. 175-201.

3. Кузнецова И. В. Гиперпластические процессы эндометрия. — М.:Гедеон Рихтер, 2009. — 48 с.

4. Лечебные аспекты агонистов гонадотропного рилизинг-гормона / Овсянникова Т. В. [и др.] // Consilium meicum. Гинекология. —2009. —Т. 11, № 6. — С. 26-28.

5. Резниченко Г. И., Резниченко Н. Ю., Белай И. М. Применение бусерелина при пролиферативных процессах эндометрия безопасный путь сохранения репродуктивного здоровья // Здоровье женщины. — 2006. — Т. 28, № 4. — С. 158-161.

6. Agorastos Т., Bontis J., Vakiani A. Molecular pathology of endometrial hyperplasia and carcinoma // Gynecologic Oncology. — 1997. — Vol. 65. — P. 102-114.

7. GnRH agonists, antagonists, and assisted conception / Van Loenen A. C. [et al.] // Semin. Reprod. Med. — 2002. — Vol. 20, N 4. — P. 349-364.

8. Gonadotropin releasing hormone and its receptor in normal and malignant cells / Harrison G. S. [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. — 2004. — Vol. 11, N 4. — P. 725-748.

9. LuoX., Xu J., CheginiN. Gonadotropin releasing hormone analogue (GnRH) alters the expression and activation of Smad in human endometrial epithelial and stromal cells // Reprod. Biol. Endocrin. — 2003. — Vol. 16, N 1. — P. 125.

10. Marsden D. E., Hacker N. F. Endometrial hyperplasia/adenocarcinoma a conventional approach // Clin. Obst. Gyn. — 2001. — Vol. 15, N 3. — P. 393-405.

Статья представлена М. А. Тарасовой, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН,

Санкт-Петербург

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES AGONISTS GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE AT HYPERPLASIA OF ENDOMETRIUM AT REPRODUCTIVE AGE

Aboyan I. A., Borodin V. G., Malikov L. L., Pavlov S. V., Pavlov A. P., Drobin O. Yu.

■ Summary: In clinical research on 93 patients with Endometrial hyperplasia in the age of 18-42 years it is proved, that application

agonists gonadotropin-releasing hormone Buserelin-Depot is effective and safe, is accompanied by recourse of the basic clinical symptoms,lower uterine and endometrial thickness sizes, morphological normalization treatment, menstrual cycle after treatment.

■ Key words: endometrial hyperplasia; agonist gonadotropin-releasing-hormone; therapy.

■ Адреса авторов для переписки-

Абоян Игорь Артемович —