CC BY
20А
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ
B. Резник1, кандидат медицинских наук,
Н. Тапильская1, доктор медицинских наук, профессор,
C. Гайдуков1, доктор медицинских наук, профессор,
Ю. Александрович1, доктор медицинских наук, профессор, О. Рязанова1, кандидат медицинских наук, А. Багров2, доктор медицинских наук, профессор 1Санкт-Петербургский государственный педиатрический университет 2Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург E-mail: [email protected]
При состояниях, сопровождающихся изменением объема циркулирующей жидкости (натрийзависимая гипертензия, преэклампсия), повышается концентрация в плазме крови одного из ключевых эндогенных дигитали-соподобных факторов - маринобуфагенина. В клинических исследованиях изучается эффективность применения антител к дигиталисоподоб-ным веществам в лечении преэклампсии.
Ключевые слова: акушерство и гинекология, преэклампсия, синдром задержки внутриутробного развития плода, профилактика, лечение.
С учетом общности патогенетических механизмов [4, 37,
38] и вариантов исходов плацентарной недостаточности [11] в англоязычной литературе преэклампсию, синдром задержки внутриутробного развития плода (СЗВУРП) и преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты (ПОНРП) объединяют термином «ишемическая болезнь плаценты».
Плацента является временным органом с коротким периодом биологического существования. На границе ее происходит взаимодействие клеток 2 генетически разных организмов [20, 21], вследствие чего иммунологические [2, 20], эндокринные [1], метаболические [5] и любые другие нарушения [9, 21, 28, 29] в процессах инвазии трофобласта и (или) плацентации в дальнейшем могут иметь критические последствия [8]. Именно недостаточная плацентация, обусловленная снижением активности инвазивных процессов трофобласта и соответствующей гестационной перестройкой спиральных артерий матки [20, 34], приводит к формированию нарушений плацентарного ложа матки и высокой резистентности к кровотоку в маточных артериях (рис. 1), что становится патофизиологической основой формирования ишемической болезни плаценты [10].
НОВОЕ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ
В течение последнего десятилетия практически все по-лиэтиологичные заболевания дополнены концепцией об эпигенетической регуляции [8], роли микробиома в патогенезе [6, 19—21, 35] заболевания и в случае возможного воспалительного генеза патологии — данными об инфламмато-ме [29]: совокупности экспрессирующих генов-регуляторов воспаления, образованных генами микро- и макроорганиз-
ма [5]. Исключением не является и преэклампсия (рис. 2): микробиому наряду с нутриентным статусом [7] (как основному влияющему на эпигенетический профиль фактору), а также острому и хроническому стрессу [7, 29] отводится роль модулирующих факторов в патогенезе плацентарной недостаточности [8].
Поскольку последняя не во всех случаях клинически проявляется преэклампсией, на роль факторов, объясняю-
VEGF PGF sFLT
Активин А
Кальретинин
Цистатин С
Релаксин
Сывороточный
амилоид А
Эндоглин
Ферритин
Нейропептид Y
Тромбомодулин
Висфатин
Эндотелиальная дисфункция
Асептическое воспаление
Высокие уровни ЭДФ
Вазоконстрикция
Активация тромбоцитов
Повышенное тромбообразование Иммунопатологический процесс Васкулопатия
Нарушение инвазии трофобласта Нарушение ремоделирования спиральных артерий
Плацентартная недостаточность
Ишемические болезни плаценты (преэклампсия, СЗВУРП, ПОНРП)
Рис. 1. Схема патогенеза преэклампсии: ЭДФ - эндогенные дигиталисоподобные факторы; VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста; PGF - плацентарный фактор роста; sFLT - растворимая ^-подобная тирозинкиназа-1; - Толл-рецепторы 4-го типа
Материнские факторы риска:
• генетический профиль • эпигенетический профиль ■ накопленные соматические заболевания
Рис. 2. Факторы риска развития преэклампсии
щих вазоконстрикцию, дисфункцию эндотелия, 80% [10] которого находится в почечных канальцах, и нарушения водно-электролитного баланса наиболее подходят ЭДФ, основной точкой приложения которых является мембранный фермент — №+/К+-АТФаза ^КА): при взаимодействии с ЭДФ происходит ее интернализация [1, 3, 6]. В результате инактивации NKA способом интернализации — особой регуляции плотности мембранных ферментов — реализуется биологическое действие ЭДФ, которое заключается в усилении натрийуреза при повышении объема циркулирующей крови за счет снижения обратного захвата натрия. В случае формирования патологии продукция ЭДФ, секретируемого корковым веществом надпочечников и (или) плацентой, осуществляется с адаптивной целью для уменьшения объема циркулирующей жидкости посредством натрийуреза, обусловленного угнетением NKA в почечных канальцах [35]. Однако гиперпродукция ЭДФ вызывает угнетение NKA в мембране гладкомы-шечных клеток сосудов, при этом увеличение внутриклеточной концентрации натрия приводит к активации №+/ Са+-обмена, что значительно усугубляет вазоконстрикцию [13, 28].
Таким образом, действие ЭДФ является примером мальадаптации, а побочный эффект адаптивного процесса становится существенным элементом порочного круга, лежащего в основе патогенеза вазоконстрикции, артериальной гипертензии и нефропатии при преэклампсии.
Один из ключевых ЭДФ — марино-буфагенин (МБГ) с 2 основными эффектами — вызывает вазоконстрикцию и ингибирует почечную NKA. В настоящее время убедительно продемонстрировано, что концентрация МБГ в плазме крови увеличивается при состояниях, сопровождающихся увеличением объема циркулирующей жидкости: натрийзависимой гипертензии [14, 19], преэклампсии [3, 12], эссенци-альной гипертензии [17] и хронической почечной недостаточности [35]. При физиологичном течении беременности концентрация МБГ в сыворотке крови увеличивается с I триместра и непрерывно нарастает; максимально высокие концентрации определяются в III триместре беременности, при этом основным источником продукции МБГ у беременных является плацента [15, 35]. В то же время уровень МБГ в сыворотке крови беременных с преэклампсией почти в 3 раза выше, чем при физиологическом течении беременности [13, 15].
К настоящему времени накоплены данные, демонстрирующие, что ЭДФ дополнительно являются регуляторами
0 ВРАЧ 3'2017
иммунитета, пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток [12, 17, 19]. Для регуляции процессов развития беременности немаловажно, что буфадиенолиды (сходные по механизму действия производные МБГ) в низких концентрациях выступают индукторами Thl-зависимой дифференцировки клеток [24], активаторами экспрессии гена IL-lfi, а в высоких концентрациях индуцируют апоптоз данного клона (рис. 3). Данные свойства ЭДФ могут играть роль в нарушении инвазии трофобласта и формировании плацентарной сосудистой сети за счет дисбаланса ТЫДЪ2-лимфоцитов [14, 24, 35].
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ
L-аргинин улучшает маточно-плацентарный кровоток, вследствие чего частично или полностью купируется плацентарная ишемия посредством вазодилатации маточных артерий. K. Rytlewski и соавт. [33] выполнили рандомизированное плацебоконтролируемое двойное слепое клиническое исследование по изучению влияния пероральных добавок с высоким содержанием L-аргинина (3,0 г/сут) на биофизический профиль плодовоплацентарного кровообращения у беременных с преэклампсией. По результатам исследования установлено, что прием L-аргинина способствует увеличению массы тела плода и улучшению кровотока с 3-й недели терапии, заключающемуся в увеличении индексов пульсации средней мозговой и пупочной артерий. У новорожденных от матерей, получавших L-аргинин, отмечены более высокие баллы по шкале Апгар, однако в исследовании предоставлена относительно небольшая выборка (30 пациентов основной группы и 31 обследованного группы сравнения).
Антиагреганты (ацетилсалициловая кислота — АСК в низких дозах и дипиридамол). Многоцентровое исследование FLASP (FOGSI Low Dose Aspirin Study) проведено с целью оценки эффективности низких доз АСК для профилактики и лечения преэклампсии и СЗВУРП. По данным исследования, распространенность СЗВУРП и преэклампсии значительно ниже у пациентов, получающих АСК в профилактической дозе, назначенной до 16 нед беременности. В крупнейшем исследовании CLASP (Collaborative Low Dose Aspirin studies in pregnancy) установлено, что использование низких доз АСК может быть эффективно у беременных с ранним дебютом и (или) высоким риском развития преэклампсии [22].
В 2014 г. в США проведен метаанализ, включавший проспективные рандомизированные двойные слепые исследования; одно из них выполнено в США (n=2539), 1 — международное исследование с центром в Великобритании (n=9364), 13 исследований меньшей мощности, 6 рандомизированных многоцентровых контролируемых исследований или по типу «контроль-качество», из которых 2 выполнены в США (n=3135; n=606), остальные — во Франции и Бельгии (n=3294), на Барбадосе (n=3647), в Великобритании
(п=122) и Австралии (п=51); общее число участников исследования составило более 50 тыс. беременных.
На основе обобщенных результатов сделан вывод, что лечение АСК в низких дозах, назначенное после I триместра беременности при повышенном риске развития преэклампсии, снижает риск развития преэклампсии на 10—24%, СЗВУРП — на 20%, преждевременных родов — на 14%, хотя фактический эффект в последних 2 случаях может быть более скромным.
Также установлено, что масса тела при рождении была в среднем на 130 г больше у младенцев, чьи матери во время беременности принимали АСК в низких дозах. Статистическая обработка результатов подтвердила, что прием АСК в низких дозах приводит к снижению перинатальной смертности на 8% (отношение шансов — 0Ш=0,92; 95% доверительный интервал — 95% ДИ 0,76—1,96), а у беременных с повышенным риском развития преэклампсии на — 19% (отношение рисков - 0Р=0,81; 95% ДИ 0,65-1,01). Таким образом, для женщин с повышенным риском развития преэклампсии назначение низких доз АСК (от 60 до 150 мг) с профилактической целью после I триместра беременности снижает риск развития преэклампсии, СЗВУРП и наступление неблагоприятного перинатального исхода [18].
По данным метаанализа 8. ЯоЬеще и соавт. (45 рандомизированных исследований с участием 20 909 беременных), выполнена попытка стратификации рисков развития преэклампсии и СЗВУРП в зависимости от начала терапии. АСК, назначенная до 16 нед беременности, снижает риск преэклампсии практически в 2 раза (0Ш=0,57; 95% ДИ 0,43-0,75; р<0,001), преэклампсии тяжелой степени — в 3 раза (0Ш=0,47; 95% ДИ 0,26-0,83; р=0,009), СЗВУРП - в 2 раза (0Ш=0,56; 95% ДИ 0,44-0,90; р<0,009). Назначение данного препарата в сроки >16 нед гестации характеризуется менее выраженным снижением рисков развития преэклампсии (0Р=0,81; 95% ДИ 0,66-0,99; р=0,04), при этом риск развития
Рис 3. Иммуномодулирующие эффекты ЭДФ: ИЛ - интерлейкин; ТИ - семейство Т-регуляторных лимфоцитов; ТФР - трансформирующий фактор роста; ФНО - фактор некроза опухоли; ИФНу - интерферон-у; TSLP - стромальный лимфопоэтин
преэклампсии тяжелой степени не снижался (0Ш=0,85; 95% ДИ 0,64-1,14; р=0,28) [32].
В отличие от АСК, дипиридамол дополнительно расширяет артериолы в системе коронарного кровотока, при этом расширения более крупных коронарных сосудов не происходит. Сосудорасширяющее действие дипиридамола обусловлено 2 различными механизмами ингибирования: подавлением захвата аденозина и угнетением фосфодиэстеразы. Распад циклических нуклеотидов, подавляющих агрегацию тромбоцитов, происходит в тромбоцитах под действием тканеспе-цифичных фосфодиэстераз. В высоких концентрациях ди-пиридамол угнетает обе изоформы фосфодиэстеразы (цАМФ и цГМФ), в терапевтических концентрациях в крови — только цГМФ-фосфодиэстеразу. В результате стимуляции соответствующих циклаз увеличивается мощность синтеза цАМФ [11].
Опубликованный в 2017 г. метаанализ с включением 28 797 беременных из 17 рандомизированных исследований продемонстрировал, что прием антиагрегантов (АСК или дипиридамол) в сравнении с плацебо при преэклампсии достоверно снижает риск преждевременных родов при сроке до 37 нед беременности (ОШ=0,93; 95% ДИ 0,860—0,996) и до 34 нед беременности (0Ш=0,86; 95% ДИ 0,76—0,99) [36]. В другом метаанализе (2017) отмечено, что начало антиагре-гантной терапии в 16 нед и позже достоверно не снижало риски развития преэклампсии (0Ш=0,90; 95% ДИ 0,79—1,03; 17 исследований, участвовали 9241 беременная), при начале терапии до 16 нед отмечено незначительное снижение рисков (ОШ=0,90; 95% ДИ 0,83—0,98; 22 исследования, участвовали 21 429 беременных) [27].
f N Перспективные лекарственные средства для лечения преэклампсии
Название Готовые лекарственные препараты Предполагаемый и (или) доказанный механизм действия
Антитела к ЭДФ Digifab®, Digibind® Восстановление активности 1\1КА, купирование вазоконстрикции и нормализация АД, устранение цитокинового дисбаланса в сторону ТИ2^ТМ [10, 15, 17, 23]
Гидроксихлорохин Плаквенил® Иммуномодулирующее (снижает продукцию ИЛ1) и системное противовоспалительное (угнетает образование простагландинов, тормозит хемотаксис и фагоцитоз)
Рекомбинантный а1-микроглобулин - Способен вызывать ремоделирование артерий плаценты и расширение венул в организме беременной
Антитела к ФНО Инфликсимаб Иммунодепрессивное
Антитела к С5-фактору системы комплемента Экулизумаб Иммунодепрессивное
Гиполидемический препарат - ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы Правастатин Контроль асептического воспаления [30]; улучшение маточно-плацентарного кровотока
Рекомбинантный релаксин или агонисты рецептора релаксина - Повышает синтез оксида азота, восстанавливает дисбаланс между VEGF и PLGF, увеличивает проангиогенную активность плаценты [9]
Рекомбинантный VEGF - Терапевтический ангиогенез [34]
Мелатонин Мелатонин Увеличивает активность глутатионпероксидазы;
и его селективные цитопротективный и антиоксидантный
аналоги эффекты, непрямое вазодилатирующее
действие[31]
Нефракционированный и низкомолекулярные гепарины.
Гепарин предотвращает потерю беременности путем инги-бирования активации системы комплемента в тканях тро-фобласта в дополнение к антикоагулянтному эффекту [8]. Нефракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин (НМГ) может быть использован при любом сроке беременности, однако следует помнить, что основная опасность терапии нефракционированным гепарином во время беременности проявляется в виде остеопороза, поскольку его применение в этот период несколько усиливает деминерализацию костей, однако адекватное потребление кальция и витамина D3 и умеренные физические нагрузки способны предотвратить снижение минеральной плотности костной ткани. НМГ имеет более высокий профиль безопасности, чем обычный гепарин, и поэтому более часто используется во время беременности. НМГ оказывает антитромботиче-ское действие за счет ингибирования фактора Ха, в то время как обычному гепарину присущ антикоагулянтный эффект вследствие его действия на антитромбин III и фактор IIa [34]. При режиме дозирования 1 раз в сутки отмечается более низкий риск развития тромбоцитопении и остеопороза. Нефракционированный гепарин и НМГ не проникают через гематоплацентарный барьер [36].
В 2013 г. опубликован Кокрейновский обзор о влиянии антитромботической терапии на течение и исходы беременности. Установлено, что прием гепарина (нефракцио-нированного или низкомолекулярного — отдельно или в сочетании с другими антикоагулянтами) во время беременности более чем в 2 раза снижает риск перинатальной смерти (0Ш=0,40; 95% ДИ 0,20-0,78), преждевременных родов до 34 нед беременности (0Ш=0,46; 95% ДИ 0,29-0,73), развития преэклампсии (0Ш=0,43; 95% ДИ 0,28-0,65), рождения ребенка <10 процентиля кривой массы тела для соответствующего геста-ционного возраста (0Ш=0,41; 95% ДИ 0,27-0,61), а также оценки по шкале Апгар <7 на 5-й минуте с момента рождения (0Ш=0,42; 95% ДИ 0,29-0,60) [11]. Метаанализ 5 исследований (n=403; у 68 диагностирована преэклампсия, у 118 - СЗВУРП), выявил, что применение НМГ ассоциировано со снижением риска преэклампсии (0Р=0,366; 95% ДИ 0,219-0,614) и СЗВУРП (0Р=0,409; 95% ДИ 0,195-0,932), при этом авторы ставят вопрос о неравнозначности НМГ [26]. Многими исследователями подтвержден высокий профиль безопасности НМГ: эноксапарин (40 мг/сут подкожно) или дальтепарин (5000 ед/сут) можно вводить с момента подтверждения беременности до родоразрешения [8, 34, 36].
Силденафила цитрат - специфический ингибитор фосфодиэстеразы, который применяется при легочной ги-пертензии во время беременности. Он также известен в качестве потенциального кандидата для лечения СЗВУРП и для профилактики преждевременных родов. C. Maharaj и соавт. [15] в серии экспериментов изучали влияние и механизмы действия силденафила и уста-
ВРАЧ
3'2017
новили его дозозависимые сосудорасширяющие эффекты в хориальной ткани [25]. P. von Dadelszen и соавт. в рандоми-низированном контролируемом исследовании (n=27) изучали эффективность силденафила цитрата в лечении тяжелых форм СЗВУРП при начале заболевания в ранние сроки беременности. Беременные получали силденафила цитрат по 25 мг 3 раза в сутки до родоразрешения в случае раннего дебюта СЗВУРП (<25 нед беременности), окружности живота <5 перцентили кривой роста или предполагаемой массы тела плода после полных 25 нед беременности <600 г. Авторы обнаружили, что прием силденафила в 1,5—2,0 раза увеличивает окружность живота, а также улучшает показатели кровотока новорожденных, определенные через 48 ч после родов [39]. В 2014 г. начато проспективное рандомизированное исследование STRIDER (Sildenafil The Rapy In Dismal prognosis Early-onset intrauterine growth Restriction) по изучению эффективности лечения силденафилом СЗВУРП и преэклампсии, которое должно завершиться в конце 2017 г. [16].
В настоящее время доклинические и клинические исследования проходит несколько групп препаратов, использование которых планируется для лечения преэклампсии (см. таблицу).
Отдельного обсуждения требуют методы экстракорпоральной гемокоррекции (каскадный плазмаферез, гемо- и плазмосорбция); они позволяют сорбировать биологически активные вещества, активирующие вазоконстрикцию, системную воспалительную реакцию и способствующие про-грессированию нефро- и васкулопатии, тем самым уменьшая аутоагрессию, интенсивность воспалительной реакции, тром-боактивацию, спазм гладкомышечных клеток. Однако отсутствие рандомизированных исследований и значительного ограничения для использования данных методов (необходимость специализированного оборудования, обученного персонала, дорогостоящие расходные материалы) лимитируют их широкое внедрение в клиническую практику [3, 36].
Таким образом, накоплены значительные данные, касающиеся эффективности, режимов применения и используемых доз антиагрегантов в качестве средства эффективной профилактики преэклампсии и СЗВУРП, особенно у пациентов группы высокого риска. Однако лекарственных средств, воздействующих на ключевые звенья патогенеза и эффективных при клинических проявлениях преэклампсии, в настоящее время нет. Из перспективных средств, проходящих доклинические и клинические исследования, наиболее перспективны антитела к ЭДФ, а также активаторы терапевтического ангиогенеза и таргетные противовоспалительные средства.
Литература
1. Глушаков Р.И., Прошин С.Н., Тапильская Н.И. Роль тиреоидных гормонов в регуляции ангиогенеза, клеточной пролиферации и миграции // Гены и клетки. - 2011; 6 (4): 26-33.
2. Прошин С.Н., Глушаков Р.И., Шабанов П.Д. и др. Значение экспрессии TLR-рецепторов для выбора фармакологической коррекции патологии шейки матки и эндометрия // Гены и клетки. - 2011; 6 (1): 91-7.
3. Резник В.А. Вазоактивные факторы в патогенезе преэклампсии // Артериальная гипертензия. - 2006; 12 (1):22-31.
4. Рязанова О.В., Александрович. Ю.С., Шифман Е.М. и др. Современные аспекты терапии маточных кровотечений при предлежании плаценты // Педиатрия. СПб. - 2016; 7 (3): 117-27.
5. Тапильская Н.И., Карпеев С.А., Кузнецова И.В. Хронический эндометрит - субклиническое воспалительное заболевание органов малого таза // Гинекология. - 2014; 16 (1): 104-9.
6. Averina I., Tapilskaya N., Reznik V. et al. Endogenous Na/K-ATPase inhibitors in patients with preeclampsia // Cellular and Molecular Biology. - 2006; 52 (8): 19-23.
7. Bhargava S., Tyagi S. C. Nutriepigenetic regulation by folate-homocysteine-methionine axis: a review // Mol. Cell. Biochem. - 2014; 387: 55-61.
8. Bokslag A., van Weissenbruch M., Mol B. et al. Preeclampsia; short and long-term consequences for mother and neonate // Early Hum. Dev. - 2016; 102: 47-50.
9. Conrad K. G-Protein-coupled receptors as potential drug candidates in preeclampsia: targeting the relaxin/insulin-like family peptide receptor 1 for treatment and prevention // Hum. Reprod. Update. - 2016; 22 (5): 647-64.
10. Costa M. Preeclampsia: Reflections on How to Counsel About Preventing Recurrence // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2015; 37 (10): 887-93.
11. Dodd J., McLeod A., Windrim R. et al. Antithrombotic therapy for improving maternal or infant health outcomes in women considered at risk of placental dysfunction // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013; 7: CD006780.
12. Fedorova O., Kashkin V., Bagrov A. et al. Interaction of digibind with endogenous cardiotonic steroids from preeclamptic placentae // J. Hypertens. -2010; 28 (2): 361-6.
13. Fedorova O., Kolodkin N., Agalakova N. et al. Marinobufagenin, and endogenous a-1 sodium pump ligand, in hypertensive Dahl salt-sensitive rats // Hypertension. - 2001; 37 (2): 462-6.
14. Fedorova O., Lakatta E., Bagrov A. Differential effects of acute NaCl loading on endogenous ouabain like and marinobufagenin like ligands of the sodium pump in Dahl hypertensive rats // Circulation. - 2000; 102: 3009-14.
15. Fedorova O., Simbirtsev A., Kolodkin N. et al. Monoclonal antibody to an endogenous bufadienolide, marinobufagenin, reverses preeclampsia-induced Na/K-ATPase inhibition and lowers blood pressure in NaCl-sensitive hypertension // J. Hypertens. - 2008; 26 (12): 2414-25.
16. Ganzevoort W., Alfirevic Z., von Dadelszen P. et al. STRIDER: Sildenafil Therapy In Dismal prognosis Early-onset intrauterine growth Restriction - a protocol for a systematic review with individual participant data and aggregate data meta-analysis and trial sequential analysis // Syst Rev. - 2014; 3: 23.
17. Gonick H., Dring Y., Vaziri N. et al. Simultaneous measurement of marinobufegenin, oubain and hypertension associated protein in various disease state // Clin. Exp. Hypertens. - 1998; 20: 617-27.
18. Henderson J., Whitlock E., O'Conner E. et al. Low-Dose Aspirin for the Prevention of Morbidity and Mortality From Preeclampsia: A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2014. Report No.: 14-05207-EF-1.
19. Kashkin V., Fedorova O., Bagrov A. et al. Endogenous sodium pump inhibitors, diabetes mellitus and preeclampsia. preliminary observations and a hypothesis // Pathophysiology. - 2007; 14 (3-4): 147-51.
20. Kell D., Kenny L. A dormant microbial component in the development of preeclampsia // Front. Med. - 2016; 3: 60.
21. Kim C., Romero R., Chaemsaithong P. et al. Chronic inflammation of the placenta: definition, classification, pathogenesis, and clinical significance // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015; 213 (4 Suppl.): 53-69.
22. Krishna U., Bhalerao S. Placental insufficiency and fetal growth restriction // J. Obstet. Gynaecol. India. - 2011; 61 (5): 505-11.
23. Lam G. et al. Antepartum administration of a digoxin immune Fab (Digibind®) improves renal function in patients with severe preeclampsia. Proceedings of XVI congress of International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. Washington DC. - 2008; 44: 60.
24. LaMarca H., Morris C., Pettit G. et al. Marinobufagenin impairs first trimester cytotrophoblast differentiation // Placenta. - 2006; 27 (9-10): 984-8.
25. Maharaj C., O'Toole D., Lynch T. et al. Effects and mechanisms of action of sildenafil citrate in human chorionic arteries // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2009; 23 (7): 34.
26. Mastrolia S., Novack L., Thachil J. et al. LMWH in the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction in women without thrombophilia. A systematic review and meta-analysis // Thromb. Haemost. - 2016; 116 (5): 868-78.
27. Meher S., Duley L., Hunter K. et al. Antiplatelet therapy before or after 16 weeks' gestation for preventing preeclampsia: an individual participant data meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017; 216 (2): 121-8..
28. Morton J., Cooke C., Davidge S. In Utero Origins of Hypertension: Mechanisms and Targets for Therapy // Physiol. Rev. - 2016; 96 (2): 549-603.
29. Nadeau-Vallée M., Obari D., Palacios J. et al. Sterile inflammation and pregnancy complications: a review // Reproduction. - 2016; 152: 277-92.
30. Ohkuchi A., Hirashima C., Takahashi K. et al. Prediction and prevention of hypertensive disorders of pregnancy // Hypertens. Res. - 2017; 40 (1): 5-14.
31. Oyston C., Stanley J., Baker P. Potential targets for the treatment of preeclampsia // Expert Opin. Ther. Targets. - 2015; 19 (11): 1517-30.
32. Roberge S., Nicolaides K., Demers S. et al. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic reviewand meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017; 216 (2): 110-20.
33. Rytlewski K., Olszanecki R., Lauterbach R. et al. Effects of oral L-arginine on the foetal condition and neonatal outcome in preeclampsia: a preliminary report // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2006; 99 (2): 146-52.
34. Saleh L., Danser J., van den Meiracker A. Role of endothelin in preeclampsia and hypertension following antiangiogenesis treatment // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2016; 25 (2): 94-9.
35. Shilova V., Fedorova O., Bagrov A. et al. In preeclampsia endogenous cardiotonic steroids induce vascular fibrosis and impair relaxation of umbilical arteries // J. Hypertens. - 2011; 29 (4): 769-76.
36. Thejeel B., Garg A., Clark W. et al. Long-term outcomes of thrombotic microangiopathy treated with plasma exchange: A systematic review // Am. J. Hematol. - 2016; 91 (6): 623-30.
37. Townsend R., O'Brien P., Khalil A. Current best practice in the management of hypertensive disorders in pregnancy // Integr. Blood Press Control. - 2016; 9: 79-94.
38. Visser S., Hermes W., Ket J. et al. Systematic review and metaanalysis on nonclassic cardiovascular biomarkers after hypertensive pregnancy disorders // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2014; 211: 373.
39. von Dadelszen P., Magee L. Preventing deaths due to the hypertensive disorders of pregnancy // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2016; 36: 83-102.
THERAPEUTIC STRATEGIES FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF PREECLAMPSIA
V. Reznik', Candidate of Medical Sciences; Professor N. Tapilskaya', MD; Professor S. Gaidukov', MD; Professor Yu. Aleksandrovich', MD; O. Ryazanova',
Candidate of Medical Sciences; Professor A. Bagrov2, MD 'Saint Petersburg State Pediatric University
2I.M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg
In conditions accompanied by an increase in the volume of circulating fluid (sodium-dependent hypertension, preeclampsia), there are elevated plasma concentrations of one of the key endogenous digitalis-like factors of marinobufagenin. Clinical trials investigate the efficacy of antibodies to digitalislike substances in the treatment of preeclampsia. Key words: obstetrics and gynecology, preeclampsia, intrauterine growth restriction syndrome, prevention, treatment.
