CC BY
80
я Препараты заместительной терапии (рекомбинантные ИФН-а2) показано применять при ОРИ у лиц любого возраста, в том числе и ЧДБ, независимо от уровня циркулирующего ИФН-а, а также у лиц с недостаточной ИФН-продуцирующей активностью ИКК, особенно с исходно низкими показателями СП ИФН-а in vitro и низким ИС ИФН-а (< 2,0), что характерно для ЧБД и лиц с наличием хронических очагов инфекции.
я Назначение индукторов ИФН показано пациентам с умеренным уровнем сывороточного ИФН-а и -у а также лицам с исходно низкими показателями СП ИФН-а и -у, но с высоким ИС ИФН-а и -у (>2,0), что имеет место у детей в возрасте от 1до 6 лет, а так же у лиц с аллергопато-логией в анамнезе.
я Детям с высокой СП ИФН-а и -у in vitro и высоким ИС ИФН-а и -у рекомендуется назначение только противовирусных препаратов, которые можно применять с ре-комбинантными ИФН-а2.
Литература:
1. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январь-декабрь 2008 г. в Российской Федерации // Детские инфекции. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 3.
2. Ершов Ф. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф. И. Ершов, О. И. Киселев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 368 с.
3. Железникова Г. Ф. Иммунопатогенез осложненного, затяжного или хронического течения инфекций у детей и подходы к имму-
нокоррекции / Г. Ф. Железникова, В. В. Иванова // Детские инфекции,- 2003.- № 3. - С. 58-61.
4. Система интерферона и бронхиальная астма у детей / О.В.Зайцева и др. // Аллергология. — 2000. — №4. -С. 7-12.
5. Малиновская В. В. Особенности интерферона в онтогенезе // Система интерферона в норме и при патологии: Сб. науч. тр. -М., 1996. - С. 117-134.
6. Григорян С. С. Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях / С.С.Григорян, А.И.Иванова, Ф. И. Ершов. - М., 1989.23 с.
7. Качественная клиническая практика в РФ // Национальный стандарт. - 01.04.2006.
8. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 312 с.
9. Образцова Е. В. Препараты интерферона и его индукторов в лечении гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей.: Автореф. дис. ... к. м. н. - СПб., 2007. - 23 с.
1 0. Vanerek K. Interferon Production in Children with Respiratory Diseases / K. Vanerek, A. Lehovcov // Acta Pеdiatrica. - 2008. -V. 74, Issue 1. - P. 118-121.
1 1. Akira S. Toll-like receptor signaling / S. Akira, K. Takeda // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - V. 4. - Р. 499-51 1.
1 2. Haller O. The interferon response circuit: Induction and suppression by pathogenic viruses / O. Haller, G. Kochs, F. Weber // Virology. - 2006. - V. 344. - P. 113-119.
13. Us D. Cytokine storm in avian influenza // Mikrobiyoloji bulteni, Turkish. - 2008, Apr. - V. 42 (2). - P. 365-380.
Терапевтическая эффективность специфических иммуноглобулинов для внутривенного введения при цитомегаловирусной инфекции у детей
Р В. ВАРТАНЯН
ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, Москва
В статье представлены результаты ретроспективного изучения эффективности применения гипериммунных анти-ЦМВ-иммуног-лобулинов для лечения ЦМВИ и профилактики реактивации инфекции у детей с подтвержденным диагнозом цитомегаловирус-ной инфекции.
Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, дети, гипериммуноглобулин, лечение, диагностика, антиген, антитела УДК 615.37:578.825.12
Контактная информация: Вартанян Раиса Викторовна — к.м.н., вед. научн. сотр. клинического отдела НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН;125367, Москва, Волоколамское ш., 63; (499)190-01-61
Therapeutic efficiency of specific immunoglobulins for intravenous injections in cases of cytomegalovirus infections in children
R. V. Vartanjan
Scientific research institute of virology named after D. I. Ivanovskogo of the Russian academy of medical science, Moscow
In the article the results of retrospective study of the efficiency of application of hyperimmune anti-CMV-immunoglobulins for treatment of CMVI and prophylaxes of
a reactivation of infection in children with confirmed diagnosis of cytomegalovirus infection are presented.
Key words: cytomegalovirus infection, children, hyperimmunoglobulin, treatment, diagnostics, antigen, antibodies
Профилактика и терапия инфекционных забо- Большое значение придается профилактике и лече-
леваний является одним из приоритетных разделов лечеб- нию инфекционной патологии у детей и, особенно, ин-но-диагностической практики во всех странах мира. фекциям, протекающим по латентному типу, которые
трудно диагностируемы, либо их проявления весьма разнообразны, что затрудняет дифференциальную диагностику. Типичными представителями этой группы заболеваний является цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). Возбудитель данного заболевания — Cytomegalovirus hominis — ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae, подсемейства Beta Herpesviridae. Согласно классификации, предложенной Международным комитетом по таксономии вирусов — цитомегаловирус (ЦМВ) относится к группе «Human Herpes virus — 5».
Несмотря на то, что инфекция, обусловленная цитоме-галовирусом, известна более ста лет, знания о роли ЦМВ в патологии детей и взрослых далеко не полные.
Первые работы, посвященные изучению цитомега-лии, в отечественной литературе были опубликованы в 1958 г., а в 1961 г. вирус был выделен из мочи, слюны и молока кормящих матерей [1, 2].
В Международную номенклатуру ВОЗ ЦМВИ вошла как нозологическая единица в 1967 г.
В таких странах, как Франция, ФРГ, Испания, 50%-70% населения инфицированы ЦМВ, и при этом отмечается зависимость от социально-экономических факторов и ряда других причин (гомосексуализм, ВИЧ-инфекция и т. д.).
Хотя достоверных статистических данных о частоте ин-фицированности ЦМВ среди населения по России и Москве нет, цитомегалия имеет все возрастающее значение в патологии человека в нашей стране, особенно среди беременных, детей раннего возраста и пациентов из «групп риска» [2—4].
Вместе с тем известно, что до 3% новорожденных детей рождаются внутриутробно инфицированными ЦМВ [3—6}, а 10% из заболевших в последующем страдают от ее осложнений — поражений ЦНС (энцефалит, менингит, миелит), желудочно-кишечного тракта (стоматит, эзо-фагит, гастрит, гепатит, колит), глаз (хориоретинит, конъюнктивит, ретинит), легких (интерстициальная пневмония), сердца (миокардит, кардит), органов кроветворения (нейтропения, лимфаденопатия).
Дети, инфицированные интранатально, в постна-тальном периоде имеют различные пороки развития: микроцефалию, гидроцефалию, гепатоспленомегалию, затянувшуюся желтуху, реже — потерю слуха, слепоту, задержку развития речи, отставание в физическом развитии.
Все это свидетельствует о несомненной актуальности более ранней диагностики и адекватной терапии этой патологии в педиатрической практике.
В течение последних 3—4 лет в клиническом отделе НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН на базе инфекционной клинической больницы № 1 [7, 8] проводился ретроспективный анализ клинико-лабораторных исследований, посвященных лечебно-профилактическим мероприятиям и изучению эффективности различных терапевтических подходов при цитомегаловирусной инфекции у детей.
В процессе этих исследований особое значение придавалось оценке различных маркеров ЦМВИ, т. к. в отличие от других вирусных заболеваний клинический диагноз цитомегалии невозможно установить без соответствующего лабораторного подтверждения.
Правомерная интерпретация лабораторных показателей, определение формы и типа течения болезни способствуют выбору оптимальной терапии.
Целью работы была оценка эффективности применения препаратов иммуноглобулина человека в терапии ци-томегаловирусной инфекции у детей.
Материалы и методы исследования
У 52 детей в возрасте от 3 месяцев жизни до 7 лет, с подтвержденным диагнозом цитомегаловирусной инфекции в процессе лечения применялись различные препараты в зависимости от клинических проявлений и лабораторных показателей, свидетельствовавших о характере патологического процесса (острая, хроническая, латентная, реактивированная форма). В таблице 1 представлены результаты обследования детей на маркеры ЦМВИ.
Обнаружение у детей анти-1дМ-ЦМВ и анти-IgG-ЦМВ одновременно, а также выявление антигена ЦМВ в крови и моче свидетельствовало о том, что имела место острая или реактивированная форма ЦМВИ. В клинической картине наиболее часто у этой группы больных наблюдали длительный субфебрилитет, лимфаденопатию, синдром нейтропении (большая часть наблюдаемых пациентов — специально подобранная группа), затянувшуюся желтуху, гепатолиенальный синдром.
При изучении клеточного и гуморального иммунитета у 80% детей с ЦМВИ выявляли дисбаланс иммунокомпе-тентных клеток, а также наличие такого патогенетического механизма этой патологии, как слабая продукция интерферона.
Анализ клинико-лабораторных показателей обследуемой группы больных привел к необходимости применения различных схем терапии с использованием проти-
Таблица 1. Результаты обследования детей на маркеры ЦМВИ
Материалы исследования Число обследованных Обнаружение маркеров ЦМВИ
Абс. %
1дМ-анти ЦМВ 52 12 24
!дО-анти ЦМВ 52 67 60
1дМ + !дв-анти ЦМВ 52 17 16
Ад ЦМВ в культуре клетки, зараженной кровью больных 52 27 53,3
Ад ЦМВ в культуре клетки, зараженной мочой больных 52 24 46,5
ПЦР ДНК ЦМВ Кровь 52 31 60
Моча 52 34 67
Слюна 52 52 100
воцитомегаловирусного иммуноглобулина, интерферо-нов или индукторов интерферона и иммуномодулирую-щих препаратов.
Результаты и их обсуждение
Первая группа пациентов (32 ребенка) с острой формой ЦМВИ получала специфические иммуноглобулины (Цитотект, Неоцитотект). Специфический иммуноглобулин Цитотект, содержащий не менее 50 Е/мл антител против ЦМВ (Биотест Фарма ГмбХ, Германия), для внутривенного введения получили 24 ребенка с активной формой ЦМВИ. Суточная доза Цитотекта составила
2 мл/кг/сутки, на курс — 3—5 введений, с интервалом в 48 часов. Неоцитотект (специфический гипериммунный иммуноглобулин для внутривенного введения, содержащий не менее 100 Е/мл антител к вирусу цитомегалии) (Биотест Фарма ГмбХ, Германия) получали 8 детей в дозе 1 мл/кг/сутки,
3 введения — через 48 часов.
Терапевтический эффект на 7 день был отмечен у 29 детей (90,6%) и характеризовался нормализацией температуры тела, уменьшением лимфатических узлов, нормализацией показателей гемограммы, а также исчезновением маркеров ЦМВИ, свидетельствовавших об активной форме цитомегалии, через 4 недели после проведенного курса лечения.
У 2-х детей сохранялся антиген ЦМВ в крови (они получили минимальную дозу Цитотекта — 2 мл/кг/сутки — всего 2 вливания), и у 1 ребенка с врожденным пороком сердца, который готовился к операции, антиген ЦМВ сохранялся в крови и моче в течение 4-х месяцев.
Отсутствие выраженного терапевтического эффекта и улучшения лабораторных показателей у 3 детей (9%) было связано, по-видимому, с введением низкой дозы специфического иммуноглобулина (2 мл/кг/сутки — всего 2 дозы). Было сделано заключение, что необходимо придерживаться курса в виде трех- или пятикратного введения специфического гипериммуноглобулина в соответствии с клинической картиной заболевания и лабораторными данными. У этих 3 пациентов в дальнейшем, после дополнительного введения Цитотекта (3 дозы), наблюдалась стойкая положительная динамика.
Вторая группа пациентов, в которую входили 20 детей, получали стандартный IgG — препарат в виде готового 5% раствора для внутривенного введения в дозе 4—8 мл/кг/сутки — от 3 до 5 вливаний (Интраглобин, Биотест Фарма ГмбХ, Германия). Своеобразием этой
группы являлось выявление маркеров герпес вирусов, ВЭБ и ОРВИ в сочетании с ЦМВИ. С учетом особенностей патологических проявлений и полиэтиологичности этим детям в курс терапии были введены также и противовирусные препараты (ацикловир, вальтрекс, арбидол). 4 больным был назначен тактивин по 1,0 мл п/к, 2 раза в неделю в течение 2-х месяцев.
У 15 детей из 20 (75%) отмечалась стойкая положительная динамика после проведенного курса лечения.
У остальных 5 пациентов (25%) при наличии положительной клинической динамики изменения лабораторных параметров, свидетельствующие об острой форме смешанной вирусной инфекции (АТ-1дМ, вирусные АГ в крови или моче), сохранялись длительное время (до 6 месяцев).
Доза иммуноглобулинов, кратность введения и способ введения детям с ЦМВИ представлены в таблице 2.
В качестве клинического примера применения иммуноглобулина для внутривенного введения при ЦМВИ представляем историю болезни ребенка Н.С., 2 лет
2 мес. Больная Н.С., 2 г. 2 мес., поступила во второе детское отделение ИКБ № 1 17.04.2005 г. с жалобами на повышение температуры тела, слабость, боли в горле. Больна с 12.04.2005 г., когда повысилась температура до 38 оС, появилась сыпь (со слов матери — после растирания мазью «Доктор Мом»), боли в горле. Получала дома симптоматическое лечение.
Из анамнеза жизни известно, что ребенок родился от
3 беременности, 2 срочных родов (1 беременность — роды, ребенок умер в возрасте 5-ти месяцев — врожденный порок сердца; 2 беременность — выкидыш на ранних сроках), 3 беременность, настоящая, протекала с угрозой прерывания. Вес при рождении 3080 г, длина 50 см. Раннее развитие — без особенностей.
Мать ребенка инфицирована ЦМВ, получала лечение (какое, не знает).
При поступлении состояние средней тяжести. Субфеб-рильная лихорадка. Катаральные явления умеренные, гиперемия всех отделов ротоглотки, единичные налеты на миндалинах. Периферические лимфоузлы безболезненные при пальпации. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. Тоны сердца громкие, ясные. Живот вздут, безболезненный при пальпации, печень + 4,0 см, селезенка + 3,5 см из подреберья. Предварительный диагноз: инфекционный мононуклеоз.
Из лабораторных анализов обращали на себя внимание анемия (НВ 10,0), умеренный лейкоцитоз, атипичные мононуклеары — 6, моноцитоз — 13, ускорение СОЭ — до 25 мм/час. В биохимическом анализе крови отмечалось умеренное повышение трансаминаз (АСАТ — 94, АЛАТ — 103ед/л), у-глютаматпептидаза — 111 ед/л, Р-липопротеиды — 74 ед/л, билирубин < 9 мкмоль/л. Реакция ЛАИМ — отр.
При серологическом исследовании в крови обнаружены анти-СМУ-1дМ и анти-CMV-IgG в высоких титрах; в культуре клеток, зараженных кровью и мочой, по имму-
Таблица 2. Препараты иммуноглобулинов человека, используемые при лечении ЦМВИ у детей
Препарат Число больных Способ введения Доза Количество введений
Цитотект 24 в/в 2,0 мл/кг 3—5
Неоцитотект 8 в/в 1,0 мл/кг 3—5
Интраглобин 24 в/в 4—8 мл/кг 3—5
нофлюоресцентной методике выявили антиген ЦМВ в крови (5%) и в моче (10%).
Учитывая отягощенный акушерский анамнез матери, данные клинического осмотра (гепатоспленомегалия, лимфаденопатия), анемия, моноцитоз, данные серологического и вирусологического исследования, был поставлен диагноз: цитомегаловирусная инфекция, реактивированная форма, мононуклеарный синдром.
Было проведено лечение — антибиотикотерапия, витаминотерапия (поливитамины), иммунокорригирующая терапия (Виферон по 150 000 МЕ 2 раза/сут. в свечах). Отмечалась незначительная положительная клиническая динамика.
27.04.2005 г. начато лечение Цитотектом из расчета 2 мл/кг/сутки внутривенно, медленно, 1 раз в 3 дня — всего получила 3 введения.
При повторном исследовании через 4 недели после введения Цитотекта отмечалась выраженная положительная динамика — исчезновение анти-СМУ-1дМ, антигена СМУ в крови и моче, хорошее самочувствие и нормализация биохимических показателей крови, сокращение размеров печени и селезенки.
При диспансерном наблюдении через 2—3 года (2007—2008 гг.) маркеры ЦМВИ в крови и моче не выявлялись.
Таким образом, у больной с ЦМВИ был отмечен стойкий положительный клинический и лабораторный эффект, достигнутый в результате комплексной терапии с применением гипериммунного специфического иммуноглобулина — Цитотекта.
Заключение
Проведенный ретроспективный анализ пока -зал, что терапия цитомегаловирусной инфекции у детей эффективна только при применении гипериммунных ан-ти-ЦМВ-иммуноглобулинов. Внутривенное введение гипериммунных иммуноглобулинов Цитотекта и Неоцито-текта (Биотест Фарма, Германия) обеспечивало высокую терапевтическую эффективность. При этом отмечалась хорошая переносимость данного метода терапии.
Для профилактики реактивации у больных с длительным сохранением антигенемии или антигенурии, anti-CMV IgM, с протективной целью показано введение спе-
• Высокоочищенные иммуноглобулины для внутривенного введения, изготовленные из плазмы здоровых доноров со специфическим высоким содержанием антител против цитомегаловируса человека (ЦМВ)
и сохраняющие свою специфическую активность
• Имеют достоверно высокий титр антител против вируса Эпштейн-Барр, простого герпеса, ветряной оспы. Кроме этого, каки стандартные 1дС препараты, данные специфические иммуноглобулины содержат антитела класса 1дС против патогенных бактерий человека. Благодаря внутривенному введению Цитотекга®/НеоЦитотекга® в сыворотке сразу же достигается максимальный титр антител
• Обладают высокой ЦМВ-нейтрализующей активностью
НеоЦитотект" - 5%
раствор для инфузий с титром антител к ЦМВ не менее 100 Е/мл
Цитотект® - 10%-ный раствор для инфузий с титром антител к ЦМВ не менее 50 Е/мл
НеоЦитотект® Цитотект®
Иммуноглобулины
человека
с повышенным
содержанием
антител
против
цитомегаловируса
Профилактика и терапия клинической манифестации цитомегаловирусной инфекции
Единственная возможность терапии цитомегаловирусной инфекции у новорожденных и детей раннего возраста
Представительство фирмы Биотест фарма ГмбХ, Германия:
117152, Москва, Загородное шоссе, д.1 Тел/факс (495)755 5266 w2w.Biotestpharma.ru e-mail: biotest-rus@concord.ru
Л Biotest
From Nature for Life
цифических иммуноглобулинов 1—2 раза в течение года под контролем лабораторно-диагностических методов.
Преимуществом внутривенных специфических иммуноглобулинов является и дозировка препаратов: для достижения одинакового эффекта пациенту с ЦМВИ требуется ввести дозу стандартного иммуноглобулина, более чем в 11 раз превышающую дозу Цитотекта [9, 10].
Стандартный поливалентный иммуноглобулин Интра-глобин показан при смешанной вирусно-вирусной инфекции (ЦМВИ + Herpes I, II, ЦМВИ + ОРВИ) в сочетании с индукторами интерферона, противовирусными препаратами, иммуномодуляторами.
Литература:
1. Цитомегаловирусная инфекция человека / С. А. Демидова и др. - М., 1976. - 230 с.
2. Фарбер Н. А. Цитомегаловирусная инфекция в клинической медицине // Тер. Архив. - 1989. - № 11. - С. 6-11.
3. Внутриутробное инфицирование плода вирусами цитомегалии и субклиническая форма инфекции у новорожденных / С. Г. Че-шик и др. // Росс. вестник перинатологии и педиатрии.— 1995. — Т. 40, № 2. — С. 20—24.
4. Ершов Ф. И., Касьянова Н. В. // Инфекции и антимикробная терапия. — 2002. — Т. 4, №4. — С. 116—119.
5. Самохин Н.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей. — М.: Медицина, 1987. — С. 159.
6. Вартанян Р. В. // Врач. — 2002. — № 3. — С. 26—28.
7. Вартанян Р. В. // Природа. — 2003. — № 4. — С. 54—59.
8. Вартанян Р. В., Малышев Н. А., Радостина Е. В. Организация лечебно-профилактической помощи при цитомегаловирусной инфекции в поликлинических условия: Справочник поликлинического врача. — М., 2005. — С. 72—77.
9. ШнепфФ. Использование препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения в неонатологии и акушерстве // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2002. — Т. 1, № 1. — С. 12—22.
10. Passive Immunization alluring Pregnancy for Congenital Cytomegalovirus Infection / G. Nigro et al. // New England Journal of Medicine. — 2005. — 353: 1350—62.
ДЕЧЕБНО-ПРОФИААКТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ БАКТЕРИАЛЬНЫХ АИЗАТОВ ПРИ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ
М. С. Савенкова, А. А. Афанасьева, В. С. Миндсян, С. И. Тюркинд
ГОУ ВПО Российский ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА, МОСКВА
Представлены данные, отражающие значение лимфо глоточного кольца у детей, клиническая симптоматика рецидивирующих и хронических заболеваний заболеваний ротоглотки и дыхательных путей. Одним из основных факторов, способствующих возникновению рецидивирующих респираторных заболеваний, является дисбиоз слизистых, который развивается как результат смешанных инфекций (внутриклеточных, герпетических). В работе приведены данные об эффективности бактериальных лизатов — иммуномодулятора ИРС 19 в качестве лечебно-профилактического средства у часто болеющих детей. Включение ИРС 1 9 в комплексную терапию смешанных заболеваний (наряду с антибактериальной и противовирусной терапией) способствует более быстрой санации ротоглотки от условно-патогенной и грамотрицательной микрофлоры, а также нормализации серологических параметров.
Ключевые слова: часто болеющие дети, хронические и рецидивирующие заболевания ЛОР-органов, бронхо-легочной системы, диагностика, комплексное этиотропное лечение, смесь топических лизатов
УДК 616-053.2-08
Контактная информация: Савенкова Марина Сергеевна — д.м.н., проф. кафедры клиническо-функциональной диагностики ФУВ РГМУ; 117049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1, МГДКБ; (495) 236-13-20
TREATMENT-AND-PROPHYLACTIC EFFICIENCY OF BACTERIEMIC LYSATES FOR TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES IN SICKLY CHILDREN
M. S. SAVENKOVA, A. A. AFANASEVA, V. S. MlNASJAN, S. I. TjURKINA
Russian state medical university of Roszdrav, Moscow
The represented data reflect the value of lymphopharynx ring in children, clinical semiology of relapsing and chronic diseases of stomatopharynx and respiratory tracts. One of the major factors promoting occurrence backset of respiratories diseases is dysbiosis mucous which develops as a result of multi-infections (intracellular, gerpetic). In the work data about efficiency of bacteriemic lysates - immunomodulator IRS 19 as a treatment-and-prophylactic agent in sickly children - are cited. Including IRS 19 in complex therapy of mixed diseases (along with antibacterial and antiviral therapy) promotes faster sanation of a stomatopharynx from conditional-pathogenic and Gram-negative microflora, and also normalisation of serologic parametres.
Key words: sickly children, chronic and relapsing diseases of ENTs-organs, bronho-pulmonary system, diagnostics, a complex etiotropic treatment, a mixture of topical lysates
Дети разного возраста, по данным многочисленных эпидемиологических исследований ежегодно болеют острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) от
3 до 5 раз в год. На долю острых респираторных заболеваний приходится более 90% всех болезней респираторного тракта. Частота респираторных заболеваний может
