CC BY
153
ВЕТЕРИНАРНАЯ МЕДИЦИНА
УДК 619:616-006:619:577.27
Теории возникновения рака и иммунологические аспекты канцеро- и лейкозогенеза
Смирнов Юрий Петрович, доктор вет. наук, главный научный сотрудник ФГБНУ «НИВИ НЗ России», г. Нижний Новгород, Россия
E-mail: [email protected]
В статье представлены теории возникновения канцеро- и лейкозогенеза (вирусная, вирусо-генетическая, вирусо-иммуно-генетическая, иммунологическая, полиэтологическая, химическая, мутационная, гормональная, онкогенная, протовирусная, эмбриональная, гомотоксикологическая, паразитарной сущности и др.). Обобщены данные по факторам (биологическим, химическим, физическим), способствующим возникновению и развитию канцеро- и лейкозогенеза. Описан механизм развития лейкозной патологии с иммунологических позиций. Показана значимость снижения естественной резистентности животных в повышении уровня их инфицированности вирусом лейкоза (ВЛКРС) и заболеваемости лейкозом инфицированных особей. Указывается на иммунную защиту животных с помощью активации Т- и В-лимфоцитов, фагоцитов, способных вызвать гибель опухолевых клеток. Отмечается, что для коррекции дефектов иммунной системы в ответ на вирусную инфекцию важную роль играют интерфероны и интерлейкины. Подчеркивается целесообразность применения в профилактике лейкозов молодняку иммунотропных препаратов, которые активируют клетки моноцитарно-макрофагальной системы. При дефекте иммунной системы накапливаются циркулирующие иммунные комплексы, которые оседают в органах и способствуют их повреждениям, особенно в экологически неблагополучных территориях. Указывается на возможность иммунопрофилактики лейкоза крупного рогатого скота, основанной на стимуляции иммунных реакций после применения животным иммуномодуляторов, особенно в сочетаниях - лигфол, фоспренил, Е-селен, анандин, селефер, риботан и др. Это подтверждалось положительными результатами производственных экспериментов на серонегативных телятах в неблагополучных по лейкозу хозяйствах. Применение иммуномодуляторов способствовало повышению устойчивости животных к заражению ВЛКРС. Рекомендуется для повышения эффективности противолейкозных мероприятий поддерживать иммунный статус организма за счет использования, особенно в комбинации, различных эффективных иммуномодуляторов.
Ключевые слова: теории канцерогенеза, иммунологические аспекты канцеро- и лейкозогенеза, иммунологический дефект, иммунокоррекция, иммуномодуляторы, ВЛКРС, иммунопрофилактика
Лейкозы и другие злокачественные заболевания кроветворной ткани сельскохозяйственных животных наблюдаются в большинстве субъектов РФ и остаются пока фатальным заболеванием, поражающим во все большем масштабе животных и человека. Считается, что все теории возникновения канцеро - и лейкозогенеза (вирусная, вирусо-генетическая, вирусо-иммуно-генетическая, иммунологическая, полиэтилогическая, химическая, мутационная, гормональная, онкогенная, протовирус-ная, эмбриональная, гомотоксикологическая, паразитарной сущности и другие) не отжили свой век и формируются в виде гипотез. Они не могут быть ложными, так как «подлинная» теория должна включать в себя возможности ошибок. Установлен ряд факторов, способствующих развитию канцеро- и лейкозогенеза: биологические факторы - некоторые опасные микроорганизмы, в частности вирус лейкоза крупного рогатого скота (ВЛКРС), вызывающий заболевание лейкозом у части животных этого вида; химические - канцерогенные химические вещества; физические - радиация, ультрафиолет. Это внешние факторы, но име-
ются и внутренние причины - снижение иммунитета к онкологии, либо наследственная предрасположенность - снижение способности организма к восстановлению ДНК. Выдвижение вирусно-иммуногенетической теории этиологии, патогенеза и профилактики лейкозов и других гемобластозов животных вызвало пересмотр и критическое переосмысление к изучению механизма развития данной патологии с позиций системного изучения динамики возникающих дефектов в лимфоидной системе инфицированного ВЛКРС организма и особенно иммунологических конфликтов, возникающих на разных стадиях лейкозного процесса крупного рогатого скота. Знание механизма развития лейкозной патологии с иммунологических позиций позволит усовершенствовать разработку эффективных мер борьбы с этой патологией у животных [1, 2].
Цель исследований - обобщение данных по профилактике и причинам возникновения и развития канцеро- и вирусного лейкозогенеза с учетом иммунологических факторов и возможности неспецифической иммунной защиты организма.
Материал и методы. В работе использован комплексный эпизоотологический подход, методы иммунологической диагностики согласно Методическим указаниям по диагностике лейкоза крупного рогатого скота Министерства сельского хозяйства РФ от 23.08.2000 г. [3].
В основу методологии положено учение о функционировании паразитарных систем и саморегуляции эпизоотического процесса и материалов исследований, полученных при проведении эпизоотологических экспериментов по применению иммуномодулирующих и противовирусных препаратов серонегативным телкам для изучения их действия в повышении устойчивости животных к заражению ВЛКРС.
Результаты и их обсуждение. Значительную роль в развитии канцеро- и лейкозо-генеза играют аномалии иммунной реакции организма людей и животных, а несостоятельность противоопухолевого иммунитета заключается в иммунологической недостаточности организма на этапах распознавания, элиминации и создания долговременной иммунной памяти по отношению к генетически чужеродной информации. При этом еще до возникновения заболевания снижается или исчезает специфическая Т-клеточная цитотоксическая реакция против этого вируса. Полагают, что иммунодефицит отключает механизм контроля пролиферации инфицированных вирусом клеток [4, 5].
Значение иммунологической недостаточности в возникновении лейкоза крупного рогатого скота подтверждалось и экспериментами ряда исследователей [6]. Так при введении телятам инфицирующего материала от больных лейкозом коров и иммунодепрессанта иммурана было отмечено, что у некоторых животных начал проявляться лейкоцитоз, а на 5 году у 4 животных - изменения крови соответствовали хронической форме лейкоза. Через 7 лет одно из животных пало (разрыв селезенки) с подтверждением лейкоза гистологическим методом. В последующем лейкоз был подтвержден и у других опытных животных. Напротив, при введении телятам только инфицирующего материала от больных лейкозом коров, лейкоз у опытных животных не был обнаружен результатами вскрытия убитых животных и данными гистологического исследования через 4,5 года.
Иммунитет и наследственность - две стороны закона сохранения биологической индивидуальности. Это подтверждается тем, что у относительно устойчивого к лейкозу
скота бушуевской породы и швицизированно-го скота, по сравнению с генетически предрасположенным к лейкозу черно-пестрым скотом, факторы неспецифической иммунной защиты (бактерицидная и лизоцимная активность сыворотки крови, фагоцитарная активность нейтрофилов, соотношение Т- и В-лим-фоцитов, титры нормальных антител к шигил-лёзному и сальмониллёзному антигенам) оказались достоверно выше, что позволило рекомендовать животных этих пород для широкого разведения [7]. Неспецифические механизмы, защищая внутреннюю среду, на первом этапе «освобождают» организм от необходимости включения специфических иммунологических механизмов. Указывается, что нормально работающая иммунная система (ИС) в подавляющем большинстве случаев уничтожает опухолевые клетки. Противостоять факторам онкогенеза и снижать их влияние на делящуюся клетку рекомендуется с помощью достижений биотехнологии, предполагающей применение иммуномодуляторов, нормализующих иммунный статус животных. Необходимо учитывать, что живой организм находится под постоянным влиянием экологических факторов: природных (абиотических), биологических (микрофлора, растительный и животный мир), антропогенных. Их результатом могут являться: повышение (формирование аллергий, аутоиммунных заболеваний) или подавление (развитие иммунодефицит-ных состояний, рака) реактивности, индукция лимфопролиферативных заболеваний и др. Поскольку иммунные расстройства зачастую являются донозологическими, их своевременная диагностика и коррекция позволяет обеспечить профилактику широкого спектра болезней. В общем виде иммунитет против злокачественных новообразований (ЗН) характеризуется действием активированных лимфокинами макрофагов, а также клеток-киллеров и антител, которые метят опухолевые клетки. Однако опухолевые клетки могут ускользать от иммунитета, так как они покрываются фибрином и не вызывают подозрений у иммунной системы. Кроме того, опухолевые клетки сбрасывают видовые антигены (раздеваются), а антитела, соединяясь с видовыми антигенами, образуют иммунные комплексы. При этом клетки-киллеры становятся слабее (20% против 80% у здорового организма). При нормально функционирующей иммунной системе иммунный комплекс устраняется фагоцитами. При дефекте им-
мунной системы количество циркулирующих иммунных комплексов накапливается, они оседают в органах, приманивают к себе фагоциты и систему комплемента. В результате органы получают тяжелые повреждения. ВЛКРС инфекция снижает темпы элиминации из организма животных циркулирующих иммунных комплексов, высокие концентрации которых выявлены у скота, выращиваемого в наиболее экологически сложных территориях [8, 9, 10].
Функциональное напряжение иммунной системы выявлено у 90% больных лейкозом животных, у 55% - вирусоносителей. Важной стороной состояния иммунитета при гемобла-стозах является состояние роли угнетения иммунных механизмов организма в становлении и развитии лейкозного процесса, а также разработка методов активации различных звеньев иммунной системы, способствующих развитию и поддержанию ремиссии.
Нарушение иммунологической недостаточности при лейкозах характеризуется следующими показателями: снижением фагоцитарной защиты - снижением поглотительной и переваривающей способности нейтрофилов; угнетением продукции сывороточного лизо-цима и Р-лизинов; нарушением синтеза иммуноглобулинов в клетке, незрелостью размножающихся клеток; дефицитом иммуноглобулинов и нарушением способности организма к антителообразованию; снижением бактерицидных свойств крови; наличием гипогаммаг-лобулинемии и уменьшением содержания нормальных иммуноглобулинов; секрецией гомогенного иммуноглобулина (парапротеина) [8, 10, 11].
Иммунная система на стадии элиминации подавляет вирусные инфекции, способные индуцировать опухоли, идентифицирует и разрушает предраковые и раковые повреждения. Дефектность же отдельных компонентов ИС способствует онкогенезу, а стимуляция ИС снижает развитие ЗН при увеличении числа КК-клеток (естественных киллеров) или ККТ-клеток, которые обладают способностью лизировать опухолевидные клетки и участвуют в неспецифической защите организма. Существует и механизм, который в определенной стадии развития ЗН может помешать иммунным реакциям разрушить злокачественные клетки. Это наличие клеток-супрессоров, которые есть и в группе макрофагов, и лимфоцитов. Клетки-супрессоры тормозят движение иммунобластов, ограничивают интенсивность
и продолжительность иммунных реакций, облегчают рост опухоли.
Иммуносупрессия - один из основных универсальных факторов в возникновении и развитии лейкоза у крупного рогатого скота. Иммунная защита, согласно концепции иммунного механизма, осуществляется Т- и В-лимфоцитами, а также и моноцитами. Т-лимфоциты играют роль в отторжении опухолевых клеток, что подтверждается высокой частотой возникновения ЗН у животных и людей, лишенных тимуса. Моноциты (фагоциты) с иммунными лимфоцитами способны вызвать гибель опухолевых клеток. Но существует обратное действие - производство в организме канцерогенов из других безобидных веществ. Гормоны стимулируют функции и размножение клеток различных органов, и при чрезмерной стимуляции это может привести к образованию опухолей.
Ненадежность моноиммунотерапии связана не только с бессилием ИС перед раком, но и её уязвимости для поражающих её онко-генных вирусов. Противостояние ИС хозяина инфекционному микроорганизму связана с выработкой иммунного ответа на широкий спектр эпитонов возбудителя в организме, в то время как при его персистенции реакция ИС является ограниченной и охватывает узкий спектр эпитонов.
Эпигенетические признаки, которые изменены под действием внешней среды, ныне рассматриваются как мощные эквиваленты мутациям и хромосомным изменениям при неоплазиях, поскольку многие из них появляются до развития инвазивного рака с появлением абберации генетического аппарата клеток самой ИС. Это позволяет понять некоторые аспекты успешности иммунотерапии и неудач её. Поэтому при канцерогенезе одни и те же процессы могут по-разному проявлять себя в разных обстоятельствах. Особое значение для коррекции дефектов иммунной системы в ответ на вирусную инфекцию приобретают интерфероны, представляющие класс клеточных гликопротеидов, вырабатываемых клетками. Они обладают свойствами ингиби-рования роста ДНК- и РНК-содержащих вирусов, повышения активности эффекторов иммунитета, подавления онкогенов, замедления митотического цикла, антиангиогенного подавления ангиогенеза и противоопухолевого действия. Существенное значение при злокачественных новообразованиях имеют интер-лейкины (их описано около 30). Это раствори-
мые медиаторы иммунной системы, продуцируемые лимфоцитами и моноцитами, участвующими в регуляции дифференцировки и пролиферации клеток. Одну из групп цитоки-нов представляет фактор некроза опухолей (ФНО), который обладает цитотоксическим действием и другими противоопухолевыми свойствами [2, 11, 12].
Сильная задержка с адаптивным иммунитетом и его недостаточность при инфекциях, возбудители которых мутируют с высокой скоростью, может быть связана с обеднением репертуаров клонов лимфоцитов в организме. В случае рака неопределенность возникает с генетической и фенотипической вариабельностью клеток от индивидуума к индивидууму при одной и той же локализации, а при хронической инфекции - полиморфизм в реакции генома хозяина. Хотя спонтанная регрессия ЗН является редким примером обратимости онко-генеза, но в большинстве случаев необратимость изменений при ЗН наступает рано. В случае, если дезорганизация ИС захватывает не все её уровни и она обратима, то в схватке с вирусом организм хозяина выходит победителем [8, 11, 13].
Существующее в 50-60 годы ХХ столетия мнение об исчезновении в конце столетия инфекционных заболеваний оказалось ошибочным. Более того, активизируются не только «старые» инфекции, типа туберкулеза, холеры и др., но и появляются новые болезни и соответственно новые возбудители с ростом хронических инфекционно-воспалительных заболеваний. Как правило, эти заболевания вызываются слабопатогенными оппортунистическими микроорганизмами. Это связано со снижением иммунологической резистентности живых организмов в целом. Очевидно, что справиться с этими болезнями только с помощью этиотропных средств практически невозможно, необходимо применение методов, стимулирующих репаративные процессы, которые позволяют сохранить общую длительность профилактики. Поэтому применение иммунотропных препаратов является целесообразным, в особенности тех, которые восстанавливают функции иммунной системы. По механизму действия иммуномодуляторы подразделяются на препараты с преимущественным эффектом на моноциты/макрофаги, В-, Ти КК- клетки, а по происхождению - на экзогенные (микробные препараты), эндогенные (пептиды, цитокины) и синтетические (поли-оксидоний и др.). Наиболее эффективны им-
муномодуляторы, активирующие функциональную активность клеток моноцитарно-макрофагальной системы, которые помогут специалистам повышать эффективность лечебно-профилактических мероприятий [8, 9].
Вирусы, вызывающие канцеро- и лейко-зогенез, осуществляют коррекцию взаимоотношений организма к меняющимся условиям среды. Это отношение контролируется иммунной системой, поэтому вирусное заболевание можно считать болезнью адаптации, в котором определяющее значение имеет не сам вирус, а иммунный механизм «хозяина». Иными словами, наличие онкогенного вируса ещё не предопределяет болезни, а вот наличие дефекта иммунной системы - предопределяет. Не случайно, у 70% инфицированных ВЛКРС животных заболевание протекает бессимптомно, приблизительно у трети животных развивается легкая форма - персистентный лимфо-цитоз и только у 0,6-5,0% зараженных вирусом, преимущественно взрослых особей, возникает летальная лимфосаркома. Однако сочетание иммунной слабости организма и слабой регуляции опухолевых клеток - есть решающий фактор их бурного роста.
Предложена гипотеза, согласно которой достаточно длительная иммунотерапия может служить иммунной профилактикой рака. При этом иммунотерапия приводит к полному выздоровлению в отличие от химиотерапии, которая вызывает лишь временную ремиссию, за которой следует рецидив. Иммунопрофилактика канцеро- и лейкозогенеза вирусного происхождения, основанная на стимуляции иммунных реакций, не лишена оснований. Это в определенной степени подтверждается положительными результатами повышения устойчивости части серонегативных телок к заражению ВЛКРС и сдерживанию развития лейкоз-ного процесса среди зараженных животных после применения им ряда иммуномодулято-ров с антивирусными свойствами в моноварианте и, особенно, в сочетаниях по разработанным схемам (Т- и В-активины, янтарный биостимулятор, фоспренил, риботан, иммунофан, Е-селен, лигфол и др.) [14, 15, 16, 17].
Заключение. Теоретически обосновано, экспериментально доказано и подтверждено клиническими наблюдениями, что возникновение, развитие и судьба канцеро- и лейкозо-генеза в значительной степени зависят от реактивности организма, его неспецифической резистентности и способности поддерживать и восстанавливать иммунологический гомеостаз. Иммуномодуляторы способны модулировать
не только врожденный иммунитет, но и нормализовать вторичные иммунодефициты, рассматриваемые как входные ворота в организм для патогенов. Поскольку иммунные расстройства зачастую являются донозологиче-скими, то их своевременная диагностика и коррекция позволят обеспечить профилактику широкого спектра болезней, в том числе лейкоза крупного рогатого скота. Поэтому создание технологии иммунокоррекции отнесено к приоритетным направлениям развития науки и техники в Российской Федерации.
Представленные материалы не являются директивными, главное - накопление фактического материала по применению иммуномо-дуляторов в системе мер профилактики канце-ро- и лейкозогенеза.
Список литературы
1. Гулюкин М.И., Барабанов И.И., Иванова Л.А., Степанова Т.В., Козырева Н.Г. Мониторинг эпизоотической ситуации по лейкозу крупного рогатого скота в товарных и племенных хозяйствах Российской Федерации за 2014-2015 гг. // Ветеринария и кормление. 2016. № 4. С. 4-41.
2. Шишков В.П. Иммунологические аспекты ветеринарной лейкозологии // Иммунология и иммунотерапия лейкозов человека и животных: Тез. Всес. конф. Самарканд-Ташкент, 1984. С. 3-5.
3. Методические указания по диагностике лейкоза крупного рогатого скота. Утв. Департаментом ветеринарии МСХ РФ 23.08.2000. № 13-72/2130.
4. Земсков А.М., Есауленко И.Э., Чубирко М.И. Триггерная роль иммунологических механизмов в индукции и лечении заболеваний // Успехи современной биологии. 2016. № 4. С. 323-334.
5. Щербак Н.П. Некоторые направления организации иммунобиологической профилактики злокачественных новообразований // Первичная профилактика рака. М., 1986. С. 95-106.
6. Лактионов М.А., Козырев Ю.А., Алехин Р.М. Роль и значение вирусного и генетического факторов в возникновении и распространении лей-
коза крупного рогатого скота // Этиология и иммунодиагностика лейкоза крупного рогатого скота. Рига: «Зинатне», 1979. С. 13-19.
7. Незаметдинова К.А., Салинов Х.С., Бутаев И.К. О некоторых факторах неспецифической резистентности здоровых и инфицированных вирусом лейкоза коров различных пород // Сельскохозяйственная биология. 1990. №4. С. 160-164.
8. Харченко Е.П. Канцерогенез: иммунная система и иммунотерапия // Иммунология. 2011. № 1. С. 50-56.
9. Хахалин Л.Н., Гороховатый С.Я., Гомес Л.А. Роль иммунологической недостаточности в развитии злокачественных новообразований // Первичная профилактика рака. М., 1986. С. 113-122.
10. Донник И.М. Оценка иммунологического статуса крупного рогатого скота из районов экологического неблагополучия // Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных: Межд. координационное совещание. Воронеж, 1997. С. 70-71.
11. Харченко Е.П. Иммунная привилегия: патологический аспект // Иммунология. 2009. № 4. С. 249-255.
12. Смирнов П.Н. Иммунология лейкоза крупного рогатого скота // Болезнь века - лейкоз крупного рогатого скота. Новосибирск, 2007. С. 203-224.
13. Зюсс Р. Рак: эксперименты и гипотезы. М.: «Мир», 1977. 360 с.
14. Способ профилактики лейкоза крупного рогатого скота: пат. 2188655 Рос. Федерация, 200010428/13; заявл. 24.04.2000; опубл. 10.09.2002. Бюл. 25. 7 с.
15. Способ профилактики и лечения лейкоза крупного рогатого скота: пат. 2320357 Рос. Федерация, № 2006140357/13; заявл. 15.11.2006; опубл.
27.03.2008. Бюл. 9. 20 с.
16. Способ профилактики лейкоза крупного рогатого скота: пат. 2346698 Рос. Федерация, №2007141457/13; заявл. 07.11.2007; опубл.
20.09.2009. Бюл. 5. 6 с.
17. Способ профилактики лейкоза молодняка крупного рогатого скота: пат. 2586281 Рос. Федерация, № 2015120859/15; заявл. 01.06.2015; опубл. 10.06.2016. Бюл. № 16. 9 с.
Theory of cancer and immunological aspects of carcino- and leukemogenesis Smirnov Yu.P., DSc in veterinary, leading researcher
Scientific and Research Veterinary Institute of the Non-Chernozem Zone of the Russian Federation, Nizhny Novgorod, Russia
The article overviews some theories of carcino- and leukemogenesis (viral, viralgenetic, viralimmunogenetic, immunological, polyetiological, chemical, mutational, hormonal, oncogenic, antiviral, embryonal, homotoxicological, of parasitic nature etc.). It summarizes some factors contributing to the emergence and development of carcino- and leukemogenesis. Mechanism of the development of leu-kemic pathology is described from the immunological standpoint. The importance of reducing the natural resistance of animals for raising the level of their infection with the BLV and the incidence of leukemia in infected individuals is shown. Immune protection of animals through the activation of T- and B-lymphocytes, phagocytes capable of killing tumor cells is pointed out. The role of interferons, interleu-kins in correction of defects of the immune system in response to the viral infection is noted. Advisability
of application to young animals of immunotropic drugs activating cells of monocyte-macrophage systems to prevent leukemia is described. In case of a defect of the immune system circulating immune complexes are deposited in organs and contribute to their damage, particularly in ecologically unfavorable territories. The possibility of the immunoprophylaxis for preventing bovine leukemia by the administration of immunomodulators (ligphol, phosprenyl, E-selenium, anandin, selepher, ribotan etc.) particularly in combination stimulating immune reactions is shown. Immunomodulators contributed to increasing resistance of animals to BLV-infection. It is recommended to preserve the immune system activity on a sufficiently high level by using various effective immunomodulators particularly in combination for increasing effectiveness of anti-leukemia activities.
Key words: theories of carcinogenesis, immunological aspects of carcino-and leukemogenesis, immunological defect, immunocorrection, immunomodulators, BLV, immunoprophylaxis
References
1. Gulyukin M.I., Barabanov I.I., Ivanova L.A., Stepanova T.V., Kozyreva N.G. Monitoring epizoo-ticheskoy situatsii po leykozu krupnogo rogatogo skota v tovarnykh i plemennykh khozyaystvakh Rossiyskoy Federatsii za 2014-2015 gg. [Monitoring the epizootic situation on bovine leukemia in commercial and breeding farms of the Russian Federation for 2014-2015]. Veterinariya i kormlenie. 2016. no. 4. pp. 4-41.
2. Shishkov V.P. Immunologicheskie aspekty veterinarnoy leykozologii. [Immunological aspects of veterinary leukosology]. Immunologiya i immune-terapiya leykozov cheloveka i zhivotnykh: Tez. Vses. konf. [Immunology and immunotherapy of leukemia of humans and animals: Abstracts of the All-Union conference]. Samarkand-Tashkent, 1984. pp. 3-5.
3. Metodicheskie ukazaniya po diagnostike lejkoza krupnogo rogatogo skota: utv. Departamen-tom veterinarii MSKH RF 23.08.2000g. [Guidelines for the diagnosis of bovine leukemia: approved by the veterinary Department of the Ministry of agriculture of the Russian Federation 23.08.2000. no. 13-7-2/2130.
4. Zemskov A.M., Esaulenko I.E., Chubirko M.I. Triggernaya rol' immunologicheskikh mekhanizmov v induktsii i lechenii zabolevaniy. [Trigger role of immu-nological mechanisms in induction and therapy of diseases]. Uspekhi sovremennoy biologii. 2016. no. 4. pp. 323-334.
5. Shcherbak N.P. Nekotorye napravleniya orga-nizatsii immunobiologicheskoy profilaktiki zlokachest-vennykh novoobrazovaniy. [Some trends of immune-biological prophylaxis of malignant neoplasms]. Pervichnaya profilaktika raka. [Primary prevention of cancer]. Moscow, 1986. pp. 95-106.
6. Laktionov M.A., Kozyrev Yu.A., Alekhin R.M. Rol' i znachenie virusnogo i geneticheskogo faktorov v vozniknovenii i rasprostranenii leykoza krupnogo rogatogo skota. [Role and importance of viral and genetic factors for emergence and spread of bovine leukemia]. Etiologiya i immunodiagnostika leykoza krupnogo rogatogo skota. [Etiology and immunopro-phylaxis of bovine leukemia]. Riga: «Zinatne», 1979. pp. 13-19.
7. Nezametdinova K.A., Salinov Kh.S., Butaev I.K. O nekotorykh faktorakh nespetsificheskoy rezistent-nosti zdorovykh i infitsirovannykh virusom leykoza korov razlichnykh porod. [On some factors of nonspe-
cific resistance in healthy and infected with the leukemia virus cows of different breeds]. Sel'skokhozyayst-vennaya biologiya. VASKhNIL. no.4. 1990. pp. 160-164.
8. Kharchenko E.P. Kantserogenez: immunnaya sistema i immunoterapiya. [Carcinogenesis: immune system and immunotherapy]. Immunologiya. 2011. no. 1. pp. 50-56.
9. Khakhalin L.N., Gorokhovatyy S.Ya., Gomes L.A. Rol' immunologicheskoy nedostatochnosti v razvitii zlokachestvennykh novoobrazovaniy. [Role of immune deficiency in the development of malignant neoplasms]. Pervichnaya profilaktika raka. [Primary prophylaxis of cancer]. Moscow, 1986. pp. 113-122.
10. Donnik I.M. Otsenka immunologicheskogo statusa krupnogo rogatogo skota iz rayonov ekologicheskogo neblagopoluchiya. [Evaluation of the immunological status of cattle in areas of ecological trouble]. Ekologicheskie problemy patologii, farma-kologii i terapii zhivotnykh: Mezhd. koordinatsionnoe soveshchanie. [Ecological problems of pathology, pharmacology and therapy of animals: International coordination meeting]. Voronezh, 1997. pp. 70-71.
11. Kharchenko E.P. Immunnaya privilegiya: patologicheskiy aspect. [Immune privilege: pathological aspect]. Immunologiya. 2009. no. 4. pp. 249-255.
12. Smirnov P.N. Immunologiya leykoza krupnogo rogatogo skota. V kn.: Bolezn' veka - leykoz krupnogo rogatogo skota. [Immunology of bovine leukemia. In: Disease of the century - bovine leukemia]. Novosibirsk, 2007. pp. 203-224.
13. Zyuss R. Rak: eksperimenty i gipotezy. [Cancer: experiments and hypotheses]. Moscow: «Mir», 1977. 360 p.
14.. Sposob profilaktiki leykoza krupnogo rogatogo skota. [Method for preventing leucosis in cattle]. Patent RF, no. 2188655.
15. Sposob profilaktiki i lecheniya leykoza krupnogo rogatogo skota. [Method for preventing and treating leucosis in cattle]. Patent RF, no. 2320357.
16. Sposob profilaktiki leykoza krupnogo roga-togo skota. [Method of cattle leucosis prevention]. Patent RF, no. 2346698.
17. Sposob profilaktiki leykoza molodnyaka krupnogo rogatogo skota. [Method for prevention of young cattle leukemia]. Patent RF, no. 2586281.
