CC BY
31
ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БИВАЛИРУДИНА ПРИ ЧРЕСКОЖНЫХ ВНУТРИКОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ
Аверков О. В.
В аналитической статье представлена ключевая информация о механизме действия прямого ингибитора тромбина - бивалирудина. Обсуждаются отличия этого антикоагулянта от нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов, фондапаринукса на уровне механизма действия, особенностей фармакокинетики и фармакодинамики. Тезисно изложены основные результаты клинических исследований с бивалирудином и позиции последнего в действующих рекомендательных документах по ведению больных с острым коронарным синдромом. Детально описаны рекомендуемые дозы бивалирудина и практические меры, призванные обеспечить эффективное и безопасное использование препарата.
Российский кардиологический журнал 2012, 3 (95): 102-112
Ключевые слова: острый коронарный синдром, антикоагулянты, бивалиру-дин, чрескожные коронарные вмешательства.
Множество исследований лекарственных средств и немедикаментозных вмешательств выполнено с целью улучшения помощи больным с острым коронарным синдромом (ОКС). Следствием внедрения основных достижений этих исследований стало существенное снижение риска неблагоприятных исходов при ОКС [1]. Среди этих достижений ключевое положение занимает последовательное совершенствование антитромботического лечения в острый период заболевания. К настоящему времени подобное лечение включает одновременное использование двух антитромбоцитарных препаратов для приема внутрь (аспирин и блокатор P2Y12 рецепторов тромбоцитов — так называемая двойная антитромбоцитарная терапия — ДАТТ), парентеральный антикоагулянт — нефракциониро-ванный гепарин (НФГ), один из низкомолекулярных гепа-ринов (НМГ), фондапаринукс или бивалирудин, вводимый внутривенно или подкожно (табл. 1). Кроме этого, для усиления подобного лечения, нередко используется третий антитромбоцитарный агент — блокатор гликопротеино-вых ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов, вводимый внутривенно в течение нескольких часов или дней в дополнение к аспирину или к ДАТТ Еще одним достижением в лечении ОКС следует признать внедрение раннего выполнения коронарной ангиографии с реваскуляризацией, преимущественно в виде чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). У больных ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ (ОКСЖТ) выполненное быстро и квалифицированно первичное ЧКВ имеет явные преимущества перед тромболити-ческой терапией, включая снижение риска смерти и рецидива инфаркта миокарда [2]. Большая часть больных ОКС без стойких подъемов сегмента ST (ОКСБЖТ) для улучшения течения болезни также нуждается в выполнении ЧКВ в ближайшие к поступлению в стационар дни [3, 4].
По мере внедрения агрессивного и во многом эффективного антитромботического лечения, возможности дальнейшего снижения риска событий, обусловленных тромбозом, — таких, как смерть и инфаркт миокарда (ИМ), оказа-
Городская клиническая больница № 15 им. О. М. Филатова; РУДН, Москва, Россия.
Аверков О. В. - доцент, заведующий кардиологическим отделением больницы № 15 имени О. М. Филатова, профессор кафедры терапии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.
Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): oleg.averkov@gmail.com
ДАТТ - двойная антитромбоцитарная терапия, ИМ - инфаркт миокарда, ОКС -острый коронарный синдром, НМГ - низкомолекулярный гепарин, НФГ -нефракционированный гепарин, ОКСБПST - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ, ОКСПST - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на ЭКГ, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство.
Рукопись получена 02.05.2012 Принята к публикации 04.05.2012
лись ограниченными. Неоднократно и убедительно показанная связь между развитием кровотечений и повышенной угрозой ишемических событий (ИМ, смерть, инсульт) у больных ОКС [5—7] привлекла внимание к недооцененной ранее стороне антитромботического лечения — его геморрагической безопасности. Поворотным моментом для пересмотра отношения к соотношению эффективности и безопасности антикоагулянтов следует признать результаты крупного исследования OASIS-5, в котором, при сходной с эноксапарином частоте ишемических нефатальных событий, новый антикоагулянт — фондапаринукс — вызвал меньше кровотечений и снизил смертность [8]. Следующим шагом в улучшении лечения больных ОКС, сделанным в направлении обеспечения геморрагической безопасности, оказалось внедрение другого нового антикоагулянта — бивалирудина.
НФГ долгое время был единственным ингибитором тромбина, применяемым при ОКС, несмотря на сомнительность доказательств полезности при использовании его в дополнение к аспирину [9]. Кроме слабости доказательной базы, некоторые из фармакологических характеристик НФГ, среди которых необходимость частого контроля над его действием и способностью вызывать тромбоцитопению с угрожающими жизни последствиями [10], способствовали поиску и внедрению альтернативных стратегий антикоагуляции. К настоящему времени, НМГ, синтетический пентасахарид фондапаринукс и прямой ингибитор тромбина — синтетический олигопептид бивалирудин, пришли на смену НФГ в большинстве клинических ситуаций, требующих частичного подавления системы свертывания крови. Не являются исключением и ОКС, где смена поколений антикоагулянтов прослеживается особенно отчетливо. И если нынешней вершиной эволюции антикоагулянтов в консервативном лечении ОКС следует признать фондапаринукс, то в рамках инвазивной стратегии, предпочтительной в современных условиях у большинства больных, подобную позицию занимает бивалирудин.
Таблица 1
Основные характеристики антикоагулянтов, используемых при ОКС
Свойства НФГ Эноксапарин Фондапаринукс Бивалирудин
Происхождение Животное Животное Синтетический пентасахарид Синтетический олигопептид
Активная составляющая 30-35% 40-60% 100% 100%
Связывание с тромбином Да Да Нет Да (бивалентно)
Зависимость от антитромбина Да Да Да Нет
Ингибирование тромбина в тромбе Нет Да Да Да
Неспецифическая связь с белками Да Частично Нет Нет
Подавление вызванной тромбином активации Нет +/- +/- Да
тромбоцитов
Образование комплекса с 4-м фактором Да Да Нет Нет
тромбоцитов и риск развития тромбоцитопении
Выведение Эндотелий и почки Почки Почки Протеолиз/20% почки
Выведение, ^ 60-90 мин 270 мин 1020 мин 25 мин
Вариабельность Да Да, Нет Нет
фармакокинетики/фармакодинамики меньше чем у НФГ
Лабораторный контроль за показателями Обязателен Нет Нет Нет
коагуляции
Показания ЧКВ и ОКС ОКС ОКС ЧКВ (в т. ч. при ОКС)
Использование последнего во время ЧКВ у больных ОКСБЖТ, позволяет уменьшить риск кровотечений и отказаться от использования блокаторов GPIIb/Шa, без потери эффективности на уровне ишемических событий [11], а при выполнении первичных ЧКВ у больных ОКСЖТ замена сочетания гепарина и блокатора GPПb/Шa на бива-лирудин привела не только к снижению частоты кровотечений, но и к снижению смертности [12].
Многие из практических аспектов использования бива-лирудина при ОКС, такие как дозы и продолжительность введения, лабораторный контроль, возможность и алгоритмы перехода с других антикоагулянтов на бивалирудин, коррекция дозы в случае нарушения функции почек, нуждаются в четком изложении.
Теоретические предпосылки для предпочтительного использования бивалирудина во время ЧКВ у больных ОКС
ОКС в большинстве случаев является клиническим проявлением внутрикоронарного тромбоза, произошедшего на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки. Разрыв бляшки ведет к активации/агрегации тромбоцитов, а также к повышению содержания тканевого фактора и активности факторов свертывания. Тромбин является ключевым ферментом в свертывании крови — он контролирует финальный шаг в этом процессе: превращение фибриногена в фибрин, основу тромба. Более того, тромбин поддерживает процесс свертывания крови еще двумя механизмами. Один из них — усиление его собственного образования через внутренний путь активации, особенно через факторы XI, IX, VIII и X. Второй механизм — активация тромбоцитов. Тромбин связывается с фибрином, продуктами его деградации, субэндотелиальным матриксом и остается активным даже в связанном состоянии. Но в связанном состоянии он не может подвергнуться инактивации комплексом антитромбин/гепарин — процессу, лежащему в основе антитромботического действия
НФГ и его производных (НМГ) [13]. Таким образом, даже при наличии терапевтических концентраций НФГ и его производных в крови, богатый тромбином тромб представляет собой мощнейший резервуар активного тромбина, продолжающего действовать.
В своей структуре тромбин имеет активный участок и два экзоучастка (exosite), один из которых — экзоучасток 1 связывается с фибриногеном, ориентируя последний по отношению к активному участку. Гепарины связываются с экзоучастком 2 на тромбине, а также с антитромбином, образуя комплекс, состоящий из трех компонентов. Этот комплекс необходим для ингибирования тромбина антитромбином. Другими словами, НФГ не обладает собственной активностью против тромбина. Он выступает, скорее, в роли кофактора, облегчающего взаимодействие тромбина и антитромбина, лежащее в основе инактивации тромбина. Сходным образом (но без образования жесткого трехком-понентного комплекса) НФГ, как и НМГ, и как фондапари-нукс, потенцирует взаимодействие антитромбина и активного фактора Ха, ослабляя активацию системы свертывания еще до образования активного тромбина. Взаимодействие НФГ и НМГ с антитромбином происходит через имеющуюся в их структуре уникальную пентасаха-ридную последовательность, присутствующую только в 30% пентасахаридных цепей НФГ (остальные циркулируют в кровотоке, не влияя на коагуляцию). Кроме того, НФГ одновременно связывается с фибрином и с тромбином. Образование подобного комплекса несет в себе не антикоагулянтное, а прокоагулянтное действие: ослабляется способность комплекса гепарин-антитромбин инактивировать тромбин, а последний, в свою очередь, оставаясь активным, в составе комплекса фибрин-гепарин-тромбин, оказывается более «аффинным» по отношению к своему основному субстрату — фибрину. Антитромбино-вое действие НФГ ограничено непредсказуемостью, вариабельностью эффективности и стабильности действия,
обусловленными, прежде всего, плохой биодоступностью, неспецифическим связыванием с белками плазмы, нейтрализацией 4-м тромбоцитарным фактором и отсутствием влияния на связанный с фибрином тромбин. Кроме того, использование НФГ несет в себе явное протромботическое действие, связанное с ослаблением контроля за высвобождением фактора Виллебранда и с активацией тромбоцитов и их агрегацией [14—17]. В основе последней лежит связывание НФГ с тромбоцитарными GP ПЬ/Ша рецепторами, их перенастройка на более высокую активность и «рикошетное» избыточное образование тромбина после прекращения введения НФГ. НМГ, получаемые деполимеризацией цепей НФГ, содержат только около 20% цепей с пентасахаридным отрезком, необходимым для взаимодействия с антитромбином [13]. В отличие от НФГ, действие НМГ направлено преимущественно против активного фактора X. Это связано с тем, что большая часть цепей не имеет достаточной для формирования тройного комплекса, необходимого для инактивации тромбина (менее 50% цепей содержат минимальное число сахаридных остатков, равное 18), активности, необходимой для формирования комплекса гепарин-антитромбин-тромбин. В зависимости от вида НМГ соотношение активности против тромбина к активности против фактора Ха колеблется от 1,9 (у тинзапарина) до 3,8 (у эноксапарина) [13]. НМГ имеют более предсказуемый, чем у НФГ, фармакологический профиль, допускающий их использование в виде подкожных инъекций без контроля за показателями коагуляции. Подобное «улучшение» фармакологического профиля связано с тем, что меньшие по размеру цепи полисахаридов в меньшей, чем у НФГ степени, связываются с белками плазмы и нейтрализуются 4-м тромбоцитарным фактором. Другие «преимущественные» свойства НМГ включают ослабленное влияние на активацию фактора Виллебранда и активность тромбоцитов. Фондапаринукс — синтетический пентасахарид, избирательно блокирующий только фактор Ха. Он является аналогом обсуждавшейся выше пентасахаридной последовательности в составе гепаринов, участвующей во взаимодействии с антитромбином при ингибировании тромбина и фактора Ха. Отсутствие длинной цепи полисахаридов лишает фондапаринукс возможности взаимодействовать с тромбином, а избирательное действие на Ха фактор обеспечивает ослабление свертывания крови на начальных этапах каскада коагуляции, что, по мнению многих экспертов, считается предпочтительным в случае лечения больных ОКС.
Таким образом, всем, вышеперечисленным антикоагулянтам (НФГ, НМГ и фондапаринукс) для реализации их антикоагулянтного действия необходимо достаточное количество природного кофактора — антитромбина, без участия которого их основной эффект останется нереализованным.
Оба, изучавшиеся при ОКС представителя класса прямых ингибиторов тромбина, — гирудин и бивалирудин — связываются с тромбином напрямую (без участия антитромбина) и бивалентно: с активным участком и экзоучаст-ком № 2. Они удаляют тромбин из связи с фибрином. Среди их важнейших фармакологических характеристик: отсутствие связывания с белками плазмы и 4-м тромбоци-тарным фактором, обеспечивающее более предсказуемый, чем у НФГ, фармакодинамический ответ. Низкая иммуно-генность делает маловероятной развитие тромбоцитопе-
нии. Важнейшими достоинствами следует признать непродолжительное время полужизни в плазме (для бивалиру-дина — 25 минут) и отсутствие необходимости в коагулологическом контроле. Кроме того, устраняя из кровотока активный тромбин, бивалирудин ослабляет его влияние на тромбоцитарные рецепторы, активированные протеазой (protease-activated receptor—PAR), ограничивая активацию тромбоцитов. В отличие от гепаринов, бива-лирудин и гирудин активны в отношении тромбина, находящегося в связи с фибрином.
Основные составляющие доказательной базы бивалирудина
История клинического применения бивалирудина насчитывает более 20 лет. За это время в исследованиях по оценке эффективности и безопасности препарата фигурировали более 40 000 больных. В таблице 2 и тексте, приведенном ниже, представлена ключевая информация об основных исследованиях, результаты которых сделали возможным использование бивалирудина у больных ОКС.
Хронологически первым серьезным клиническим испытанием бивалирудина стало исследование HAS/BAT (Hirulog Angioplasty Study/Bivalirudin Angioplasty Trial) — первое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности бивалирудина и НФГ при проведении ЧКВ у 4312 больных с нестабильной постинфарктной стенокардией, выполненное в 1993—1994 гг. Одной из важнейших особенностей исследования была очень высокая, по меркам современной интервенционной кардиологии, доза НФГ: 175 ЕД/кг. Для окончательного понимания потенциала бивалирудина потребовался повторный анализ результатов исследования, представленный в 2005 году. В первоначальную объединенную конечную точку исследования входили: смерть в стационаре, острая окклюзия сосуда, подвергнутого вмешательству, необходимость в повторном ЧКВ, шунтирующей операции или в применении внутриаортальной баллонной контрпульсации. Отсутствие преимущества бивалирудина перед НФГ при первоначальном анализе (исследователи HAS) на уровне основной конечной точки (11,4% и 12,2% больных в группах бивалирудина и НФГ, соответственно) фактически приостановило дальнейшее продвижение нового для того времени препарата. Сложившаяся ситуация усугублялась тем, что в тот период геморрагическим осложнениям при ЧКВ не придавалось должного значения. Осознание зависимости исходов ОКС от кровотечений пришло гораздо позже с результатами исследовании OASIS-5 [8]. Поэтому огромной разнице в частоте кровотечений (3,8% и 9,8%, в группах бивалирудина и НФГ, соответственно; p<0,001) не было придано должного значения [18]. Повторный анализ данных (BAT), выполненный с участием американской Администрации по лекарствам и пищевым продуктам (FDA), подтвердил: бивалирудин не уступал НФГ в предотвращении смерти, ИМ или необходимости выполнения повторной реваскуляризации при наблюдении за больными в течение 7, 90 и 180 дней. В то же время было привлечено внимание к различию по количеству крупных кровотечений — 3,5% в группе бивалирудина и 9,3% — в группе гепарина, р<0,001 [19] и преимуществу бивалиру-дина при совокупной оценке эффективности и геморрагической безопасности.
Таблица 2
Исследования с бивалирудином: дозы препарата, использованные при ЧКВ у больных с ОКС
Исследование Год n Доза (мг/кг) бивалирудина Препарат сравнения Антитромбоцитарные средства Оценка эффективности Оценка безопасности
Bivalirudin 1995 4098 1,0 в/в болюс, НФГ 175 ЕД/кг в/в Аспирин Смерть/ИМ/острая окклюзия Крупные кровоте-
Angioplasty 2,5/ч в/в 4 часа, 0,2/ч в/в болюс, 15 ЕД/кг/ч инфу- сосуда - все в стационаре: чения:
Trial-1 до 20 ч, если нужно зия 18-24 ч, 60 ЕД/кг доп. болюс если АВС <350 сек 11,4 против 12,2%, р=незначимо 3,8 против 9,8%, р<0,001
CACHET 2002 60 (фаза А) 208 (фазы B/C) 1,0 в/в болюс (ф.А) 0,5 в/в болюс (ф.В) 0,75 в/в болюс (ф.С) 1,75/ч 50 мин (ф.А) 2,5/ч 4 часа (ф.В/C) НФГ 70 ЕД/кг Аспирин Абциксимаб: всем (фаза А), спасительный (фаза B), условно [provisional] (фаза С) Смерть/ИМ/повт. реваску-ляризация + крупные кровотечения к 7 дню: 3,3%, 5,9%, 0%, 10,6% для бивалирудина А, В, С и НФГ, соответственно р=0,018
REPLACE-1 2004 1056 0,75 в/в болюс 1,75/ч НФГ 60-70 ЕД/кг (АВС Аспирин + как опция: Смерть/ИМ/повт. реваску- Крупные кровоте-
30 мин + как опция: 200 сек) + как опция: бл.GPIIb/IIIa + поощря- ляризация до выписки: 5,6% чения:
бл^Р11Ь/111а бл^РПЬ/Ша лась подготовка клопи-догрелем против 6,9%, р=незначимо 2,1 против 2,7%, р=незначимо
REPLACE-2 2003 6010 0,75 в/в болюс 1,75/ч НФГ 65 ЕД/кг + планово Аспирин + поощрялась Смерть/ИМ/неот. рева- Крупные кровоте-
на время ЧКВ + условно бл^РПЬ/Ша: абциксимаб подготовка клопидо- скуляризация или крупное чения:
[provisional] бл^Р11Ь/Ша или эптифибатид грелем кровотечение к 30 дню: 9,2% против 10,0%; р=незначимо 2,4 против 4,1%, р<0,001
PROTECT- 2006 857 0,7 в/в болюс 1,75/ч Эноксапарин 0,5 мг/кг Аспирин + клопидо- Коронарный резерв кровото- Крупные Т1М1 кро-
TIMI 30 на время ЧКВ + доп. болюс 0,3 при АВС 200-250, отмена после ЧКВ или НФГ 50 ЕД/кг, далее титровать до АВС 200250 сек грель или тиклопидин + эптифибатид 18-24 часа после ЧКВ ка сходный, р=незначимо вотечения: 0 против 0,7%, р=незначимо
ACUITY 2006 13819 0,1 в/в болюс 0,25/ч НФГ: 60 ЕД/кг болюс Аспирин + клопидогрель Смерть/ИМ/неот. реваскуля- Крупные кровоте-
до ЧКВ. Дополнительно + инфузия 12 ЕД/кг/ч + бл^ИЬ/И^ (кроме ризация к 30 дню: 7,8% толь- чения:
0,5 в/в болюс и инфузия с изменением по АВС группы «монотерапии» ко бивалирудин против 7,7% 2,4 против 4,1%,
1,75/ч в случае ЧКВ. После (200-250 сек при ЧКВ) бивалирудином) бивалирудин + бл^РПЬ/Ша р<0,001
ЧКВ не рекомендовалось, Эноксапарин: 1 мг/кг против 7,3% НФГ или энок-
но допускалось 0,25/ч при п/к каждые 12 ч; допол- сапарин + блок. GPIIb/Шa,
отсутствии бл.GPIIb/IIIa нительно: 0,3 мг/кг если ЧКВ > 8 часов от последней инъекции или 0,75 мг/кг если НМГ отменен и ЧКВ > 8 часов после последней инъекции р , < 0,05 1 попч^епопту Сумма исходов (смерть/ИМ/неотл. реваску-ляризация + кровотечения к 30 дню: 10,1% - только бивалирудин против 11,7% -бивалирудин + бл^РПЬ/Ша против 11,7% НФГ/энок-сапарин + бл^РПЬ/Ша, Р ео,= 0,015
HORIZONS-AMI 2008 3602
0,75 в/в болюс 1,75/ч НФГ: 60 ЕД/кг болюс +
на время ЧКВ, допускалось повторные болюсы для
продолжение инфузии АВС 200-250 сек с меньшей скоростью после ЧКВ
Аспирин + клопидогрель + бл^РПЬ/Ша (кроме группы бивалирудина, где GPПb/Шa только в случае no-reflow или большого тромба после ЧКВ)
Смерть/ИМ/реваскуляри-зация/инсульт к 30 дню: 5,4% бивалирудин против 5,5% у НФГ + бл. GPПb/Шa; р= недостоверно Сумма исходов (смерть/ИМ/реваскуляри-зация/инсульт + крупные кровотечения к 30 дню: 9,2% - бивалирудин против 12,1% у НФГ + бл^РПЬ/Ша; р = 0,005)
Крупные кровотечения: 6,8% против 10,8%, p<0,001
ISAR-REACT4 2011 1721 0,75 в/в болюс 1,75/ч НФГ: 70 ЕД/кг болюс Аспирин + клопидогрель Смерть/ИМ/неотл. реваску- Крупные кровоте-
на время ЧКВ + абциксимаб 12 часов ляризация к 30 дню:13,4% чения: 2,6 против
(только в группе НФГ) против 12,8% у НФГ + 4,6%,
абциксимаб; р = недосто- р=нд
верно. Сумма исходов
(смерть/ИМ/реваскуляриза-
ция + крупные кровотечения)
к 30 дню: 11% - бивалирудин
против 10,9% у НФГ + абцик-
симаб; р = 0,005
Исследование CACHET (The Comparison of Abciximab Complications with Hirulong for Ischemic Events Trial) отличалось достаточно сложным дизайном из-за нескольких фаз в его проведении и из-за того, что в нем впервые сравнивались не только бивалирудин и НФГ. Оценивалось сочетание каждого из них с крайне перспективным, на тот период времени, антитромбоцитарным средством — абциксима-бом, предопределенная необходимость в применении которого в разных фазах исследования существенно различалась. НФГ в этом исследовании использовался уже в дозе, близкой к используемым в настоящее время — 70 ЕД/кг. Больные, получавшие бивалирудин, были последовательно рандомизированы на 3 фазы: А — бивалирудин (болюс 1 мг/кг, инфузия 2,5 мг/кг/час — 4 часа) в сочетании с обязательным введением абциксимаба; В — бивалирудин (болюс 0,5 мг/кг, инфузия 1,75 мг/кг/час — в течение процедуры) в сочетании с введением абциксимаба при неудачной процедуре (по принципу спасительного — resque), С — бивалирудин (болюс 0,75 мг/кг, инфузия 1,75 мг/кг/час — в течение процедуры) в сочетании с условным (provisional) введением абциксимаба. По сути своей, это пилотное рандомизированное исследование, выполненное на 268 больных в 1999—2001 годах, было посвящено поиску оптимальной дозы бивалирудина для ЧКВ [20]. Оценивали суммарную частоту смертей, инфарктов миокарда, реваскуляризаций и крупных кровотечений в течение 7 дней. Данная конечная точка была достигнута у 3,3% больных в группе бивалирудина в фазе А, у 5,9% — в фазе В, и ни у одного (0%) — в фазе С. При сравнении частоты этих событий в объединенной группе бивалирудина и в группе гепарина (в сочетании с абциксимабом) — 10,6%, она оказалась достоверно ниже (p=0,018). Наиболее привлекательным выглядел подход с дозированием бивалирудина, использованный в фазе C. Забегая вперед, следует отметить, что именно такой подход рекомендуется в настоящее время.
Следующее исследование REPLACE (The Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events) состояло из двух последовательных исследований — REPLACE-1 и REPLACE-2. Оно было выполнено у больных, подвергавшихся первичному или селективному ЧКВ. Из них у 85% во время ЧКВ были установлены стенты, и большинство из них предварительно (до ЧКВ) получило клопидогрель. Исследование REPLACE-1, выполненное в 2000 г., было пилотным (табл. 2), а по его результатам, представленным в 2004 году, было выполнено исследование REPLACE-2 [21]. В нем планировалось сравнить эффективность бивалирудина в сочетании с условным (provisional) введением блокаторов GP IIb/IIIa с эффективностью сочетания гепарина и обязательно вводимых тех же блокаторов GP IIb/IIIa. Больные были рандомизированы к использованию бивалирудина (болюс 0,75 мг/кг, инфузия — 1,75 мг/кг/час — в течение процедуры) с предшествующим вмешательству введением абциксимаба или эптифибатида при необходимости (n=2994) либо к использованию НФГ (болюс 65 ЕД/кг) в обязательной комбинации с абциксима-бом или эптифибатидом (n=3008). В обеих группах больные получали аспирин и тиенопиридин в течение 30 суток после ЧКВ. Исследование было двойным слепым. Сравнивали суммарную частоту за 30 дней: смертей, ИМ, неотложных повторных реваскуляризаций и крупных кровотечений в период госпитализации. Блокаторы GP IIb/IIIa в группе
бивалирудина использовались всего в 7,2% случаев. Частота событий конечной точки в группе бивалирудина и НФГ была сходной: 9,2% и 10,0%, соответственно (p=0,32). В очередной раз частота крупных кровотечений в стационаре в группе бивалирудина была явно ниже (2,4%), чем в группе гепарина (4,1%), p<0,001.
В сравнительно небольшом исследовании PROTECT-TIMI-30, выполненном в 2004 году, сравнивалась эффективность сочетания НФГ или эноксапарина с блокатором GP IIb/IIIa рецепторов (эптифибатидом) с эффективностью изолированного (без блокатора GP IIb/IIIa) применения бивалирудина при ЧКВ у больных с ОКС без подъема сегмента ST [22]. Вполне очевидно, что в исследовании, включавшем всего 857 больных, оценивали влияние сравниваемых средств не на твердые конечные точки, а на инструментальные и лабораторные суррогатные конечные точки: резерв кровотока, ишемию и воспаление. Больных разделили на 3 группы: эптифибатид+НФГ (n=298), эптифибатид+эноксапарин (n=275) и бивалирудин (n=284). По данным ангиографии, после вмешательства резерв кровотока был достоверно выше в группе бивалиру-дина, чем в группе эптифибатида (1,43 и 1,33, соответственно, p=0,036). Но уровень кровотока по TIMI и уровень миокардиальной перфузии чаще был нормальным при использовании эптифибатида (57,9% больных против 50,9% в группе бивалирудина, p=0,048). Мониторирование ЭКГ, продолженное после ЧКВ, показало, что длительность ишемии у больных в группе бивалирудина была выше, чем в группе эптифибатида (169 и 36 минут, соответственно, p=0,013), а по уровню маркеров ишемии, некроза и воспаления статистически значимых различий между группами не обнаружено. Частота крупных кровотечений была низкой и формально не различалась между группами: 0,7% — в группе эптифибатида, 0% — в группе бивалиру-дина. Частота мелких кровотечений, как и гемотрансфу-зий, в группе эптифибатида была достоверно выше, чем у больных из группы бивалирудина (2,5% vs 0,4%, p=0,027 и 4,4% vs 0,4%, p<0,001 соответственно).
Исследование ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) — одно из важнейших в истории клинических испытаний бивалирудина. И не только потому, что оно является крупнейшим (n=13819) у больных, получивших бивалирудин в связи с ЧКВ, но еще и потому, что выполнено в 2002—2005 годах, т. е. в условиях использования современных медикаментозных средств и стратегий [11]. Основной целью данного исследования стало изучение влияния бивалирудина на исходы ОКС без подъема сегмента ST в течение 1-го года у больных, планируемых к ЧКВ в рамках раннего лечения. Эффективность и безопасность бивалирудина оценивали в сравнении с режимами, в которых использовали НФГ или эноксапарин в сочетании с блокаторами GP IIb/IIIa-рецеп-торов тромбоцитов. Больные были рандомизированы в 3 группы. В первой они получали НФГ (болюс 60 ЕД/кг, инфузия в/в 12 ЕД/кг/час) или эноксапарин (1 мг/кг подкожно 2 раза в сутки до начала вмешательства и дополнительно 0,3—0,75 мг/кг в/в струйно в начале процедуры) в сочетании с блокаторами GP IIb/IIIa (n=2561). Во второй группе использовался бивалирудин (внутривенный болюс 0,1 мг/кг, затем внутривенно капельно со скоростью 0,25 мг/кг/час; перед началом процедуры дополнительно
в/в струйно вводили 0,5 мг/кг, а скорость введения увеличивали до 1,75 мг/кг на период ЧКВ) в сочетании с GP IIb/IIIa ингибиторами (n=2609). В третьей группе использовался бивалирудин (схема введения как в группе 2), но без GP IIb/IIIa (n=2619). Все больные должны были получать аспирин и клопидогрель. Исследование было проспективным, рандомизированным, слепым контролируемым. В нем за 30 дней и 1 год наблюдения сравнивали суммарную частоту смертей, ИМ и необходимости в рева-скуляризации из-за ишемии. Кроме того, сравнивалась частота крупных кровотечений. В исследовании ACUITY продемонстрировано отсутствие различий сравниваемых событий в группах гепаринов, бивалирудина в сочетании с GP IIb/IIIa ингибиторами и группой монотерапии бива-лирудином через 1 год (17,8%, 19,4% и 19,2% соответственно). Не выявлено различий и по частоте смертей за 1 год наблюдения (3,2%, 3,3% и 3,1%, соответственно). Как и ожидалось, основная разница была зафиксирована на уровне геморрагических событий: 7% — в группе гепари-нов и 4% — в группе бивалирудина (p<0,0001). Результаты сравнения двух подходов к антикоагуляции при ЧКВ в ACUITY были сходными в подгруппах, выделенных по уровню риска, предшествующей антитромботической терапии и времени назначения клопидогреля.
На основании результатов вышеизложенных исследований, позиция бивалирудина при ЧКВ у больных ОКС БПST представлялась достаточно очевидной, что нашло отражение в рекомендательных документах по ведению таких больных в США и в Европе c 2007 года.
Возможность использования бивалирудина у наиболее угрожаемой категории больных — с ОКСПЭТ, появилась несколько позже, после обнародования результатов исследования HORIZONS-AMI (the Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction), выполненного в 2005—2007 годах [12]. Формально исследованию HORIZONS-AMI предшествовало пилотное исследование BIAMI, выполненное в 2004—2005 г. Отдельная от других показаний оценка любого антитромботического вмешательства в рамках неотложного лечения ОКСПST крайне важна по трем причинам. Во-первых, у этой категории больных, в отличие от больных с ОКСБШТ встречаемость внутрико-ронарного тромбоза приближается к 100% и в абсолютном большинстве случаев тромбоз проявляется острой полной окклюзией артерии. Во-вторых, преимущественное положение экстренных первичных ЧКВ среди реперфузионных подходов при этом состоянии, делает крайне важным получение стабильного антикоагуляционного эффекта настолько быстро, насколько это возможно. В третьих, инвазивность, экстренность и агрессивность антитромботического лечения при ОКСПЭТ сопряжены с повышенным риском крупных кровотечений, существенно влияющих на окончательный исход лечения. Именно поэтому исследование HORIZONS-AMI посвящено оценке эффективности и безопасности бива-лирудина у больных острым ИМ, у которых была выбрана интервенционная стратегия реперфузии с помощью ЧКВ. Больные были рандомизированы в две группы: НФГ+блокатор GP IIb/IIIa (n=1802) и бивалирудин без бло-катора GP IIb/IIIa («монотерапия» бивалирудином, n=1800). НФГ вводился болюсно в дозе 60 ЕД/кг с последующими болюсами до достижения активированного времени свертывания 200—250 секунд. Бивалирудин вводился в виде болюса
0,75 мг/кг с последующей инфузией со скоростью 1,75 мг/кг/час. Введение обоих агентов прекращалось по завершении процедуры, за исключением отдельных случаев, в которых, на усмотрение врача, требовалось продолжение введения антикоагулянта. Блокатор GP ПЬ/Ша (абцикси-маб или эптифибатид) вводился до начала процедуры ЧКВ у всех пациентов группы НФГ. В группе бивалирудина блока-тор GP ПЬ/Ша вводили при необходимости по следующим показаниям: отсутствие полноценного кровотока после устранения окклюзии (no-reflow) или наличие крупного тромба в коронарной артерии. В качестве сопроводительной терапии использовался аспирин в сочетании с тиенопиридинами (кло-пидогрель или тиклопидин). Исследование было проспективным, рандомизированным, но открытым. Основными результатами исследования были итоги наблюдения за 30 дней с учетом крупных кровотечений (не связанных с АКШ) и крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (объединенная конечная точка): смерти, рецидива ИМ, инсульта и ишемии миокарда, потребовавшей реваскуляризации. При сравнении с НФГ в сочетании с блокатором GP ПЬ/Ша, бивалирудин в виде «монотерапии» снижал риск сердечно-сосудистых событий на 24% (9,2% и 12,1%, соответственно; р=0,005; относительный риск = 0,76). Несмотря на то, что риск острого тромбоза стента в течение первых 24 часов был выше в группе бивалирудина, к 30-му дню достоверной разницы между группами по этому показателю не было. Важнейшая информация в итогах исследования: сердечно-сосудистая и общая смертность к 30-му дню наблюдения у больных, получавших бивалирудин, была ниже, чем в группе НФГ (1,8% против 3,1% соответственно; относительный риск =0,62, р=0,03) и (2,1% против 3,1%, соответственно; относительный риск=0,66, р=0,047). При дальнейшем наблюдении за больными расхождение кривых накопления смертельных исходов продолжалось и через 3 года — рисунок 1 [23]. Разница по общей смертности, выраженная в абсолютном значении, составила 1,8%, а по сердечно-сосудистой смертности — 2,2%. В значительной мере позитивное влияние на смертность обеспечивалось явно лучшей геморрагической безопасностью бивалирудина. Крупные кровотечения встречались у 4,9% больных, получавших бивалирудин и у 8,3% больных, получавших сочетание НФГ и блокатора GPПb/Шa (р<0,001).
Самым свежим, фактически окончательным, аргументом в пользу применения бивалирудина при ЧКВ у больных с ОКСБЖТ стали результаты исследования КА^ ЯЕАСТ4, выполненного в современных условиях под эгидой известной немецкой исследовательской структуры в 2009-2010 гг [24]. В нем 1721 больной с ОКСБШТ и повышенным уровнем маркеров повреждения миокарда (читай — с ИМ без подъема сегмента ST), запланированный к раннему ЧКВ (в пределах 24 часов от поступления), был рандомизирован к лечению бивалирудином в виде болюса 0,75 мг/кг и последующей инфузии 1,75 мг/кг/час на весь период ЧКВ или к лечению НФГ (болюс 70 ЕД/кг) в сочетании с абциксимабом, вводимым в виде болюса 0,25 мг/кг с последующей инфузией 125 мкг/кг/час в течение 12 часов. Оба подхода использовались без контроля над показателями коагуляции крови, т. е. — без измерения активированного времени свертывания (АВС). В итоге исследования бивалирудин не уступал комбинации НФГ с абциксимабом при сравнении эффективности на основе оценки суммарной частоты смертей, инфарктов миокарда и неотложных
о
к --
3 -о К
=5
0
1 т
ч ft
и
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Месяцы
- НФГ + Блокатор GPIIb/IIIa (n=1802)
Бивалирудин (n=1800))
Stone, GW Lancet 2011
Рис. 1. Сердечно-сосудистая смертность в исследовании HORIZONS-AMI при трехлетнем наблюдении.
реваскуляризаций за 30 дней наблюдения (13,4% и 12,8% в группах бивалирудина и абциксимаба с НФГ, соответственно, p=0,76). При этом препарат, в очередной раз, превосходил их по геморрагической безопасности, оцененной по частоте крупных кровотечений (2,6% и 4,6% в группах бивалирудина и абциксимаба с НФГ, соответственно, p=0,02). Примечательно, что призыв отказаться от использования абциксимаба в сочетании с НФГ и заменить их на бивалирудин у этой категории больных пришел от исследователей, незадолго до этого доказавших необходимость использования абциксимаба у больных ОКСБЖТ, подготовленных к ЧКВ с помощью двойной антитромбоцитар-ной терапии (аспирина и большой нагрузочной дозы кло-пидогреля (600 мг)) в исследовании ISAR-REACT2 [25].
Место бивалирудина в действующих рекомендательных документах
Вполне очевидно, что на основании изложенных выше данных бивалирудин занял серьезное положение в новейших рекомендательных документах по ОКС, ЧКВ и анти-тромботическому лечению.
В Европейских рекомендациях по реваскуляризации [26], появившихся в 2010 году, бивалирудин имеет наивысший — первый — класс при каждом из вариантов ОКС. При OKCnST у больных с очень высоким риском ишемии у него с учетом уровня доказательств (B) нет конкурентов: альтернатива представлена НФГ (класс — I, уровень доказательств — С (мнение экспертов, т. е. без доказательств эффективности и безопасности). У больных ОКСБЖТ с риском ишемических событий от умеренного до высокого бивалирудин с классом и уровнем 1B рекомендуется наряду с НФГ (IC), эноксапарином (IIA) и фондапаринуксом (IB). Последний, в случае ЧКВ, следует дополнять НФГ Другими словами, и у этой категории больных позиции бива-лирудина выглядят наиболее убедительными.
В американских рекомендациях по ЧКВ 2011 года из трех рекомендуемых антикоагулянтов бивалирудин (1B) доминирует над НФГ (IC) с энокспарином (IIB) [27].
Европейские рекомендации по ОКС Б^Т [4] в качестве предпочтительного, фактически универсального, антикоагулянта предлагают фондапаринукс (IA) как имеющий наиболее благоприятный профиль эффективности-безопасности. Бивалирудин с классом I и уровнем доказательств B, согласно содержанию этого документа, в сочетании с условным (provisional) применением блокатора GP IIb/IIIa, рекомендуется как альтернатива НФГ в сочетании с блокатором GP IIb/IIIa при неотложной инвазивной или ранней инвазивной стратегиях, особенно у больных с высоким риском кровотечений. Применение эноксапарина (IB) Европейскими рекомендациями допускается только при отсутствии фондапари-нукса, а инфузии НФГ — только при отсутствии фонда-паринукса и эноксапарина, а также в дополнение к фон-дапаринуксу у больных, подвергнутых ЧКВ.
В появившемся несколькими месяцами позже обновлении американских рекомендаций по OKCnST, пожелания по антикоагулянтной терапии с 2007 года не изменились: в рамках инвазивной стратегии предлагается использовать НФГ (IA), эноксапарин (IA) или бивалирудин (IB) [3].
Ко времени написания данной статьи (начало 2012 года) ожидается появление новых Европейских и Американских рекомендаций по ведению больных с OKCnST В последнее обновление американских рекомендаций от 2009 года [28] на основании результатов исследования HORIZONS-AMI для больных OKCnST, подвергаемых первичным ЧКВ, был введен бивалирудин (IB). Его единственным конкурентом в этой рубрике является НФГ (I) с уровнем доказательств С (мнение экспертов). В случае ЧКВ у больных с повышенным риском кровотечений, согласно этому документу, обосновано применение только бивалирудина (класс IIa, уровень доказательств B).
В европейском документе 2008 года три антикоагулянта упомянуты в связи с первичными ЧКВ: НФГ с классом I и уровнем доказательств C, бивалирудин с классом IIa и уровнем доказательств B и фондапаринукс с классом III (применять нельзя) [29].
0
Таким образом, к настоящему времени практически все авторитетные рекомендательные документы рассматривают бивалирудин в качестве одного из основных антикоагулянтов, предлагаемых для применения при ЧКВ у больных с ОКС.
Практические аспекты использования бивалирудина при ОКС
Исходя из вышеизложенного, очевидно, что основным местом приложения бивалирудина является использование его при ЧКВ у больных с ОКС.
Стандартная схема введения бивалирудина в связи с ЧКВ
С этой целью рекомендуется применять бивалирудин внутривенно струйно в дозе 0,75 мг/кг массы тела с последующим немедленным продолжением его введения в виде инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. При необходимости, введение препарата в этой же дозе может продолжаться ещё в течение 4 ч после окончания ЧКВ, а затем, в последующие 4—12 ч — в дозе 0,25 мг/кг/ч. Следует подчеркнуть, что прекращение введения антикоагулянта сразу после завершения ЧКВ, является приоритетным положением действующих рекомендаций по ЧКВ, а продолжение использования антикоагулянта предполагает осложненную процедуру.
Тактика в период ожидания ЧКВ
Приведенная выше схема использования бивалирудина подразумевает начало его применения в ангиографической лаборатории, когда по итогам коронарной ангиографии, фактически на манипуляционном столе, принимается решение о выполнении ЧКВ. Подобный сценарий наиболее вероятен для больных с ОКСЖТ и при неотложных ЧКВ у больных с ОКСБЖТ. Ведение большинства больных с ОКСБЖТ даже в рамках ранней инвазивной стратегии предусматривает некий период времени (от нескольких часов до 2—3 суток) до процедуры ЧКВ, в течение которого больной получает активное антитромботическое лечение, в том числе и антикоагулянт. Подобный ход развития событий не исключает использования бивалирудина во время ЧКВ у большинства таких больных. Исключение составляет применение фондапаринукса: возможность использования бивалирудина у больных, получающих этот антикоагулянт, находится на стадии изучения. В случае инфузии НФГ в качестве базового антикоагулянта, введение бивали-рудина может быть начато через 30 минут после прекращения инфузии НФГ. Если речь идет об эноксапарине, то введение бивалирудина может быть начато примерно через 8 часов после последней подкожной инъекции. Эти временные интервалы следует учитывать при планировании ЧКВ у больных с ОКС и потенциальным переходом на бивалирудин на время процедуры.
Альтернативная схема дозирования бивалирудина на период ожидания ЧКВ
Для больных с ОКСБЖТ существует возможность использования бивалирудина и в качестве «фонового» антикоагулянта в период ожидания коронарографии (и возможного ЧКВ). Возможности для этого открывают результаты исследования ACUITY. С этой целью начальная доза бивалирудина, которая вводится внутривенно струйно,
составляет 0,1 мг/кг массы тела с последующей инфузией препарата в дозе 0,25 мг/кг/ч в течение не более 72 ч. Если больному на фоне подобной инфузии бивалирудина выполняется ЧКВ, то непосредственно перед процедурой дополнительно струйно вводится бивалирудин в дозе 0,5 мг/кг массы тела с последующей инфузией препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. Как и в случае с первой схемой использования бивалирудина (см. выше), после окончания ЧКВ введение препарата, при необходимости, может продолжаться в течение последующих 4—12 ч в дозе 0,25 мг/кг/ч.
Возможно ли изолированное болюсное введение бивалирудина (без последующей инфузии)?
Учитывая, что НФГ при ЧКВ у больных с ОКС нередко вводится в виде однократного болюса (подобная схема предлагается и для эноксапарина), существует соблазн ограничиться подобным упрощенным дозированием и для бивалирудина. К сожалению, эффективность и безопасность исключительно струйного введения (болюса) бивали-рудина не изучалась и поэтому не может быть использована даже при непродолжительных процедурах ЧКВ.
Введение бивалирудина при принятии решения о шунтирующей операции
У определенной доли больных ОКС по итогам коронарографии может потребоваться не внутрисосудистое, а шунтирующее вмешательство на открытом сердце. У больных, которым предстоит аорто-коронарное шунтирование (АКШ) на работающем сердце, введение бивалирудина проводят до начала хирургической процедуры. Непосредственно перед АКШ бивалирудин вводят внутривенно струйно в дозе 0,5 мг/кг массы тела с последующей инфузией препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч до окончания операции. Если АКШ проводится в условиях искусственного кровообращения, внутривенное введение бивалирудина следует прекратить за час до операции, после чего рекомендуется начать внутривенное введение НФГ по принятой в этой клинической ситуации схеме.
Лабораторный контроль использования бивалирудина
Стабильность и воспроизводимость подавления свертывающей системы крови при правильном введении бива-лирудина позволяет отказаться от лабораторного контроля над его эффективностью и безопасностью. В ангиографи-ческих лабораториях, внедривших в алгоритм своих действий при использовании НФГ определение АВС и не желающих отказываться от подобного контроля при применении бивалирудина, могут использоваться привычные показатели АВС. Величина АВС через 5 минут после струйного введения бивалирудина должна составлять 365±100 секунд.
Если этот показатель через 5 минут после введения препарата не превышает 225 секунд, необходимо повторно струйно ввести бивалирудин в дозе 0,3 мг/кг. При значениях АВС более 225 секунд и при организации и поддержании постоянного внутривенного введения препарата со скоростью 1,75 мг/кг/ч., дальнейшего контроля этого показателя не требуется. Для того чтобы избежать низких значений АВС, приготовленный концентрат и разведённый раствор препарата необходимо тщательно перемеши-
вать перед введением, а начальную болюсную дозу бивали-рудина вводить максимально быстро. В случае успешной процедуры ЧКВ, выполненной на фоне введения бивалирудина, для принятия решения об удалении артериального катетера не требуется информация об АВС: катетер может быть удалён через 2 ч после прекращения инфузии бивали-рудина (без информации о значениях АВС!)
В случае использования бивалирудина в течение нескольких дней не следует забывать о рутинном контроле уровней гемоглобина и гематокрита, позволяющем своевременно заподозрить скрытое кровотечение. Контроль числа тромбоцитов желателен, но не обязателен, т. к. бива-лирудину, в отличие от НФГ, несвойственно вызывать тромбоцитопению. Более того, бивалирудин является единственным антикоагулянтом, возможным для применения при гепарининдуцированной тромбоцитопении.
Особенности дозирования бивалирудина у больных с нарушенной функцией почек
Особым положением, фактически диктующим необходимость контроля АВС при использовании бивалирудина, может оказаться анамнестическое указание на нарушение функции почек, особенно при невозможности быстро определить уровень креатинина, как это случается при организации неотложных ЧКВ у больных с ОКСБЖТ и первичных ЧКВ у больных с OKCnST. Вообще, почечная недостаточность, т. е. клиренс креатинина менее 30 мл/мин или необходимость в гемодиализе, согласно инструкции к препарату, действующей на территории РФ, является противопоказанием для использования бивалирудина. В небольшом списке противопоказаний к препарату именно почечная недостаточность способна оказаться самым частым основанием для воздержания от использования бивалирудина у больных ОКС. Другие состояния, рассматриваемые в качестве противопоказаний, у больных ОКС встречаются редко (возраст менее 18 лет, повышенная чувствительность к бивалирудину, гирудину (и пиявкам!), инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, активное кровотечение или повышенный риск кровотечения из-за нарушений гемостаза). На территории США, усилиями FDA, нередко идущей «своим путем», почечная недостаточность не является противопоказанием для применения бивали-рудина. В случае с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин требуется снижение скорости инфузии бивалирудина до 1 мг/кг/час, а у больных, находящихся на диализе, — до 0,25 мг/кг/час. Коррекция дозы бивалирудина при клиренсе креатинина от 30 до 59 мл/мин в учреждениях на территории США не требуется. Европейская инструкция к препарату, используемая и в России, требует снижения скорости инфузии бивалирудина у подобных больных до 1,4 мг/кг/ч, а при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин бивалирудин использовать запрещено. Вполне очевидно, что, используя бивалирудин в России, придется следовать европейской инструкции.
С практической точки зрения информация о почечном выведении бивалирудина дает основания для стремления получить информацию об уровне креатинина и рассчитать клиренс креатинина или скорость клубоч-ковой фильтрации до начала выполнения ЧКВ. Это
вполне осуществимо у большинства больных с ОКСБЖТ, как правило, ожидающих коронарографию в течение нескольких часов, а иногда и дней после поступления. У больных, подвергаемых неотложным ЧКВ, к которым, без сомнений, можно отнести первичные ЧКВ при ОКСБЖТ, время, потраченное на ожидание результатов определения креатинина, может привести к неоправданной задержке с выполнением жизнеспасающего репер-фузионного вмешательства. Тем не менее, взятие пробы крови для определения уровня креатинина должно быть предусмотрено в алгоритме первоначальной оценки больного ОКСЖТ при поступлении. Непосредственно перед ЧКВ следует поинтересоваться результатом, а при его недоступности начать введение бивалирудина по стандартной для ЧКВ схеме. В случае появления информации о значительном снижении функции почек уже в ходе ЧКВ и до окончания введения бивалирудина, следует скорректировать скорость инфузии бивалиру-дина (см.выше) и, возможно, определить АБС. Очевидно, что в этой ситуации будет более уместен алгоритм коррекции дозы бивалирудина, рекомендуемый в США.
Возможности и ограничения использования бивалирудина в сочетании с другими лекарствами
В абсолютном большинстве случаев ЧКВ у больных ОКС, бивалирудин, как и любой другой антикоагулянт, используется в условиях серьезного лекарственного окружения. Из представленных ранее данных клинических исследований, очевидно, что неотъемлемой частью этого окружения должны быть принимаемые внутрь ацетилсалициловая кислота и антиагрегант, блокирующий P2Y12 рецепторы тромбоцитов (клопидогрель, празугрел или тикагрелор). Применение двойной пероральной антитромбоцитарной терапии в сочетании с бивалируди-ном при необходимости может дополняться внутривенным введением одного из блокаторов GP ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов. Помимо агрессивного антитромбо-тического лечения больные ОКС, как правило, получают симптоматическое лечение, нередко парентерально. Среди используемых внутривенно средств могут быть Р-блокаторы, препараты нитроглицерина и изосорбида динитрата, антиаритмики, инотропные и седативные средства. Учитывая, что число одновременно используемых для вливаний вен у больного не безгранично, существует вероятность введения нескольких препаратов в одну вену (через Y—образное соединение). С практической точки зрения крайне важна информация о совместимости бивалирудина с медикаментами, вводимыми внутривенно. Не допускается использование общей системы для внутривенного введения бивалирудина и следующих, популярных в неотложной кардиологии, лекарственных препаратов: альтеплаза, ретеплаза, стреп-токиназа, амиодарон и диазепам. Результатом подобного смешения будет помутнение раствора, образование микрочастиц или выпадение осадка. Среди подобных средств, применение которых в неотложном лечении ОКС маловероятно, ванкомицин, амфотерицин В, хлор-промазина гидрохлорид, прохлорперазина эдизилат. Еще несколько препаратов способны взаимодействовать с бивалирудином на уровне системы для инфузии, достигнув определенной концентрации в растворе. Среди
используемых в кардиологии средств это особенно актуально для добутамина (взаимодействует с бивалируди-ном при концентрации выше 4 мг/мл). В идеальной ситуации лучше избегать введения бивалирудина в общую линию с добутамином, как и другими средствами из списка препаратов, совместимость которых с бивалируди-ном зависит от их концентрации (галоперидол, фамоти-дин, лабеталол, лоразепам).
Альтернативные внутривенному пути введения бивалирудина
Для некоторых из альтернативных бивалирудину антикоагулянтов (НФГ, эноксапарин) существует возможность использования их не только внутривенно, но и подкожно. Подобное использование бивалирудина недопустимо, т. к. информации о фармакокинетике, фармакодинамике, клинической эффективности и геморрагической безопасности бивалирудина при его подкожном введении в связи с ЧКВ нет. Еще несколько подходов с применением НФГ, существующих на практике, неуместны в случае с бивалирудином. Прежде всего, нецелесообразно «промывание» сосудистых катетеров раствором бивалирудина. Появившиеся обнадеживающие данные об эффективности блокаторов GP IIb/IIIa, вводимыми не внутривенно, а внутрикоро-нарно, не могут быть перенесены на бивалирудин. Следовательно, внутрикоронарное введение последнего недопустимо.
Передозировка бивалирудина
В случаях передозировки бивалирудина введение последнего следует немедленно прекратить, а больного тщательно наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения. Других дополнительных действий не требуется.
Тактика в случае кровотечения Литература
1. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003; 361:13-20.
2. Wright RS, Anderson JL, Adams CD et al. 2011 ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920-59.
3. Hamm C.W., Bassand J-P., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2011; 32:2999-3054.
4. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006; 114:774-782.
5. Budaj A, Eikelboom JW, Mehta SR, et al. Improving clinical outcomes by reducing bleeding in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2009; 30:655-661.
6. Mehran R, Pocock SJ, Stone GW, et al. Associations of major bleeding and myocardial infarction with the incidence and timing of mortality in patients presenting with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a risk model from the ACUITY trial. Eur Heart J 2009; 30:1457-1466.
7. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Efficacy and safety of fondaparinux compared to enoxaparin in 20,078 patients with acute coronary syndromes without ST segment elevation. The OASIS (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes)-5 Investigators. N Engl J Med 2006; 354:1464-1476.
8. Oler A, Whooley MA, Oler J, et al. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina: a meta-analysis. JAMA 1996; 276:81 1-815.
9. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332:1330-1335.
Большая часть кровотечений, вызванных бивалирудином, возникает у больных в связи с ЧКВ и локализуется в месте пункции артерии. Они могут быть прерваны локальными мероприятиями в виде дополнительной компрессии и размещения холода в месте пункции. Но кровотечения во время введения бивалирудина могут быть локализованы в самых различных местах. Необъяснимое снижение гематокрита, гемоглобина или артериального давления могут быть признаками скрытого кровотечения. При появлении симптомов кровотечения введение бивалирудина необходимо прекратить. Желательно определить и в дальнейшем контролировать АВС. При этом следует помнить, что антидота для бивалиру-дина нет, но его гипокоагуляционный эффект прекращается достаточно быстро (1 около 35—40 минут). Для случаев более медленного выведения препарата — например, при развившейся или нераспознанной тяжелой почечной недостаточности, важной информацией являются данные о возможности выведения бивалирудина с помощью диализа. В случае крупных или угрожающих жизни кровотечений, помимо прекращения введения бивалирудина, оправдано применение всех принятых и доступных методов и средств, способных прекратить кровотечение на местном или системном уровне.
Заключение
Бивалирудин — хорошо изученный антикоагулянт, краткосрочное применение которого при чрескожных коронарных вмешательствах у больных с ОКС способно существенно улучшить исходы лечения в период госпитализации — в основном, за счет лучшей, чем у альтернативных средств, геморрагической безопасности. Важными условиями для получения подобного эффекта является правильный отбор больных и соблюдение требований к дозированию бивалирудина.
10. Gregg W. Stone, M. D., Brent T., et al. ACUITY Study Group. Bivalirudin for Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2006; 355: 2203-16.
11. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. for the HORIZONS-AMI Trial Investigators. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2008 May 22; 358 (21):2218-30.
12. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997; 337:688-698.
13. Montalescot G, Bal-dit-Solier C, Chibedit D, et al. for the ARMADA investigators. ARMADA study: a randomized comparison of enoxaparin, dalteparin and unfractionated heparin on markers of cell activation in patients with unstable angina. Am J Cardiol 2003; 91:925-930.
14. Montalescot G, Collet JP, Lison L, et al. Effects of various anticoagulant treatments on von Willebrand factor release in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2000; 36:110-114.
15. Montalescot G, Philippe P, Ankri A, et al. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease: beneficial effects of enoxaparin. Circulation 1998; 98:294-299.
16. Xiao Z., Theroux P. Platelet activation with unfractionated heparin at therapeutic concentrations and comparisons with low molecular weight heparin and with direct thrombin inhibitor. Circulation 1998; 97:251-256.
17. Bittl JA, Strony J, Brinker JA, et al. Treatment with bivalirudin (Hirulog) as compared with heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina. Hirulog Angioplasty Study Investigators. N Engl J Med. 1995 Sep 21; 333 (12):764-9.
18. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, et al. Bivalirudin versus heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina: Final report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am Heart J. 2001; 142 (6):952-9.
19. Lincoff AM, Kleiman NS, Kottke-Marchant K, et al. Bivalirudin with planned or provisional abciximab versus low-dose heparin and abciximab during percutaneous coronary revascularization: results of the Comparison of Abciximab Complications with Hirulog for Ischemic Events Trial (CACHET). Am Heart J. 2002 May; 143 (5):847-53.
20. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, et al. REPLACE-2 Investigators. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned
glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA. 200319; 289 (7):853-63.
21. Gibson CM, Morrow DA, Murphy SA, et al., TIMI Study Group. A randomized trial to evaluate the relative protection against post-percutaneous coronary intervention microvascular dysfunction, ischemia, and inflammation among antiplatelet and antithrombotic agents: the PROTECT-TIMI-30 trial. J Am Coll Cardiol. 2006 Jun 20; 47 (12):2364-73.
22. Stone G. W., Witzenbichler B., Guagliumi G., et al. Heparin plus a glycoprotein IIb/ Ilia inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): final 3-year results from a multicentre, randomised controlled trial. The Lancet 2011; 377:9784, 2193-2204.
23. Kastrati A., Neumann F-J., Schulz S. et al. for ISAR-REACT 4 Trial Investigators. Abciximab and Heparin versus Bivalirudin for Non-ST- Elevation Myocardila Infarction. N engl J Med. 2011; 365:1980-9.
24. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, et al. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA 2006; 295: 1531- 8.
25. Wijns W., Kolh P., Danchin N., et al. Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal (2010) 31, 2501-2555.
26. Levine G. N., Bates E. R., Blankenship J. P. et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: Executive Summary. Journal of the American College of Cardiology 2011; 58:24, 2550-2583.
27. Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr, et al. 2009 focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST elevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 22052241.
28. Van De Werf F, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist C, et al., Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29:2909-2945.
Bivalirudin and percutaneous coronary interventions in patients with acute coronary syndrome: theory and practice
Averkov O. V.
This analytical paper presents the key information on the mechanism of action of a direct thrombin inhibitor - bivalirudin. The difference between bivalirudin and unfractionated or low molecular weight heparins, as well as fondaparinux, in terms of the mechanism of action, pharmacokinetics, and pharmacodynamics, is discussed. The results of clinical trials of bivalirudin and the position of this medication in the current clinical guidelines on acute coronary syndrome treatment are summarized. A detailed description of bivalirudin dosage is presented, together with the recommendations on its effective and safe use in clinical practice.
Russ J Cardiol 2012, 3 (95): 102-112
Key words: acute coronary syndrome, anticoagulants, bivalirudin, percutaneous coronary interventions.
City Clinical Hospital № 15, named after O. M. Filatov, Russian University of People's Friendship, Moscow, Russia.
