CC BY
107
ОБЗОРЫ
DOI: 10.23868/202205001
ТЕЛОЦИТЫ: ЛОКАЛИЗАЦИЯ, СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ И ЗНАЧЕНИЕ В ПАТОЛОГИИ
И.А. Одинцова, Д.Р. Слуцкая, Т.И. Березовская Поступила: 03012022
„z' Принята к печати: 15032022
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Опубликована on-line: 20032022
Санкт-Петербург
TELOCYTES: LOCALIZATION, STRUCTURE, FUNCTIONS AND SIGNIFICANCE IN PATHOLOGY
I.A. Odintsova, D.R. Slutskaya, T.I. Berezovskaya
S.M. Kirov Military-medical academy, Saint-Petersburg
e-mail: histologY@mail.ru
В обзорной статье представлен материал, анализирующий и обобщающий современные данные о локализации, ультрамикроскопическом строении, функциях и значении в патологических процессах недавно открытых клеток — телоцитов. Рассматриваются особенности цитоархитектоники, суммируются сведения о молекулярных маркерах телоцитов. Дискутируются вопросы о тканевой принадлежности телоцитов, обосновывается актуальность изучения их роли в развитии патологических процессов в разных органах. Анализ литературных данных проведен с учетом фундаментальных положений учения о клеточно-дифферонной организации тканей.
Ключевые слова: телоциты, интерстициальные клетки Кахаля, ультраструктура, дифференцировка, соединительная ткань, иммунофенотипы, клеточный дифферон.
Введение
Более века тому назад выдающийся испанский нейрогистолог Сантьяго Рамон-и-Кахаль (1852-1934) впервые выявил в интрамуральных нервных ганглиях мышечной оболочки тонкой кишки клетки, которые располагались между гладкими миоцитами и нервными окончаниями. Рамон-и-Кахаль назвал их интерстициаль-ными нейронами и считал ответственными за моторику полых органов желудочно-кишечного тракта. Это было время, когда еще не вошли в обиход электронномикро-скопические исследования, иммуноцитохимия, не было конфокального микроскопа и других методов, которые впоследствии расширили научные материалы, опубликованные испанским ученым. В автобиографии, опубликованной на английском языке в 1937 году, он прозорливо писал о том, что «гистология сегодняшнего дня утверждает какие-то вещи, но подтвердит ли их завтрашняя гистология? ... Кто примет через столетие нынешние гистологические доктрины? ... Естественно, время движется, точка зрения, с которой факты рассматриваются ... может меняться ... но без нарушения их объективного характера» [1]. Эти слова подтвердились, в частности, во второй половине XX века, когда M. Fausson-Pellegrini (1977) и L.Thunberg (1982) независимо друг от друга пришли к выводу, что открытые испанским ученым клетки не являются нейроцитами, и дали им новое название — «интерстициальные клетки Кахаля» (ICC) [2, 3]. Дальнейшие исследования показали наличие еще одной клеточной разновидности, которую сначала назвали интерстициальными кахалеподобными клетками (ICLC), но впоследствии предложили новый термин — «телоциты» [4].
В современных гистологических публикациях термин «интерстициальные клетки» не является распространенным и применяется преимущественно для клеток, открытых в 1893 году С. Рамон-и-Кахалем, а также эндо-криноцитов половых желез (например, интерстициальные
The review article presents the material analyzing and summarizing the information about the localization, ultramicroscopic structure, functions and significance in pathological processes of newly discovered cells — telocytes. The information about molecular markers of telocytes are considered. The questions about the tissue belonging of these cells are discussed, the relevance of studying their role in the development of pathological processes in different organs is emphasized. The analysis of literature data was carried out taking into account the fundamental provisions of the doctrine of the cell-differon organization of tissues.
Keywords: telocytes, interstitial Cajal cells, ultrastructure, differentiation, connective tissue, immunophenotypes, cellular differon.
клетки Лейдига в межканальцевой рыхлой соединительной ткани яичек). Понятие «интерстиций» (от латинского interstitium — промежуток) употребляется гистологами крайне редко, но в прежние времена им широко пользовались для обозначения так называемой «интерстициальной ткани». Большой медицинский словарь (2000) трактует ее следующим образом: «Ткань интерстициальная (син. — интерстиций, скелет волокнистый, ткань межуточная) — рыхлая соединительная ткань, образующая строму паренхиматозных органов» [5]. В современной классификации тканей интерстициальная ткань отсутствует [6-8]. С известными оговорками ее можно считать органоспе-цифической разновидностью рыхлой соединительной ткани, клеточно-дифферонный состав, цитоархитектоника и структура межклеточного вещества которой в разных органах имеют свою специфику при сохранении характерных общих черт строения [6].
Приоритет открытия телоцитов принадлежит группе исследователей под руководством профессора Лаврентия Попеску (L.M. Popescu) [4, 9-13]. Обосновывая предложенный термин «телоциты», он и M. Fausson-Pellegrini сослались на работы древнегреческого мыслителя Аристотеля, который считал, что «ТеХост» означает величайший потенциал объекта или индивида [4, 14]. На основании анализа литературы по данному вопросу можно высказать предположение, что в названии «тело-цит» заложено огромное потенциальное значение этих клеток как в норме, так и при патологии. Можно полагать, что раньше из-за ограниченных возможностей методов световой микроскопии телоциты принимали за фибробла-сты — представители основного клеточного дифферона полидифферонной рыхлой соединительной ткани.
Локализация телоцитов и их цитоархитектоника
Телоциты обнаружены в соединительных тканях многих органов — сердца, трахеи, легких, околоушной
слюнной железы, пищевода, тонкой кишки, селезенки, предстательной железы, матки, плаценты, скелетных мышц, кровеносных сосудов, а также в коре больших полушарий, хороидном сплетении, подкорковых ядрах, мозжечке, гиппокампе и других отделах нервной системы [9, 15-18]. Везде они образуют трехмерную сеть с помощью своих отростков, составляющих своеобразный «гистоскелет-паутину», обеспечивающую контакты с другими тканевыми компонентами, включая коллагеновые волокна межклеточного вещества [16, 18, 19]. Нередко телоциты локализуются вблизи нервных волокон и кровеносных капилляров [9, 17, 20]. В работе V. А^кзапСпомсИ et а1. (2017) перечислены показатели так называемого «платинового стандарта» диагностики телоцитов. К ним, в частности, относят характерное расположение «в неэпителиальном пространстве, среди тубуло-альвеолярных структур», тесный контакт с нервными клетками, кровеносными капиллярами и имму-ноцитами посредством «стромальных синапсов» [20]. Исследование соединительной ткани оболочек сердца показало, что в разных отделах этого органа количество телоцитов различно: чаще всего они встречаются вблизи эпикарда; в предсердиях их больше, чем в желудочках, а в синусном узле больше, чем в соединительной ткани миокарда предсердий [16]. В межмышечном нервном сплетении тонкой кишки и в толще ее мышечной оболочки образуются трехмерные (Эй) сети из телоцитов и других «интерстициальных» клеток, тогда как на границе между мышечной оболочкой и подслизистой основой такие сети двумерны (2й). Обнаружено, что «сеть» телоцитов обращена в сторону подслизистой основы, в то время как сеть «интерстициальных» клеток обращена к мышечной оболочке [21-26].
Телоциты изучают с помощью различных методов — световой и электронной микроскопии, цитохимии, имму-ногистохимии, фазово-контрастной микроскопии, полутонких срезов, клеточных культур, микровидеосъемки и др. Стандартное общегистологическое окрашивание гематоксилином и эозином не позволяет дифференцировать эти клетки, кроме того, поле зрения светового микроскопа и его разрешающая способность слишком малы, чтоб получить четкое изображение телоподов (отростков телоцитов). Даже на полутонких срезах считается исследовательской удачей увидеть телоцит с отходящими от него длинными извилистыми отростками. Установлено, что с помощью электронного микроскопа при увеличении 2000 раз телоцит кажется слишком маленьким, при увеличении в 7000 раз виден только небольшой фрагмент этой клетки, а при очень большом увеличении электронного микроскопа (28 000 раз) чрезвычайно ограниченное поле зрения не позволяет дифференцировать изучаемую клетку [4]. Тем не менее, по мнению ряда авторов, именно трансмиссионная электронная микроскопия наряду с иммуногистохимией являются «золотым стандартом» для выявления телоци-тов [15, 20, 27].
Как уже отмечалось, телоцит — это отростчатая клетка. Длинные ветвящиеся отростки (телоподы) являются одной из наиболее характерных морфологических особенностей телоцита. Количество отходящих от тела клетки отростков, определяемых на одном срезе, может варьировать от одного до пяти, чаще — два-три, их длина — от десятков до сотен мкм. Их толщина неравномерная, с локальными расширениями, но в точке отхождения от тела клетки толщина отростка наименьшая (0,5 мкм). В селезенке длина отростков телоцитов колеблется в довольно широких пределах — от 9,93 до 133,67 мкм [28]. Отмечено дихотомическое
ветвление отростков, формирующих лабиринтообразные сети. Отростки телоцитов из-за характерного чередования расширенных и узких участков в иностранных публикациях называют мониливидными («бородавчатыми», с расширениями и сужениями, как бусинки на нитке) [28]. Расширенные участки называются подомами, а узкие — подомерами [11]. Ширина подомов составляет 250-300 нм, а ширина подомеров — около 80 нм [18]. В цитоплазме подомов находятся митохондрии, эндо-плазматическая сеть, микропузырьки (микровезикулы). Количество микропузырьков в подомах значительно больше, чем в теле клетки. Предполагают, что одна из функций подомов — это поглощение и высвобождение ионов кальция. Имеются единичные сведения о наличии у телоцитов так называемых первичных ресничек [29]. Аксонема ресничек по периферии содержит 9 пар микротрубочек, центральная пара микротрубочек отсутствует. Первичные реснички неподвижны, поскольку лишены аксонемных белков-динеинов. Предполагают, что реснички телоцитов участвуют в передаче молекулярных сигналов в сосудистых нишах [20].
По данным электронной микроскопии, тело тело-цита может иметь веретенообразную, звездчатую, треугольную или грушевидную форму. В селезенке телоциты имеют овальное тело, его размеры составляют 2-11 мкм в длину, 0,1-4,6 мкм в ширину и 0,021,5 мкм в высоту [28]. В центре клетки находится ядро, которое занимает примерно 25% объема цитоплазмы. Гетерохроматин расположен преимущественно по периферии ядра, вблизи кариолеммы. Перинуклеарная область занята митохондриями, которые занимают 5-10% объема клетки. В цитоплазме имеются канальцы гранулярной и агранулярной эндоплазматической сети (на них приходится около 1-2% объема), рибосомы и полирибосомы, комплекс Гольджи, компоненты цито-скелета. Цитоскелет сформирован микротрубочками, микрофиламентами и промежуточными филамен-тами [20]. Обнаруженный в телоцитах белок периплакин связывает элементы цитоскелета между собой [1 0]. Характерно наличие микропузьрьков (кавеол, везикул), расположенных, как правило, по периферии цитоплазмы и занимающих 2-4% ее объема [18, 20]. Выделяют три типа микропузырьков: экзосомы (их диаметр 45,0 ± 8,0 нм), эктосомы (диаметром 128,0 ± 28,0 нм) и мультивезикулярные (их диаметр 1,0 ± 0,4 нм) [20]. Содержимое микропузырьков разнообразно: интер-лейкины, факторы роста, оксид азота, хемокины, воспалительный белок МРС-1 и др. Вблизи телоцитов могут встречаться апоптозные тельца диаметром 50-2000 нм, содержащие фрагменты клеточных структур [1 8, 30]. Иногда снаружи от цитолеммы определяется тонкая и прерывистая базальная мембрана. В мышечной оболочке стенки кишечника сеть телоцитов проходит параллельно или даже переплетается с сетью, образованной интерстициальными клетками, поэтому изначально была рассмотрена возможность того, что телоциты и другие «интерстициальные» клетки могут быть одним и тем же типом клеток [21, 24-26].
Данные о возрастных изменениях телоцитов единичны. Имеются сведения о том, что количество тело-цитов в соединительной ткани сердца человека существенно увеличивается от рождения до 20 лет, а затем постепенно снижается [29, 31]. У экспериментальных животных (крысы) с возрастом количество телоцитов в сердце уменьшается, в то время как их форма и структура меняются очень незначительно [32].
В работе И.А. Чекмаревой и соавт. (2021) представлена сравнительная характеристика ультраструктуры
телоцитов маточных труб, фибробластов и интерстици-альных клеток Кахаля, из которой следует, что в строении этих цитотипов много сходства. Главные отличия, позволяющие с высокой степенью достоверности дифференцировать телоциты на субмикроскопическом уровне, состоят в топографии и структурных особенностях отростков, а также в формировании разнообразных межклеточных контактов с широким спектром тканевых компонентов [18].
Иммунофенотипы телоцитов
и их протеомный профиль
Иммуногистохимическое исследование показало, что телоциты дают положительную реакцию на виментин, Сй34, папод и эса-1, но, в зависимости от органа, могут давать негативную или позитивную реакцию на с-кй. Для первичной идентификации телоцитов многие авторы рекомендуют использовать маркер Сй34 [15]. В настоящее время для выявления телоцитов преимущественно используется двойное иммуномаркирование Сй34 и РШРПа (рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа). Исходя из этих иммуногистохимических данных, некоторые исследователи предлагают называть телоциты РШРПа-позитивными клетками [15]. Такая упрощенная вненоменклатурная характеристика справедливо признается другими авторами некорректной по ряду причин. Во-первых, не все телоциты являются РШРПа-положительными; во-вторых, в желудочно-кишечном тракте, как и в других участках организма, эндотелий, тучные клетки также экспрессируют РйЭРПа; в-третьих, идентификация клетки с помощью иммунного маркера — обычная практика для подклассов одного типа клеток [21, 33, 34]. Однако в пищеварительном тракте можно использовать иммуногистохимическую реакцию на РШРПа, поскольку ни одна из клеток не имеет такой же формы, как телоциты и, находясь вблизи них, не экспрессирует данный рецептор [22]. Кроме того, эта надежная (хотя и не избирательная) маркировка позволила продемонстрировать, что телоциты имеют многочисленные функциональные молекулы, такие как ионные каналы, рецепторы для различных передатчиков или гормонов и факторы участвующие в контроле клеточной пролиферации и дифференцировки [22].
Ряд авторов обращает внимание на некоторые различия иммунофенотипа телоцитов не только в разных органах, но иногда и в разных частях одного органа, а также подчеркивают нехватку телоцит-специфичных антигенных маркеров [18, 23]. При комплексном использовании методов иммуногистохимии, электронной микроскопии и иммунной электронной микроскопии показано, что телоциты экспрессируют Сй34 и РШРПа и не экспрессируют с-кй (Сй117), в то время как другие «интерстициальные» клетки с-кй-позитивны, но не экспрессируют ни Сй34, ни РйЭРПа [24-26, 34-36]. В соединительных тканях сердца и роговицы находятся телоциты с иммунофено-типом Сй34+ РШРПа+ с-№, а в желудочно-кишечном тракте они только Сй34 и РйЭРПа-положительные [15, 20]. Исследование экспрессии антигенов Сй34, Сй117, □0Э1 показало, что иммунофенотипирование по этим маркерам непригодно для идентификации телоцитов в маточных трубах [1 8]. В соединительной ткани мио-метрия выявлены телоциты трех иммунофенотипов: с-№ Сй34+, с-№/мтепйп+, с-кй-/у1тепйп+, а в дерме кожи человека с-№/СШ4+ [20]. В соединительной ткани перибронхиолярного пространства конфокальная микроскопия показала положительную реакцию на два маркера, которые обычно экспрессируются телоцитами
и в других тканях: с-кй и Сй34 [27]. Телоциты имеют регионозависимые иммуногистохимические профили в мочевыводящих путях в соответствии с их различной позитивностью к кавеолину-1, рецептору эстрогена (ЕП) и рецептору прогестерона (РП), что указывает на то, что каждый регион может содержать свою собственную субпопуляцию телоцитов [37]. Телоциты сердца положительны по Сй34 и с-кй, Сй34 и виментину, а также Сй34 и РйЭРПр, тогда как фибробласты положительны только по виментину и РйЭРПр [38]. Обнаружено, что телоциты отличаются от перицитов как по ультраструктуре, так и по иммунофенотипам [38-40]. Телоциты соединительной ткани сердца в первичной культуре были Сй34-положительными и аБМА слабоположительными, тогда как перициты Сй34-отрицательными, но аБМА-положительными [41]. Обобщая имеющиеся сведения по иммуногистохимической характеристике телоцитов, следует отметить отсутствие единого мнения по данному вопросу, что, вероятно, отражает некоторую специфику этих клеток, характерную для соединительных тканей разных органов.
Поскольку телоциты имеют общие иммуногистохи-мические маркеры с представителями других клеточных дифферонов (например, эндотелиоцитов, фибробла-стов), важно искать новые их дифференцировочные признаки как в тканевых срезах, так и в клеточных культурах [12, 40, 42]. В одном из исследований для дифференциальной диагностики телоцитов и представителей фибробластического дифферона (функционально-ведущего в соединительной ткани) был применен протеомный анализ [43]. В клеточных культурах фибробластов и телоцитов легких человека с помощью автоматизированной масс-спектрометрии и ионизационной жидкостной хроматографии качественно и количественно исследованы более 1500 белков (в т. ч. нестин, перилипин, периплакин, аннексин А6, хинон, цистеин, галектин, статмин, виментин, коннексин-43 и др.) Изучение протеомного домена позволяет не только провести сравнительный анализ белков в различных клетках, но и отслеживать изменения в экспрессии белков в ходе цитодифференцировки. В процессе протеомного исследования эмбриональных клеток на 5 сут. культивирования выявлено 39 белков с достоверно более высокой степенью экспрессии в телоцитах по сравнению с фибробластами, а на 10 сут. культивирования таких белков было 24. Полученные авторами данные наглядно демонстрируют выраженные различия проте-омного профиля исследованных клеток и могут служить достаточно надежными критериями дифференциальной диагностики телоцитов. Авторы отмечают, что идентифицированные дифференциальные белки телоцитов локализованы преимущественно в цитоплазме и участвуют в метаболизме этих клеток, а также в передаче определенных сигналов другим клеткам. Что касается белков, характерных для фибробластов, то значительная их часть (например, коллагены) предназначается не для самой клетки, а для построения соединительнотканного межклеточного вещества.
Межклеточные контакты
Телоциты и их длинные отростки (телоподы) формируют в соединительных тканях сложную сеть, и, по мнению некоторых авторов, даже могут «соединять друг с другом» отдаленные органы [44]. Телоциты способны образовывать прямые и непрямые межклеточные связи. Прямые (контактные) связи — это формирование межклеточных контактов, которые могут быть как
гомоклеточными (телоцит + телоцит), так и гетерокле-точными (телоцит + другая клетка, «нетелоцит») [45, 46]. К непрямым (дистантным) межклеточным взаимодействиям относят химические паракринные молекулярные сигналы, передаваемые с помощью веществ, накопленных в микропузырьках, а также мкРНК. Гомоклеточные соединения позволяют телоцитам участвовать в создании трехмерных сетей, обеспечивающих тканевую архитектонику [20]. Обнаружены гетероклеточные контакты телоцитов с макрофагами, лимфоцитами, тканевыми базофилами, гладкими миоцитами, меланоцитами, шванновскими клетками. В красной пульпе селезенки отростки телоцитов образуют межклеточные соединения с эритроцитами и лейкоцитами. Охватывая телоподами одновременно несколько лейкоцитов, группа телоцитов формирует сетчатую или лабиринтообразную структуру. Расстояние между цитолеммами соседних клеток находится в диапазоне 10-30 нм. Имеются данные о том, что телоциты могут устанавливать контакты со всеми тканевыми клетками сердца [20]. Ультраструктурный анализ показал наличие контактов «кардиальных» телоцитов с эндотелиоцитами и перицитами, шванновскими клетками (леммоцитами), макрофагами, фибробластами, тучными клетками и компонентами соединительнотканного межклеточного вещества. Полагают, что телоциты способны посылать макромолекулярные сигналы (например, мкРНК) к соседним клеткам, модифицируя их транскрипционную активность [10, 29].
Выявлены щелевидные контакты (нексусы) между телоцитами, а также между телоцитами и гладкими мио-цитами в матке. Профессор Д. Кретою и соавт. (2021) на основе электронномикроскопического исследования и видеомониторинга клеточных культур разработали оригинальную математическую модель межклеточных коммуникаций телоцитов в клеточных культурах. По мнению авторов, в перспективе эта модель позволит подробно изучить и, возможно, моделировать роль телоцитов в передаче межклеточных сигналов с целью поиска путей оптимизации лечения некоторых заболеваний [27].
Функции телоцитов и их роль
в патологических процессах
Разнообразным функциям телоцитов посвящен целый ряд исследований, но все авторы сходятся во мнении, что достоверно ни одна из предполагаемых функций этих клеток еще не доказана и требует дальнейшего изучения [10, 28, 29, 43, 47, 48]. В некоторых работах отмечают интегративную роль телоцитов в так называемых клеточных нишах, где локализуются тканевые стволовые клетки [9, 17]. В качестве возможных функций рассматриваются передача различных молекулярных сигналов, участие в органогенезе, гистогенезе и регенерации тканей [20, 49]. Возможно, телоциты могут стимулировать дифференцировку клеток и (или) сохранять «статус» стволовых клеток. В первую очередь эти предположения касаются сердца [29, 31, 50, 51]. Взаимосвязь между телоцитами и стволовыми клетками отмечается и в других органах на основании как экспериментальных, так и клинических наблюдений [49, 52, 53]. Имеются данные, демонстрирующие, что клетки, лежащие у основания кишечного эпителия вблизи базальной мембраны, выполняют трофическую функцию для «криптальных ниш стволовых клеток» и, предположительно, являются телоцитами [54-59]. Исследования показали существование мультипо-тентных «эпикардиальных» клеток-предшественниц (ЭКП), способствующих формированию стромальных
компонентов миокарда, а также кровеносных сосудов, эндокарда и клапанов сердца [60-64]. По мнению некоторых авторов, ЭКП являются источником большинства клеток «субэпикардиального пространства», дающих после миграции в развивающийся миокард начало сосудистому эндотелию, гладким мышечным клеткам, адвентициальным клеткам и фибробластам [60, 61]. Существует предположение, что телоциты могут быть одной из субпопуляций ЭКП [64].
С помощью электрофизиологических методов исследований показано наличие калиевых, натриевых и кальциевых каналов в телоцитах, что позволило предположить возможность проведения электрического импульса. Ряд электрофизиологических характеристик телоцитов сходен с таковыми у кардиомиоцитов и фибро-бластов [65]. В дерме кожи они наряду с коллагеновыми и эластическими волокнами участвуют в создании трехмерных сетей, создающих микроокружение для других тканевых элементов; контролируют и модулируют функции соединительнотканных клеток; обеспечивают трофику стволовых клеток эпителия кожи и, возможно, иных разновидностей тканевых стволовых клеток [47]. Телоциты участвуют в развитии воспалительных процессов в сердце и, вероятно, играют роль в возникновении аритмий. Экспрессия телоцитами НС1\14-изоформы гена ионных каналов, отвечающей за медленный № ток в клетках-пейсмекерах проводящей системы сердца, свидетельствует о возможности генерировать этот ток, а экспрессия коннексина43 — о возможности проведения этого тока [16]. Авторами сделан вывод о значении телоцитов с иммунофенотипом С0117+С034+соппех1п43+ в качестве дополнительных пейсмекерных клеток в проводящей системе сердца (наряду с хорошо известными атипичными кардиомиоцитами). Некоторые авторы предполагают, что телоциты обладают собственной спонтанной электрической активностью [66]. Выдвинута гипотеза о том, что в сино-атриальном узле находятся телоциты, которые, возможно, принимают участие в проведении электрического импульса к сократительным кардиомиоцитам [67]. Присутствие телоцитов в структурах головного мозга, особенно в субвентрикулярной зоне, может свидетельствовать об участии этих клеток в эмбриональном нейрогенезе, модулируя дифферен-цировку нейральных стволовых клеток [16]. Телоциты характеризуются экспрессией 1\1випо01 — одного из регуляторов развития головного мозга [68]. Предполагают, что при развитии тканевых структур органа зрения лабиринтные сети из телоцитов служат каркасом для миграции эмбриональных стволовых клеток в определенном направлении. Телоциты, расположенные в миометрии в области нервно-мышечных контактов, участвуют в контроле мышечного тонуса и двигательной активности [20].
Участию телоцитов в патологических процессах посвящено немало научных работ [16, 57, 69-72]. У пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью, миокардитом, кардиосклерозом, дила-тационной ишемической кардиомиопатией выявлено уменьшение количества телоцитов более чем в 2 раза. При инфаркте миокарда в межмышечной соединительной ткани нарушается структура трехмерной сети, формируемой телоцитами. В зоне инфаркта, вызванного экспериментальной обтурацией коронарных сосудов, в течение первых четырех суток телоциты не выявляются, а в неишемической области часть этих клеток погибает. Через две недели после начала эксперимента с ишемией число телоцитов возрастает вдвое. Экспериментально показано, что трансплантация «кардиальных телоцитов» в зону инфаркта снижает площадь поражения миокарда
и улучшает его сократительную деятельность. При инфаркте миокарда в телоцитах активируется более 1000 генов, приводящих к синтезу десятков и сотен белков, необходимых для запуска и развития репаративных процессов в кардиомиоцитах [10, 29]. На основании этого исследования сделан вывод о том, что телоциты и секретируемые ими вещества, содержащиеся в микропузырьках, наряду с другими факторами микроокружения необходимы для поддержания структуры и функции сердечной мышцы. Электронномикроскопическое исследование показало, что при изолированном атри-альном амилоидозе, сопровождающемся длительными фибрилляциями предсердий, телоподии окружают амилоидные отложения, ограничивая их дальнейшее распространение. Сделан вывод, что тесный контакт телоподий с амилоидными отложениями при атриальном амилоидозе обеспечивает участие телоцитов в изолировании патологических структур и снижает число фибрилляций в единицу времени. Количество телоцитов в сердце у пациентов с длительно персистирующей фибрилляцией предсердий втрое меньше, чем у пациентов без фибрилляции. Кроме того, выявлены достоверно значимые отрицательные корреляционные связи уменьшения количества «кардиальных» телоцитов с площадью фиброза, липоматоза и лимфоцитарной инфильтрацией тканевых структур сердца.
С помощью иммуногистохимии, электронной микроскопии и анализа мкРНК показано участие телоцитов в процессах неоангиогенеза после инфаркта миокарда. В качестве возможных механизмов этого участия указывают на прямое воздействие благодаря формированию «наноконтактов» с кровеносными капиллярами, либо на опосредованное влияние через мерокринную секрецию проангиогенных мкРНК и паракринную секрецию синтазы оксида азота 2 (N082) и фактора роста эндотелия сосудов. Определенные надежды возлагаются клиницистами на клеточную терапию, связанную с трансплантацией телоцитов в миокард для улучшения сердечной деятельности [1 6]. Рассматривая «тандем» стволовых клеток и телоцитов, не исключают вероятную возможность последних регулировать регенерационные процессы в тканях и предотвращать развитие необратимых повреждений тканевых структур [15].
При остром сальпингите в телоцитах наблюдается множественные деструктивные изменения ультраструктур — вакуолизация цитоплазмы, укорочение тело-подий, разрушение органелл, фрагментарные разрывы плазмолеммы [18].
При системной склеродермии в телоцитах дермы наблюдаются следующие дегенеративные изменения ультраструктуры — вакуолизация цитоплазмы, гипертрофированные («раздутые», по терминологии авторов) митохондрии, многочисленные липофусциновые включения [47]. В зависимости от стадии заболевания повреждения структуры телоцитов, в том числе и необратимые (клеточная гибель), выражены по-разному, но в любом случае они непременно сопровождаются изменением трехмерной организации межклеточного вещества соединительной ткани кожи и «снижением контроля» за функциональной активностью представителей других клеточных дифферонов — тучноклеточного, фибробластического, миофибробластического, что в конечном итоге приводит к нарушению регенерационных процессов в коже.
Рассматривается роль телоцитов в патологии белой жировой ткани (карцинома перстневидного кольца с опухолью Крукенберга, поверхностный липоматозный невус и др.) [73]. Обнаружено присутствие телоцитов с имму-нофенотипом Сй117+Сй34+соппех1п43+№ипой1 +
в сосудах глиобластомы [16]. В составе этой опухоли содержалось телоцитов в 10 раз больше, чем в астроци-томе. В стенке сосудов глиобластомы выявлены не только эндотелиоциты и перициты, но также телоциты и клетки со смешанным иммунофенотипом телоцит/перицит (C□13+C□117+NG2+C□34+). Клетки со смешанным иммунофенотипом имеют тесные контакты с опухолевыми клетками периваскулярной ниши. Авторы не дали однозначного ответа на вопрос: присутствие телоцитов в глиобластоме — это зло или благо? Высказываются осторожные предположения о возможном участии тело-цитов в развитии диабета второго типа и в патогенезе некоторых легочных заболеваний [74]. Существует мнение, что применение лекарственных и нелекарственных средств воздействия на телоциты могло бы стать новой терапевтической стратегией для коррекции многих патологических состояний и в перспективе применяться в регенеративной медицине [75].
Заключение
Анализ литературы свидетельствует о том, что интерес к изучению телоцитов проявляют представители разных специальностей — клеточные биологи, гистологи, биохимики, патологоанатомы, клиницисты. Эти клетки играют важную роль во многих процессах — эмбриональном гистогенезе и органогенезе, постнатальном развитии и регенерации тканей в составе различных органов, межклеточной и межтканевой интеграции, патогенезе различных заболеваний. Выявлена их локализация в соединительных тканях различных органов, изучена структура в норме и при некоторых патологических состояниях. Обнаружение телоцитов — представителей ранее неизвестного клеточного дифферона — в составе полидифферонной соединительной ткани и их дальнейшее исследование может служить весомым аргументом в пользу развития научных концепций о трехмерной гистологии и о функциональных гистионах [76-78]. Концепция о трехмерной гистологии уже позволила сформулировать новые принципы пространственной организации эпителиальных тканей, построить их топологические и геометрические модели и, по мнению ее автора, в перспективе предсказывать новые варианты тканевой и гистионной архитектоники применительно к другим тканям [76]. По нашему мнению, в равной мере это можно отнести и к рыхлой соединительной ткани — чрезвычайно широко распространенной в разных органах и обладающей органоспецифическими свойствами. Концепция о функциональных гистионах, разрабатываемая гистологами Военно-медицинской академии, хорошо зарекомендовала себя при гистологическом анализе регенерационного гистогенеза [6, 78-80]. Она может быть уточнена и дополнена с учетом открытия телоцитов, которые, возможно, следует включить в состав гистиона регенерационной фазы дифференцировки и фазы адаптации.
Обзор научных работ, посвященных телоцитам, показал, что целый ряд вопросов пока остается без ответа или требует более достоверного обоснования. Среди них — выяснение генеза и особенностей пролиферации, миграции и дифференцировки телоцитов, их тканевой принадлежности. Отсутствуют сведения о том, являются ли телоциты самостоятельным клеточным диффероном и встречаются ли в других тканях помимо соединительных. Необходимо дальнейшее уточнение механизмов участия телоцитов в физиологических процессах и динамике развития патологических реакций; выявление генетических и молекулярных основ межклеточных
взаимодействий в составе тканей и межтканевых взаимодействий в составе органов; поиск маркеров для более детального их иммунофенотипирования. Выяснение этих вопросов внесет свой достойный вклад в дальнейшее
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Кахаль С.Р. Автобиография (Воспоминания о моей жизни). М.: Медицина; 1985. [Cajal S.R. Autobiography (Memories of my life). M.: Medicine; 1985].
2. Faussone Pellegrini M.S., Cortesini C., Romagnoli P. Ultrastructure of the tunica muscularis of the cardial portion of the human esophagus and stomach, with special reference to the so-called Cajal's interstitial cells. Arch. Ital. Anat. Embriol. 1977; 82 (2): 157-77.
3. Thuneberg L. Interstitial cells of Cajal: intestinal pacemaker cells? Adv. Anat. Embryol. Cell Biol. 1982; 71: 1-130.
4. Popescu L.M., Faussone Pelegrini M.S. Telocytes — a case of serendipity: the winding way from Interstitial Cells of Cajal (ICC) via Interstitial Cajal-like Cells (ICLC) to telocytes. J. Cell. Mol. Med. 2010; 14(4): 729-40.
5. Большой медицинский энциклопедический словарь. Изд. 4-е, испр. и доп. Москва: РИПОЛ классик; 2007. [Big Medical Encyclopedic Dictionary. Ed. 4th, rev. and additional Moscow: RIPOL classic; 2007].
6. Руководство по гистологии. В 2 т. Под ред. Р.К. Данилова и В.Л. Быкова. СПб.: СпецЛит; 2001. [Guide to histology. In 2 volumes. Ed. R.K. Danilov and V.L. Bykov. St. Petersburg: SpecLit; 2001].
7. Terminologia histologica. Под ред. В.В. Банина и В.Л. Быкова. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2009. [Terminologia histologica. Ed. V.V. Banin and V.L. Bykov. Moscow: GEOTAR-Media; 2009].
8. Varga I., Blankova A., Konarik M. at al. The Terminologia Histologica after 10years: Inconsistencies, mistakes, and new proposals. Ann. Anat. 2018; 219: 65-75.
9. Rusu M.C., Nicolescu M.I., Jianu A.M. et al. Esophageal telocytes and hybrid morphologies. Cell Biol. Int. 2012; 36: 1079-88.
10. Faussone Pellegrini M.S., Bani D.: Relationships between telocytes and cardiomyocytes during preand post-natal life. J. Cell Mol. Med. 2010; 14: 1061-3.
11. Cretoiu S.M., Cretoiu D., Marin A. et al. Telocytes: ultrastructural, immunohistocemical and electrophysiological characteristics in human myometrium. Rep. 2013; 145: 357-70.
12. Popescu L.M., Manole C.G., Gherghiceanu M. et al. Telocytes in human epicardium. J. Cell Mol. Med. 2010; 14: 2085-93.
13. Popescu L.M., Ciontea S.M., Cretoiu D. at al. Novel type of interstitial cell (Cajal-like) in human fallopian tube. J. Cell Mol. Med. 2005; 9(2): 479-523.
14. Misra R. Serendipity and Science. Science Rep. 2008, 45: 9-13.
15. Rosa I., Marini M., Manetti M. Telocytes: an emerging component of stem cell niche microenvironment. J. Histochem. Cytochem. 2021; 69(12): 795-818.
16. Митрофанова Л.Б., Хазратов А.О., Гальковский Б.Э. и др. Тело-циты в сердце и головном мозге человека в норме и при патологии. Биомедицинский журнал Медлайн.ру 2020; 21(84): 1074-88. [Mitrofanova L.B., Khazratov A.O., Galkovskii B.E. et al. Telocytes in the human heart and brain in normal and pathological conditions. Biomedical journal Medline. ru 2020; 21(84): 1074-88].
17. Popescu L.M., Manole C.G., Gherghiceanu M. et al. Telocytes in the architecture of uterine fibroids. Folia medica Cracoviensia 2019; 59(4): 33-44.
18. Чекмарева И.А., Паклина О.В., Скрипченко Д.В. Телоциты (интер-стициальные кахалеподобные клетки) маточных труб при остром и хроническом сальпингите. Гены & Клетки 2021; XVI(2): 39-46. [Chekmareva I.A., Paklina O.V., Skripchenko D.V. Telocytes (interstitial cahal-like cells) of the fallopian tubes in acute and chronic salpingitis. Genes & Cells 2021; XVI(2): 39-46].
19. Низяева Н.В., Сухачева Т.В., Куликова Г.В. и др. Ультраструктурные особенности телоцитов плаценты. Бюллетень эксп. биол. мед. 2016; 162(11): 653-60. [Nizyaeva N.V., Sukhacheva T.V., Kulikova G.V. et al. Ultrastructural features of placental telocytes. Bulletin exp. biol. honey. 2016; 162(11): 653-60].
20. Aleksandrovich V., Pasternak A., Basta P., Sajewicz M., Walocha J.A., Gil K. Telocytes: facts, speculations and myths. Folia Medica Cracoviensia 2017; LVII: 1: 5-22.
21. Vannucchi M.G. Traini C. Interstitial cells of Cajal and telocytes in the gut: Twins, related or simply neighbor cells? BioMol. Concepts 2016; 7: 93-102.
22. Vannucchi, M.G. The Telocytes: Ten Years after Their Introduction in the Scientific Literature. An Update on Their Morphology, Distribution and Potential Roles in the Gut. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 4478.
23. Vannucci M. G., Faussone-Pellegrini M.S. The telocyte subtypes. Adv. Exp. Med. Biol. 2016; 913: 115-26.
24. Pieri L. Vannucchi M.G. Faussone-Pellegrini M.S. Histochemical and ultrastructural characteristics of an interstitial cell type different from ICC and resident in the muscle coat of human gut. J. Cell Mol. Med. 2008; 12: 1944-55.
25. Vannucchi, M.G. Traini C. Manetti M. et al. Telocytes express PDGFRa in the human gastrointestinal tract. J. Cell Mol. Med. 2013; 17: 1099-108.
познание структурных основ и закономерностей обеспечения устойчивости и надежности живых систем не только на уровне тканей и органов, но и на уровне целого организма.
26. Traserra S. Villarte S. Traini C. et al. The asymmetric innervation of the circular and longitudinal muscle of the mouse colon differently modulates myogenic slow phasic contractions. Neurogastroenterol. Motil. 2020; 32: e13778.
27. Cretoiu S.M. Telocytes and other interstitial cells: from structure to function. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(5271): 2-3.
28. Chang Y., Li C., Gan L. et al. Telocytes in the spleen. PlosOne 2015; 10(9): e0138851
29. Bani D., Formigli L., Gherghiceanu M. et al. Telocytes as supporting cells for myocardial tissue organization in developing and adult heart. J. Cell Mol. Med. 2010; 14: 2531-8.
30. Cretoiu D., Xu J., Xiao J., Cretoiu S.M. Telocytes and Their Extracellular Vesicles-Evidence and Hypotheses. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(8): 1322.
31. Faussone-Pellegrini M.S.; Bani D. Relationships between telocytes and cardiomyocytes during pre- and post-natal life. J. Cell Mol. Med. 2010; 14(5): 1061-3.
32. Gawad S.K. Histological and immunohistochemical study of telocytes in the heart of male albino rats in different age groups. Sci. J. Al-Azhar Med. Fac., Girls. 2020; 4(3): 373-82.
33. Vannucchi M.G., Traini C., Guasti D. et al. Telocytes subtypes in human urinary bladder. J. Cell Mol. Med. 2014; 18: 2000-8.
34. Gevaert T., Vanstreels E., Daelemans D. et al. Identification of different phenotypes for the interstitial cells in the upper and deep lamina propria of the dome of the human bladder. J. Urol. 2014; 192: 1555-63.
35. Kurahashi M., Nakano Y., Hennig G.W. et al. Platelet-derived growth factor receptor a-positive cells in the tunica muscularis of human colon. J. Cell Mol. Med. 2012; 16: 1397-404.
36. Kurahashi M., Nakano Y., Peri L.E. et al. A novel population of subepi-thelial platelet-derived growth factor receptor a-positive cells in the mouse and human colon. Am.J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013; 304: G823-34.
37. Gevaert T., De Vos R., Van Der Aa F., et al. Identification of telocytes in the upper lamina propria of the human urinary tract. J. Cell Mol. Med. 2012; 16: 208593.
38. Bei Y., Zhou Q., Fu S. et al. Cardiac telocytes and fibroblasts in primary culture: different morphologies and immunophenotypes. PlosOne. 2015; 18: e0115991.
39. Suciu L.C., Popescu B.O., Kostin S. et al. Platelet derived growth factor receptor-b-positive telocytes in skeletal muscle inter-stitium. J. Cell Mol. Med. 2012; 16: 701-20.
40. Nees S., Weiss D.R., Juchem G. Focus oncardiac pericytes. Pflugers Arch. 2013; 465: 779-87.
41. Zhou Y., Pan P., Yao L. et al. CD117-positive cells of the heart: progenitor cells ormast cells? J. Histochem Cytochem. 2010; 58: 309-16.
42. Suciu L, Popescu L.M., Gherghiceanu M. et al. Telocytes in human term placenta:morphology and phenotype. Cells Tissues Organs 2010; 192: 325-39.
43. Zheng Y., Cretoiu D., Yan G. et al. Comparative proteomic analysis of human lung telocytes with fibroblasts. J. Cell Mol. Med. 2014; 18(4): 568-89.
44. Короматов И., Санг-Уиг-Ли, Абдуллаева Д.А. Телоциты — новый тип клеток как кандидат морфологического субстрата иглоукалывания и меридианов китайской медицины. Биология и интегративная медицина 2021; 1(48): 419-35. [Koromatov I., Sang-Wig-Lee, Abdullaeva D.A. Telocytes are a new cell type as a candidate morphological substrate for acupuncture and Chinese medicine meridians. Biol. Integ. Med. 2021; 1(48): 419-35].
45. Cretoiu S.M., Simionescu A.A., Caravia L. et al. Complex effects of imatinib on spontaneous and oxytocin-induced contractions in human non-pregnant myometrium. Acta Physiol. Hung. 2011; 98(3): 329-38.
46. Hatta K., Huang M.L., Weisel R.D., Li R.K. Culture of rat endometrial telocytes. J. Cell Mol. Med. 2012; 16(7): 1392-6.
47. Цибулевский А.Ю. К вопросу о природе телоцитов кожи. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ» 2020; 4: 134-6.
48. Zheng Y., Zhu T., Lin M. et al. Telocytes in the urinary system. J. Transl. Med. 2012; 10: 188.
49. Vannucchi M.G., Bani D., Faussone-Pellegrini M.S. Telocytes ^ntribute as сell progenitors and differentiation inductors in tissue regeneration. Current Stem Cell Res. Ther. 2016; 11: 383-9.
50. Albulescu R., Tanase C., Codrici E. et al. The secretome of myocardial telocytes modulates the activity of cardiac stem cells. J. Cell Mol. Med. 2015; 19: 1783-94.
51. Kostin S. Cardiac telocytes in normal and diseased hearts. Semin. Cell Dev. Biol. 2016; 55: 22-30.
52. Milia A.F., Ruffo M., Manetti M. Telocytes in Crohn's disease. J. Cell Mol. Med. 2013; 17: 1525-36.
53. Manetti M., Rosa I., Messerini L., Ibba-Manneschi, L. A loss of telo-cytes accompanies inflammation-driven fibrotic remodelling of the colonic wall in ulcerative colitis. J. Cell Mol. Med. 2015; 19: 62-73.
54. Buller N.V., Rosekrans S.L., Westerlund J., van den Brink G.R. Hedgehog signaling and maintenance of homeostasis in the intestinal epithelium. Physiol. 2012; 27: 148-55.
55. Greicius G., Kabiri Z., Sigmundsson K. et al. PDGFRa+ pericryptal stromal cells are the critical source of Wnts and RSPO3 for murine intestinal stem cells in vivo. PNAS USA 2018; 115: E3173-81.
56. Shoshkes-Carmel M., Wang Y.J., Wangensteen K.J. et al. Subepithelial telocytes are an important source of Wnts that supports intestinal crypts. Nature 2018; 557: 242-6.
57. Kinchen J., Chen H.H., Parikh K. et al. Structural remodeling of the human colonic mesenchyme in inflammatory bowel disease. Cell 2018: 175: 372-86.
58. Kondo A., Kaestner K.H. Emerging diverse roles of telocytes. Dev. 2019; 146: 175018.
59. Kaestner K.H. The Intestinal Stem Cell Niche: A central role for Foxl1-expressing subepithelial telocytes. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 8: 111-7.
60. Venema H., van den Akker N.M., Bax N.A. et al. Origin, fate and function of epicardium-derived cells (EPDCs) in normal and abnormal cardiac development. Sci. World J. 2007; 12(7): 1777-98.
61. Sucov H.M., Gu Y., Thomas S. et al. Epicardial control of myocardial proliferation and morphogenesis. Pediatr. Cardiol. 2009; 30(5): 617-25.
62. Torella D., Ellison G.M., Mendez-Ferrer S. et al. Resident human cardiac stem cells: role in cardiac cellular homeostasis and potential for myocardial regeneration. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2006; 3: 8-13.
63. Wessels A., Perez-Pomares J.M. The epicardium and epicardially derived cells (EPDCs) as cardiac stem cells. Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell Evol. Biol. 2004; 276(1): 43-57.
64. Winter E.M., Gittenberger-de Groot A.C. Epicardium-derived cells in cardiogenesis and cardiac regeneration. Cell Mol. Life Sci. 2007; 64(6): 692-703.
65. Митрофанова Л.Б., Бобков Д.Е., Оганесян М.Г. и др. Исследование электрофизиологических свойств телоцитов атриовентрикулярного узла и перифокальной зоны синусного узла у человека и свиньи. Российский кардиологический журнал 2020; 25(2): 155-63. [Mitrofanova L.B., Bobkov D.E., Oganesyan M.G. et al. Study of the electrophysiological properties of telocytes of the atrioventricular node and the perifocal zone of the sinus node in humans and pigs. Rus. J. Cardiol. 2020; 25(2): 155-63].
66. Wolnicki M., Aleksandrovych V., Gil K. Interstitial cells of Cajal and telocytes in the urinary system: facts and distribution. Folia Med. Cracovien-cia 2016; 4: 81-9.
67. Митрофанова Л.Б., Горшков А.Н., Коновалов П.В. и др. Телоциты в сино-атриальном узле человека. Морфологическое доказательство пейсмекерной активности клеток и возможности проводить электрический импульс. Российский кардиологический журнал 2017; 9(149): 42-9. [70. Mitrofanova L.B., Gorshkov A.N., Konovalov P.V. Telocytes in the human sino-atrial node. Morphological proof of the pacemaker activity of cells and the ability to conduct an electrical impulse. Rus. J. Cardiol. 2017; 9(149): 42-9].
68. Митрофанова Л.Б., Хазратов А.О., Красношлык П.В. и др. Морфологическое исследование телоцитов в различных отделах нормального головного мозга взрослого человека. Биомедицинский журнал Медлайн.
ру 2018; 19: 281-306. [Mitrofanova L.B., Khazratov A.O., Krasnoshlyk P.V. Morphological study of telocytes in various parts of the normal adult brain. Biomedical journal Medline.ru 2018; 19: 281-306].
69. Лискова Ю.В., Стадников А.А., Саликова С.П. Роль телоцитов в сердце в норме и при патологии. Архив патологии 2017; 2: 58-63. [Liskova Yu.V., Stadnikov A.A., Salikova S.P. The role of telocytes in the heart in normal and pathological conditions. Arch. Pathol. 2017; 2: 58-63].
70. Skowron K., Aleksandrovych V., Kurnik-Lucka M. et al. Aberrations in the female reproductive organs and a role of telocytes in a rat model of anorexia nervosa. Folia Med. Cracoviensia 2018; LVIII(3): 115-125.
71. Popescu L.M., Manole E., Serboiu C.S. et al. Identification of telocytes in skeletal miscle interstitium: implication for muscle regeneration. J. Cell Mol. Med. 2011; 6: 1379-92.
72. Кирюхин С.О., Макарова О.В. Морфологические изменения мышечной оболочки и интерстициальных клеток Кахаля ободочной кишки при экспериментальном язвенном колите. Архив патологии 2016; 78(5): 27-32. [Kiriukhin S.O., Makarova O.V. Morphological changes in the colonic muscular layer and interstitial cells of Cajal in experimental acute ulcerative colitis. Arch. Pathol. 2016; 78(5): 27-32].
73. Díaz-Flores L., Gutiérrez R., García M.P. et al. Telocytes/CD34+ Stromal Cells in Pathologically Affected White Adipose Tissue. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(24): 9694.
74. Ionescu-Tirgoviste C. Pancreatic cell clock and telocytes. Romanian J. Diabetes, Nutrition and Metab. Dis. 2011; 18(1): 1-3.
75. Bei Y., Wang F., Yang C., Xiao J. Telocytes in regenerative medicine. J. Cell Mol. Med. 2015; 19(7): 1441-54.
76. Савостьянов Г.А. Структурные основы биологии развития и трехмерной гистологии. Новый подход к изучению канцерогенеза. СПб.: Лема; 2020. [Savostyanov G.A. Structural Bases Of Developmental Biology And 3d Histology. New Approach to Carcinogenesis Studies. SPb, Lemma; 2020].
77. Одинцова И.А., Юриков К.Е. Гистионная организация рецеп-торного аппарата слухового анализатора. Известия российской Военно-медицинской академии 2021; 1: 375-7. [Odintsova I.A., Yurikov K.E. Histional organization of the receptor apparatus of the auditory analyzer. Russian Military Medical Academy Reports 2021; 1: 375-7].
78. Клочков Н.Д. Гистион как элементарная морфофункциональная единица. Морфология 1997; 112(5): 87-8. [Klochkov N.D. Histion as an elementary morphofunctional unit. Morphology 1997; 112(5): 87-8].
79. Одинцова И.А., Данилов Р.К. Учение о тканях — основа гистологии как триединой учебной научной дисциплины. В кн.: Вопросы морфологии XXI века. Выпуск 6. СПб.: ДЕАН; 2021: 17-25. [Odintsova I.A., Danilov R.K. The doctrine of tissues is the basis of histology as a triune educational scientific discipline. In: Questions of morphology of the XXI century. Issue 6. St. Petersburg: DEAN; 2021: 17-25].
80. Данилов Р.К., Одинцова И.А. Гистогенетический анализ как основа механизмов реактивности, регенерации и патологии органов и систем. В кн.: Вопросы морфологии XXI века. Выпуск 5. СПб.: ДЕАН; 2018: 8-16. [Danilov R.K., Odintsova I.A. Histogenetic analysis as the basis for the mechanisms of reactivity, regeneration and pathology of organs and systems. In: Questions of morphology of the XXI century. Issue 5. St. Petersburg: DEAN; 2018: 8-16].
