CC BY
215
совий вкник ЛНУВМБТ iMeHi С.З. Гжицького, 2016, т 18, № 3 (71)
Науковий вюник Льв1вського нацюнального утверсигету ветеринарно! медицини та бютехнологш 1мен1 С.З. Гжицького Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies named after S.Z. Gzhytskyj
doi: 10.15421/nvlvet7125
ISSN 2413-5550 print ISSN 2518-1327 online
http://nvlvet.com.ua/
УДК 574.6:575
Теломерна теорiя старшня клiтини
О. OraxiB, Н.П. Шемедюк olya.stakhiv@gmail.com, natshem@bigmir.net
Львiвський нацюнальнийутверситет ветеринарноiмедицини та бютехнологш iMeHi С.З. Гжицького,
вул. Пекарська, 50, м. Львiв, 79010, Украна
Серед ряду теорт, що пояснюють явище стартня, велика увага сучасного наукового свту звернена у бж теломерно! теорп. З ще! точки зору, стартня - це результат пошкодження генетичного апарату. Процес запрограмований i пов 'язаний з експреаею гетв «старостi» на певному етат онтогенезу, яю е причиною незворотних деструктивних змт у клтит. Пiдтверджуе цю теорiю наявтсть лiмiту Хейфлжа i теломерного лiчильника подту клтин. Ключовим моментом у теломертй теорп стартня е до^дження взаемозв 'язку мiж типом клтин, наявтстю у них функщонально активно! теломерази i зупинкою клтинного циклу. Мехатзм дп теломерази - добудовування нуклеотидних по^довностей у тело-мерних дыянках ДНК, яш втрачаються з кожним подыом клтин. На даний час питання пошуку активаторiв теломерази е актуальним, про це свiдчать науковi розробки, ктьюсть яких збыьшуеться з кожним роком.
Ключовi слова: стартня, теломерна теорiя, теломери, теломераза, пролiферацiя клтин, клтинний цикл, ДНК, реплi-кащя ДНК, недореплжащя.
Теломерная теория старения клетки
О. Стахив, Н.П. Шемедюк olya.stakhiv@gmail.com, natshem@bigmir.net
Львовский национальный университет ветеринарной медицины и биотехнологий имени С.З. Гжицкого,
ул. Пекарская, 50, г. Львов, 79010, Украина
Среди ряда теорий, объясняющих явление старения, большое внимание современного научного мира обращено в сторону теломерной теории. С этой точки зрения, старение - это результат повреждения генетического аппарата, накопления ошибок в системе генетической информации. Процесс запрограммирован и связан с экспрессией генов «старости» на определенном этапе онтогенеза, которые являются причиной деградирования клетки. Подтверждает эту теорию наличие лимита Хейфлика и теломерного счетчика деления клеток. Ключевым моментом в теломерной теории старения является исследование взаимосвязи между типом клеток, наличием в них функционально активной теломеразы и остановкой клеточного цикла. Механизм действия теломеразы - вставка нуклеотидных последовательностей в теломерные участки ДНК, которые теряются с каждым делением клетки. В настоящее время вопрос поиска активаторов теломеразы является актуальным, об этом свидетельствуют научные разработки, количество которых увеличивается с каждым годом.
Ключевые слова: старение, теломерная теория, теломеры, теломераза, пролиферация клетки, клеточный цикл, ДНК, репликация ДНК, недорепликация.
Telomer theory of aging of cell
O. Stakhiv, N. Shemediuk olya.stakhiv@gmail.com, natshem@bigmir.net
Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies named after S.Z. Gzhytskyj,
Citation:
Stakhiv, O., Shemediuk, N. (2016). Telomer theory of aging of cell. Scientific Messenger LNUVMBT named after S.Z. Gzhytskyj, 18, 3(71), 109-111.
HayKOBHH BicHHK .HHyBMET iMeHi C.3. IW^KOTO, 2016, T 18, № 3 (71) Pekarska Str., 50, Lviv, 79010, Ukraine
Among the row of theories that explain the phenomen on of aging, the large attention of the modern scientific world is turn to ed a side of telomer theory. From this point of view, aging is a result of damage to the genetic apparat. A process is programed and related to expression of genes of old «age» on the certain stage of ontogenesis, that are reason destructive changes in a cell. The presence Heynflick's limit and telomer meter of division of cell sustains this theory. The telomere theory of aging has research of intercommunication of a key moments between the type of cells, presence in a functionally active telomeraza and by stopping of cellular cycle. The telomeraza mechanism of action is building of sequences of nucleotide in the areas of DNA, that is lost with every division of cells. Disruption of the body is a result of the telomere shortening after every cycle of DNA replication. It doesn't depend on time, but from the amount of replication of DNA and it can be replicometr, that determines the amount of cell divisions. After the achievement critical length of telomeric DNA segments a cellular cycle is stopped in G1 or G2/Mphases. Enzyme contains TERT (telomerase reverse transcriptase), TER (telomerase RNA). An important catalytic domen which inherent reverse transcriptases, domen of joining TER, DNA-substrate, are part of TERT. On this time question of searching activators of telomeraza is actual, sciens are interested in it so that number of advanced studies are increase every year.
Key words: aging, telomer theory, telomers, telomeraza, proliferation of cell, cellular cycle, DNA, replication of DNA, underreplication
Вступ
Оргашзм - жива вщкрита система, яка обмшюсть-ся iз середовищем масою та енерпею, функцюнуван-ня його обгрунтовуеться законами термодинашки. Здавалося б можна створити умови для вiчного юну-вання живого, та з часом така система характеризуемся збшьшенням ентропи, наростае молекулярний хаос на фош послаблення репаративних процеав -оргашзм старiе. Уникнути зростання ентропи не можливо. Старшня не можна вкласти лише у рамки фiзичних закошв, пояснения цьому явищу необхвдно шукати у мехашзмах еволюци, молекулярно-генетичних засадах.
Метою дослвдження е аналiз лггературних даних щодо теломерно! теорп старшня. У зв'язку з цим за-вданням статп е коротка характеристика теломер, теломеразного комплексу i !х участь у процес старш-ня.
Явище старшня виникло у ходi еволюци живих органiзмiв як фактор, що забезпечуе генетичну мшли-вють популяцп i виду. Також його можна розглядати як фiзiологiчний процес, що зменшуе пристосувальш можливосп оргашзму, збшьшуе ймовiрнiсть виник-нення вж-асоцшованих захворювань та смерть Основна теорiя, яка пояснюе явище старшня - теломерна теорiя (Olovnikov, 1973; Наг1еу et а1., 2011).
У Х1Х ст. Л. Хейфлiк довiв: нормальш ембрюна-льнi клiтини в сприятливих умовах старшть, а пiсля близько 50-ти подiлiв гинуть. Вивчення теломер бере початок у 1971 р., коли О.М. Оловников дослщив, що ДНК-полiмерази за кожного под^ клгтини не здатнi повнiстю ввдновлювати шнщ хромосом у результатi чого утворюються недореплжоваш ДНК. Вкорочення теломер - кшцевих гетерохроматинових дiлянок хромосом, шсля кожного циклу реплшацп ДНК призво-дить до порушення функцш оргаиiзму (Dani1evskaya et а1.,1999). Воно залежить не ввд часу, а вщ кiлькостi реплiкацiй ДНК i може бути реплiкометром, який визначае кшьшсть подiлiв клiтини. З кожним циклом соматичнi кл1тини втрачають ввд 50-ти до 200 нукле-отидiв. Недореплiковаиим залишаеться 5'-к1нець ДНК.
Пiсля досягнення критично! довжини теломерно! дiлянки ДНК клгганний цикл зупиняеться у фазах Gl
або G2/M. Вкорочення теломер сприймаеться бiлками ATM та р53 як сигнал про пошкодження ДНК, сома-тичнi клiтини переходять у стан пролiферативного старiння i гинуть (Atadja et al., 1995; Karlseder et al., 1999; Pardue et al., 2005). Механiзм кiнцевоi недореп-лiкацii пояснюеться вiдсутнiстю в соматичних клтга-нах ферменту теломерази, яка функцюнуе в стовбуро-вих i статевих клiтинах.
Довгi теломери молодих клтгин знаходяться у дь лянщ гетерохроматину, а ген-супрессор програми клгганного старiння, локалiзований в субтеломернiй дмнщ. З вкороченням теломер субтеломерна дмнка ДНК перемiщаеться у гетерохроматинову. Поява у гетерохроматиновш ДНК гена-супрессора призво-дить до його iнактивацii i запуску механiзму клтшн-ного старшня. Однак, причини, що запускають меха-нiзм вкорочення теломер ще вивчаються. Механiзм недореплiкацii, можливо, е захисною реакщею оргаш-зму, яка виникае у ходi еволюци i е попередженням онкологiчноi трансформац^' старiючих клгган (Berestjanaja and Grodzinskij, 2012).
Теломери - нуклеопроте'дш структури, розмiщенi на шнцях лiнiйних хромосом. Вони складаються iз тисячi високо консервативних тандемних повторiв TTAGGG. Теломери перешкоджають «злипанню» рiзних хромосом i забезпечують прикршлення кiнцiв хромосом до ядерно' мембрани. Теломери не мютять кодуючих послщовностей, виконуючи функц1ю буферу, який захищае гени вiд втрати при кожному цим реплжацп ДНК. Також теломери беруть участь в ста-бшзацп лiнiйних еукарiотичних хромосом шляхом елонгацп i кепування (Rockmill and Roeder, 1998; Dynek and Smith, 2004).
Хромосоми без теломер можуть «злипатись» у на-слiдок чого виникають дицентричнi, кiльцевi хромосоми, транслокацп, делец^'. Частота появи дицентри-чних хромосом корелюе iз розмiром теломер (Jager and Philippsen, 1989). Мутоваш хромосоми здатнi до деградацп пiд час мiтозу, 'х пошкодження активуе бiлок р53, який запускае каскад реакцiй, що спричи-няють суперекспрес1ю бiлка р21. Даний бшок зупи-няе клiтинний цикл у фазi G1. Згаданi бiлки можуть нейтралiзувати мiтогенну активнiсть факторiв росту (пояснения ввдсутносл чутливостi стар1ючих клгтин до факторiв росту). Суперекспресiя р16 також може
Науковий вкник ЛНУВМБТ iMeHi С.З. Гжицького, 2016, т 18, № 3 (71)
призводити до зупинки клгтанного циклу у О]. Суку-пнють наведених мехашзм1в шщгюе процес старшня, а вкорочення теломер - один з його першочиннишв (Karlseder et al., 1999; Baur et al., 2001).
У 2009 рощ Ел1забет Блекберн, Керол Грейдер, Джек Шостак отримали Нобел1вську премш з ф1зю-логп та медицини «за вщкриття механ1зм1в захисту теломер хромосом i ферменту теломерази» (Berestjanaja and Grodzinskij, 2012).
Теломераза - рибонуклеопроте1дний комплекс, що подовжуе теломеру хромосоми особливими TTAGGG послвдовностями, тодi як комплементарний ланцюг добудовуеться ДНК-полiмеразами. Коровий фермент мютить теломеразну зворотню транскриптазу (TERT - telomerase reverse transcriptase), теломеразну РНК (TER - telomerase RNA). До складу TERT входить важливий каталггачний домен, властивий зворотшм транскриптазам, та домени, характерш лише !й: зв'язування TER, ДНК-субстрату, функцюнально1 активностi теломерази. Вiд iнших РНК-залежних-ДНК-полiмераз теломеразу вiдрiзняе те, що вона використовуе фшсовану дiлянку спещально1 теломе-разно! РНК як матрицю для подовження теломери (Zvereva et al., 2010; Berestjanaja and Grodzinskij, 2012). Допом1жш компонента теломеразного комплексу забезпечують функцiонування теломерази in vivo. Деяш з них необхiднi для взаемодп теломерази та теломери у певний момент клгтанного циклу, iншi регулюють li активнiсть (Danilevskaya et al., 1999; Zvereva et al., 2010; Berestjanaja and Grodzinskij, 2012).
Вщомо, що теломераза активна у 85% злояшсних пухлин, але ii активнiсть не спостерiгаеться у сома-тичних клiтинах. Тому даний фермент вважають уш-версальною мiшенню, яку можна використовувати при розробцi протипухлинно! терапи (Zvereva et al., 2010; Berestjanaja and Grodzinskij, 2012).
Отже, зпдно теломерно! теорп процес старшня за-лежить вiд довжини теломер та експресп ферменту теломерази. На основi сучаних даних розробляються фармаколопчш препарати, наприклад, калiфорнiйсь-кою компашею Oeron було розроблено активатор теломерази ТА-65. В основi препарату лежить ре-човина видiлена з рослини Астрагал подiбний (Astragalus propinquus), яка ефективно впливае на активацш теломерази (Zvereva et al., 2010; Berestjanaja and Grodzinskij, 2012).
Висновки
Неможливо однозначно пов'язати причини вш-асоцшованих захворювань з тiею чи шшою теорiею старiння. Позаяк найбiльш грунтовне експеримента-льне пiдтвердження отримала теломерна теоргя. Варто брати до уваги й iншi деструктивнi змiни генетичного апарату, к1льк1сть яких з вшом лише збiльшуеться (структурнi дефекти, зменшення кiлькостi 5-метилцитозину, зниження активносл ферментiв репараций, i враховувати !хне значення у дослвджуваному питанш, адже старiння клiтини е багатостадшним,
комплексним процесом, який супроводжуеться дегра-дацieю на молекулярному i бiохiмiчному рiвнях.
Перспективи подальших до^джень. На сьогод-нiшнiй день iснуе цший напрям, що займаеться досль дженням природи старiння, в основi якого теломерна теоргя. Ученi намагаються зупинити вкорочення теломер шляхом безпечшн активацп теломерази у кль тинах, де ïï активнiсть вкрай низька чи вщсутня. Це дасть можливють подовжити термiн життя клiтини зокрема i оргашзму в цiлому. 1нше питання: як1 ж наслвдки матиме втручання людини у природнiй хвд розвитку живого. Важливим е пошук, дослвдження iнгiбiторiв та активаторiв теломерази для протипух-линноï терапiï та ряду дегенеративних захворювань людини.
Бiблiографiчнi посилання
Atadja, P., Wong, H., Garkavtsev, I. (1995). Increased activity of p53 in senescing fibroblasts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92(18), 8348-8352. Baur, J.A., Zou, Y., Shay, J.W. (2001). Telomere position
effect in human cells. Science. 292, 2075-2077. Danilevskaya, O.N., Traverse, K.L., Hogan, N.C. (1999). The two Drosophila telomeric transposable elements have very different patterns of transcription. Mol. Cell. Biol. 19, 873-881. Dynek, J.N., Smith, S. (2004). Resolution of sister telomere association is required for progression through mitosis. Science. 304, 97-100. Harley, C., Liu, W, Blasco, M. (2011). A natural Product Telomerase Activator As Part of a Health Maintenance Program. Rejuvenation Research. 14(1), 45-56.
Jager, D., Philippsen, P. (1989). Stabilization of dicentric chromosomes in Saccharomyces cerevisiae by telomere addition to broken ends or by centromere deletion. EMBO J. 8, 247-254. Karlseder, J., Broccoli, D., Dai, Y., Hardy, S. (1999). p53- and ATM-dependent apoptosis induced by te-lomeres lacking TRF2. Science. 283, 1321-1325. Olovnikov, A.I. (1973). A theory of marginotomy: the incomplete copying of template margin in enzymatic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. J. Theor. Biol. 41, 181-1903.
Pardue, M.L., Rashkova, S., Casacuberta, E. (2005). Two retrotransposons maintain telomeres in Drosophila. Chromosome Res. 13, 443-453. Rockmill, B., Roeder, G.S. (1998). Telomere-mediated chromosome pairing during meiosis in budding yeast. Genes Develop. 12, 2574-2586. Zvereva, M.Je., Shherbakova, D.M., Doncova, O.A. (2010). Telomeraza: struktura, funkcii i puti reguljacii aktivnosti. Uspehi biologicheskoj himii. 50, 155-202 (in Russian).
Berestjanaja, A.N., Grodzinskij, D.M. (2012). Rol' telomer v processe kletochnogo starenija. Nauk. Visnik Uzhgorod. un-tu. (Ser. Biol.). 33, 5-16 (in Russian).
Стаття над1йшла до редакцИ' 25.09.2016
