CC BY
14
Обзор
УДК: 616.453
DOI: 10.21886/2219-8075-2022-13-1-154-161
Текущий статус лекарственной терапии аденокортикального рака
С.н. Фогт, В.В. Калугина, н.В. Ворохобина, А.В. Кузнецова, и.П. Серебрякова
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия Автор, ответственный за переписку: Валентина Викторовна Калугина, KaluginaVaV@gmail.com
Аннотация. Адренокортикальный рак — редкое заболевание надпочечников с неблагоприятным прогнозом. Существующие способы лекарственного лечения адренокарциномы характеризуются недостаточной эффективностью. В статье освещены традиционные подходы к терапии заболевания, такие как применение митотана в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией. Представлен обзор перспективных направлений разработки новых групп препаратов для лечения больных. Приведены сведения о препаратах, влияющих на сигнальный путь инсулино-подобного фактора роста, мультикиназных ингибиторах, блокаторах белка запрограммированной клеточной смерти 1 (анти-PD!) и его лиганда (анти-PD-L!). Рассмотрены результаты применения таргетной терапии. Ключевые слова: обзор, рак, надпочечники, лечение, митотан. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Фогт С.Н., Калугина В.В., Ворохобина Н.В., Кузнецова А.В., Серебрякова И.П. Текущий статус лекарственной терапии аденокортикального рака. Медицинский вестник Юга России. 2022;13(1):154-161. DOI 10.21886/2219-8075-2022-13-1-154-161.
Current status of adrenocortical cancer therapy
S.N. Fogt, V.V. Kalugina, N.V. Vorokhobina, A.V. Kuznetsova, I.P. Serebryakova
I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia Corresponding author: Valentina V. Kalugina, KaluginaVaV@gmail.com
Abstract. Adenocarcinoma is a rare adrenal disease with an unfavorable prognosis. Adrenocortical cancer therapy is characterized by insufficient effectiveness. This review covers the generally accepted adrenocortical carcinoma therapy methods -mitotane alone or in combination with chemotherapeutic agents. It also provides perspectives from the novel agents' studies in adrenocarcinoma patients. Information about the use of insulin-like growth factor inhibitors, multikinase inhibitors, anti-PD-1/PD-L1 is given. Keywords: review, cancer, adrenal gland, treatment, mitotane. Financing. The study did not have sponsorship.
For citation: Fogt S.N., Kalugina V. V., Vorokhobina N.V., Kuznetsova A.V., Serebryakova I.P. Current status of adrenocortical cancer. Medical Herald of the South of Russia. 2022;13(1):154-161. DOI 10.21886/2219-8075-2022-13-1-154-161.
Введение
Адренокортикальный рак — редкая опухоль надпочечников с заболеваемостью порядка 0,5-2,0 случая на миллион населения в год [1,2]. Возникает заболевание несколько чаще у женщин (55%), возрастные пики заболеваемости приходятся на детский возраст и 40-60 лет [3]. Важной особенностью опухоли являются возможная гормональная активность (примерно у 55% пациентов обнаруживается секреция какого-либо гормона — кортизола, андрогенов, реже эстрогенов и минералокортикоидов) [4].
В настоящее время прогноз у пациентов с адренокор-тикальным раком часто остается неблагоприятным. При местно-распространённых опухолях пятилетняя выживаемость достаточна высока (около 80%), тогда при распространённой нерезектабельной или метастатической форме показатель составляет менее 15% [4]. Связано подобное различие в показателях, по-видимому, с тем, что хирургическая операция является надежным методом лечения, тогда как лекарственная терапия обладает подчас сомнительным эффектом. Интересно, что в мире
существуют описания случаев адренокортикального рака со множественными метастазами, однако очень длительной выживаемостью (более 10 лет) [5,6].
Эпидемиологические данные обескураживают, указывая на отсутствие значимого прогресса в лечении адре-нокортикального рака при сравнении результатов лечения пациентов в периоды 1993-1998 гг. и 2005-2010 гг. [3]. Лишь немногие из попыток создания высокоэффективного препарата для лечения этого заболевания увенчались успехом. Существует несколько возможных причин сложившейся ситуации, в том числе значительная гетерогенность адренокортикального рака по чувствительности к лекарственной терапии [7], возможное взаимодействие препаратов с митотаном и другие. Низкая распространенность опухоли не позволяет проводить крупные клинические исследования, большинство из немногочисленных рекомендаций по лечению основаны на ретроспективных данных или экспертном мнении.
Тем не менее, в онкологии в целом за последние годы совершён огромный скачок вперёд, который стал
© С.Н. Фогт, В.В. Калугина, Н.В. Ворохобина, А.В. Кузнецова, И.П. Серебрякова, 2022
возможным за счёт появления огромного количества новых лекарственных средств, в том числе так называемых «таргетных препаратов», прицельно воздействующих на определенную мишень. Учитывая сходство этиологии и патогенеза различных злокачественных новообразований, а также высокую неудовлетворенную медицинскую потребность у пациентов с адренокортикальным раком, появление новых опций терапии для лечения последнего заболевания представляется весьма вероятным. Настоящая статья ставит целью освещение статуса существующих способов лекарственного лечения адренокортикаль-ного рака, а также обзор перспективных направлений в разработке препаратов в этой области.
Методы поиска литературы
Поиск литературы произведён в библиографической базе Российского индекса научного цитирования по словам «рак», «надпочечники», «адренокортикальный», «лечение» на сайте https://www.elibrary.ru, а также в базе данных медицинских и биологических публикаций Национального центра биотехнологической информации США по словам «cancer», «adrenals», «adrenocortical», «treatment» на сайте «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov», дополнительно проведен поиск по указанным словам в поисковой системе Академия Google на сайте «https://scholar.google.com». Учитывая редкость публикаций по рассматриваемой проблеме, был проведён анализ источников за последние 10 лет.
Дополнительно проведён поиск в базе данных клинических исследований Национальной медицинской библиотеки Национальных институтов здравоохранения США на сайте https://clinicaltrials.gov по заболеванию «adrenocortical cancer».
Митотан
Митотан является единственным в мире препаратом, зарегистрированным для лечения адренокортикального рака. Препарат появился в 1960-х гг., после того как было отмечено его селективное цитотоксическое действие на пучковую и сетчатую зоны коры надпочечников, он стал использоваться для лечения пациентов с распространёнными нерезектабельными либо метастатическими опухолями [8].
Цитотоксический механизм действия митотана не вполне ясен. Наиболее распространенная точка зрения в настоящее время состоит в том, что препарат блокирует стерол-О-ацилтраферазу 1 (SOAT1), широко экспресси-рованную в клетках надпочечников. Этот эффект приводит к внутриклеточному накоплению свободных холестерина, оксистеролов, жирных кислот, которые индуцируют стресс эндоплазматического ретикулума и таким образом вызывают апоптоз клеток [9]. Возможно, играет роль взаимодействие препарата с другими белками, так как ряд исследований указывает на отсутствие связи противоопухолевой активности митотана и экспрессии SOAT1 [10].
Важным аспектом использования митотана является выраженная индукция фермента CYP3A4, которая сохраняется на протяжении даже нескольких месяцев после отмены препарата [11]. Данный эффект значительно ухудшает фармакокинетические свойства множества препаратов у пациентов, в том числе глюкокортикоидов, статинов,
противоопухолевых препаратов. Этот эффект может быть компенсирован увеличением дозы препарата, а в ряде случаев делает использование препарата нецелесообразным.
Зависимость эффективности митотана от используемой дозы достаточно слаба. Причиной является то, что препарат характеризуется высокой вариабельностью фар-макокинетики вследствие частых генетических аберраций Р450-зависимых ферментов, метаболизирующих митотан [12]. Было обнаружено, что существует достаточно узкий коридор концентраций препарата (14-20 мг/л), при которых эффективность выше, а токсичность приемлема [2,12]. Рид^ и соавт. (2020) подтвердили важность контроля содержания в крови митотана, обнаружив влияние продолжительности времени, когда концентрации были в заданном диапазоне, на прогноз для пациента [13]. Секреция кортизола, которая часто наблюдается при адре-нокортикальном раке, эффективно угнетается митотаном и при меньших концентрациях [10].
Учитывая, что митотан является производным инсектицида дихлородифенилтрихлорэтана (ДДТ), неудивительно, что у людей он вызывает множество нежелательных реакций [8]. В публикациях прежних лет отмечалась значительная нейротоксичность препарата у 40-60% пациентов, она включала вялость, головокружение, сомно-ленцию. После того, как было рекомендовано контролировать концентрации препарата в крови в ходе лечения, оказалось, что данный вид побочных эффектов дозоза-висим и наблюдается в более выраженной степени у пациентов при превышении необходимой дозы [8]. Наиболее частыми реакциями на митотан являются тошнота, рвота, анорексия, диарея, сыпь, артралгия, гиперхолесте-ринемия, гинекомастия [2]. На фоне терапии могут появиться и нарушения стороны эндокринных желез (щитовидной железы — в 36% случаях, гипогонадизм — у 34% мужчин, кисты яичников — у 50% женщин). Митотан может оказывать некоторое влияние и на клубочковую зону коры надпочечников, вызывая дефицит минералокорти-коидов [8].
Рекомендации по лечению адренокортикального рака предлагают использовать митотан в адъювантном режиме у пациентов с высоким риском рецидива (стадия ЕШАТ Ш-1У, Ю67 > 10% или рецидив при резекции В.0, либо резекция Вх/В.1) [1,2], однако указывают на спорность данного утверждения. Причиной является то, что данные по эффективности собраны ретроспективно, весьма разнородны от пациента к пациенту и противоречивы. Единственное проспективное рандомизированное исследование (АБШУО), продолжавшееся с 2008 по 2021 гг., включило 91 из запланированных 200 пациентов, данных о статистически значимых различиях между группами митота-на и наблюдения в отношении выживаемости не получено. Тем не менее, проведённые метаанализы последних лет в целом указывают на некоторое улучшение безрецидивной и общей выживаемости при адъювантном использовании митотана [14 16]. В настоящее время инициировано исследование АБШУО-2, призванное сравнить эффективность митотана в группе пациентов высокого риска при использовании в монотерапии и в комбинации с цисплатином/этопозидом [17].
При распространённом нерезектабельном или метастатическом заболевании часто используют либо
монотерапию митотаном, либо митотан в комбинации с химиотерапией (этопозид, доксорубицин и цисплатин) [EDP-M] [1]. Данная рекомендация базируется на результатах исследования FIRM-ACT, включившего 304 пациента с распространённой стадией заболевания. В группе пациентов, получавших лечение по схеме EDP-M, беспрогрессивная выживаемость была существенно лучше, чем в группе находившихся на терапии по схеме митотан + стрептозоцин (5,0 мес. против 2,1 мес.). Общая выживаемость статистически значимо не различалась (14,8 мес. против 12,0 мес.), вероятно, это обусловлено тем, что пациентам, у которых заболевание прогрессировало на фоне лечения митотаном и стрептозоцином, было разрешено переходить в группу EDP-M [18].
При плохой переносимости схемы EDP-M возможно отказаться от доксорубицина, заменить цисплатин на кар-боплатин.
Существуют разные позиции по отношению ко времени отмены митотана. Одни исследователи рекомендуют отменять его после второй прогрессии [5], другие — у пациентов с прогрессией через год после начала терапии [19]. Авторы соглашаются с тем, что необходимо учитывать клинические особенности, такие как переносимость препарата, и принимать решение об отмене митотана в индивидуальном порядке.
Вероятно, монотерапию митотаном у пациентов с метастатическим заболеванием целесообразно использовать при непереносимости химиотерапии для контроля симптомов, обусловленных гиперпродукцией кортизо-ла. Вместе с тем, необходимо отметить, что существуют и другие ингибиторы стероидогенеза, такие как метирапон или кетоконазол, имеющие лучший профиль безопасности, поэтому уместность монотерапии митотаном у пациента с распространенным заболеванием остается под сомнением.
Химиотерапия
Химиотерапевтические препараты традиционно используются при адренокортикальном раке, учитывая их универсальный механизм действия, заключающийся в блокировании основных систем обеспечения жизнедеятельности клеток. Адъювантное применение химиотерапии недостаточно изучено при этом заболевании, однако некоторые центры используют такое лечение (например, цисплатин + этопозид) у пациентов с очень высоким риском рецидива, в настоящее время проходит соответствующее клиническое исследование (NCT03583710).
Потенциальный эффект химиотерапии в первой линии терапии распространённых опухолей наглядно демонстрируется приведенными выше результатами исследования FIRM-ACT. Непродолжительная беспрогрессивная выживаемость пациентов при использовании мито-тана в комбинации со стрептозоцином (2,1 мес.) указывает на ограниченную эффективность первого компонента терапии. В связи с этим химиотерапия по схеме EDP (без митотана) может также использоваться в первой линии терапии.
Практически нет достоверных сведений об эффективности каких-либо терапевтических опций во второй линии терапии адренокортикального рака, при подобных обстоятельствах используется, как правило, именно
химиотерапия. В небольшом исследовании показана умеренная противоопухолевая активность комбинации гем-цитабина и капецитабина / 5-фторурацила у предлечен-ных пациентов. По истечении 4 месяцев терапии у 46,3% пациентов наблюдался контроль заболевания [20].
При определённых обстоятельствах возможно во второй/третьей линии терапии использовать монотерапию стрептозоцином или этот препарат в комбинации с мито-таном [1,18].
Несмотря на то, что было показана экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) клетками адренокортикального рака, комбинирование кабецитаби-на с бевацизумабом (антитело к VEGF) не привело к ответу ни у одного из десяти пациентов [21].
Еще один химиотерапевтический агент, трофосфамид, был испытан при адренокортикальном раке в рамках клинического исследования. Из 21 предлеченного пациента восемь имели прогрессирование заболевания на основании клинических признаков, из 13 участников с оцени-мым ответом по критериям RECIST 1.1 трое имели стабилизацию заболевания. Одна из стабилизаций была длительной — 479 дней [22].
Препараты, влияющие на сигнальный путь инсулиноподобного фактора роста
Поскольку примерно в 80% адренокортикальных раков инсулиноподобный фактор роста-2 (IGF2) гиперэкспрес-сирован [23], совершено множество попыток применения соответствующих лекарственных средств для лечения заболевания.
Существует достаточно много препаратов, зарегистрированных или на этапе клинической разработки, которые влияют на сигнальный путь IGF. Среди них блокаторы IGF1R (фигитумумаб, циксутумумаб, линситиниб), ингибиторы mTOR (эверолимус, темсиролимус и др.)
Циксутумумаб представляет собой блокирующее антитело к IGF1R, которое также обладает антитело-зависимой клеточной цитотоксичностью. Препарат в комбинации с митотаном вызвал ответ только у одного пациента из пятнадцати, данный результат сочтен неудовлетворительным и исследование было досрочно завершено [24]. Негативные результаты продемонстрировал и фигитумумаб, являющийся блокирующим антителом к IGF1R без значимой антитело-зависимой клеточной цитотоксичности
[25].
Линситиниб в достаточно крупном исследовании также продемонстрировал неэффективность в отношении улучшения беспрогрессивной и общей выживаемости
[26]. Однако необходимо отметить, что у 4 из 90 пациентов, принимавших линситиниб, отмечен длительный контроль заболевания (от 23 до 45 месяцев), а у одного пациента был полный ответ, он прекратил лечение через 75 месяцев после его начала, а спустя 111 месяцев после начала терапии у него все еще не было признаков заболевания [27].
Ингибиторы mTOR (блокируют сигнальный путь IGF1R) показали свою противоопухолевую активность в отношении адренокортикального рака в ряде доклинических экспериментов, существуют описания ответов при использовании препаратов у людей, однако в настоящее время представляется маловероятным, что данный класс
препаратов может быть использован у пациентов в монотерапии [28,29].
Интересно, что метформин, который ингибирует шТОВ, обладал противоопухолевой активностью в эксперименте с клетками адренокортикального рака [30]. Учитывая низкую токсичность и доступность препарата, не исключена целесообразность его использования в комбинации с другой терапией.
Мультикиназные ингибиторы
Опыт применения мультикиназных ингибиторов, таких как сунитиниб, акситиниб, сорафениб, блокирующих сразу несколько клеточных рецепторов, также оказался неуспешным. В рамках клинического исследования суни-тиниба из 29 предлеченных пациентов, у которых возможно было оценить ответ на терапию, у пяти наблюдалась стабилизация заболевания [31]. Необходимо отметить, что к негативным результатам в данном случае могла привести индукция митотаном СУР3А4, которая значительно ухудшала фармакокинетический профиль сунитини-ба [31].
Акситиниб у 13 пациентов не вызывал ответов, однако у 4 пациентов отмечено уменьшение темпов прогрессиро-вания [32]. При комбинировании сорафениба с паклитак-селом ответов не наблюдалось [33].
Мммунотерапевтические препараты
Иммунотерапевтические препараты — группа различных лекарственных средств, воздействующих на различные мишени, которые обеспечивают противоопухолевые иммунные реакции. Несомненными лидерами этой группы в настоящее время являются антитела к рецептору запрограммированной клеточной смерти (РБ-1) либо его лиганду (РБ-Ь1). Эти препараты предотвращают связывание РБ-1 на Т-лимфоцитах и РБ-Ь1 на опухолевых клетках, что активирует противоопухолевые цитотоксические реакции Т-лимфоцитов.
В настоящее время иммунотерапия рассматривается как достаточно универсальный метод лечения злокачественных новообразований, при этом она радикально изменила подходы к терапии некоторых «трудных» заболеваний, таких как меланома. При этом данный класс препаратов характеризуется хорошей переносимостью. Эффективность иммунотерапевтических препаратов может существенно различаться в зависимости от статуса экспрессии РБ-Ь1 опухолью, наличия микросателлитной нестабильности. Адренокортикальный рак может быть резистентным к иммунотерапии по причине относительно низкой экспрессии РБ-Ь1, частого увеличения активности глюкокортикоидов, которые секретируются опухолью и могут угнетать иммунные реакции, активации Wnt, возможных инактивирующих мутаций ТР53[23,34].
На сегодня опубликованы результаты нескольких исследований препаратов класса анти-РБ-1/РБ-Ь1. В относительно крупное исследование авелумаба было включено 50 пациентов, которые не ответили на лечение плати-носодержащим препаратом. Общая частота ответов составила лишь 6%, а медиана беспрогрессивной выживаемости — 2,6 месяца. Вместе с тем нельзя не отметить, что в подгруппе пациентов с положительным статусом РБ-Ь1
(>5%) частота ответов достигла 16,7% (два из двенадцати участников) [35].
Интересны результаты применения монотерапии пем-бролизумабом в рамках клинического исследования второй фазы. Из 14 пациентов, у которых было возможно оценить ответ на терапию, у двоих был зарегистрирован частичный ответ. У семи участников отмечена стабилизация заболевания, притом у шестерых из них она длилась более 4 месяцев [36]. В другом исследовании пембро-лизумаба из 39 пациентов (включались и предлеченные, и непредлеченные) ответ отмечен у девяти (23%), медиана длительности ответов не достигнута. Частота контроля заболевания составила 52%. Среди шестерых пациентов с микросателлитной нестабильностью ответили на терапию двое [37].
В исследовании ниволумаба из десяти пациентов у двоих отмечена стабилизация, ещё у одного — неподтверждённый ответ [38].
Приведенные сведения позволяют с острожным оптимизмом отнестись к возможности использования препаратов анти-PD-l/PD-Ll, особенно у пациентов с микросателлитной нестабильностью опухоли. Необходимы подтверждающие клинические исследования. Интересны возможности комбинирования этого класса препаратов с другими опциями терапии, такими как химиотерапия, которая может увеличивать экспрессию PD-L1, или ми-тотан, способный угнетать секрецию глюкокортикоидов опухолью. Данные эффекты могут увеличить чувствительность адренокортикального рака к иммунотерапии.
В настоящее время продолжаются несколько проспективных клинических исследований иммунотерапии у пациентов с адренокортикальным раком, среди них исследования пембролизумаба (NCT02673333, NCT02721732), пембролизумаба в комбинации с релакорилантом (антагонистом глюкокортикоидных рецепторов) (NCT04373265), комбинации ниволумаба и ипилимумаба (иммуноте-рапевтического препарата, антитела против рецептора CTLA-4) (NCT02834013, NCT03333616).
Обсуждение
Несмотря на затраченные множеством исследователей усилия по поиску эффективного препарата для лечения адренокортикального рака, а также высокую неудовлетворенную медицинскую потребность, современные международные стандарты терапии базируются на использовании митотана и химиотерапии по схеме EDP. Множество попыток использования других противоопухолевых препаратов не привели к успеху. Этому есть несколько причин.
Во-первых, редкость адренокортикального рака не позволяет проводить крупные проспективные исследования, что является значительным ограничением для разработки новых препаратов. это обстоятельство может быть решено путем маршрутизации пациентов с адренокорти-кальным раком в крупные специализированные центры, научным сотрудничеством таких учреждений.
Во-вторых, как наглядно показывает пример сунити-ниба, широкое использование в клинической практике митотана накладывает дополнительное требование для препаратов на основе малых молекул — они не должны метаболизироваться CYP3A4.
В-третьих, адренокортикальный рак, по всей видимости, является крайне гетерогенным заболеванием, что иллюстрируется высокой межиндивидуальной вариабельностью выживаемости и чувствительности пациентов к терапии. Любопытны работы Zheng и соавт. (2016) и Assie и соавт. (2014), которые на основании секвенирования генома и исследования отдельных полиморфизмов в образцах опухолей показали возможность выделения отдельных групп пациентов с кардинально различающимся прогнозом [39,40]. В связи с этим, представляется целесообразным поиск новых маркеров, которые определяли бы прогноз для пациента и/или его чувствительность к тому или иному виду терапии. В настоящее время все более широко используются генетические методы тестирования, что определенно будет способствовать решению поставленной задачи. Мутации в таких генах, как BRAF, BRCA1, BRCA2, а также микросателлитная нестабильность и
ЛИТЕРАТУРА
1. Fassnacht M, Assie G, Baudin E, Eisenhofer G, de la Fouchardiere C, et al. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1476-90. DOI: 10.1016/j. annonc.2020.08.2099
2. Мельниченко Г.А., Стилиди И.С., Алексеев Б.Я., Горбунова В.А., Бельцевич Д.Г., и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению адренокорти-кального рака. Проблемы Эндокринологии. 2014;60(2):51-67. DOI: 10.14341/probl201460251-67
3. Kerkhofs TMA, Verhoeven RHA, Van der Zwan JM, Dieleman J, Kerstens MN, et al. Adrenocortical carcinoma: a population-based study on incidence and survival in the Netherlands since 1993. Eur J Cancer. 2013;49(11):2579-86. DOI: 10.1016/j.ejca.2013.02.034
4. Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, Bucsky P, Willenberg HS, et al. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a Revised TNM Classification. Cancer. 2009;115(2):243-50. DOI: 10.1002/cncr.24030
5. Megerle F, Kroiss M, Hahner S, Fassnacht M. Advanced Adrenocortical Carcinoma - What to do when First-Line Therapy Fails? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2019;127(2-03):109-16. DOI: 10.1055/a-0715-1946
6. El Ghorayeb N, Rondeau G, Latour M, Cohade C, Olney H, et al. Rapid and Complete Remission of Metastatic Adrenocortical Carcinoma Persisting 10 Years After Treatment With Mitotane Monotherapy: Case Report and Review of the Literature. Medicine (Baltimore). 2016;95(13):e3180. DOI: 10.1097/MD.0000000000003180
7. Селиванова Л.С., Рослякова А.А., Боголюбова А.В., Тертычный А.С., Бельцевич Д.Г., и др. Молекулярно-генетические маркеры и критерии прогноза адренокор-тикального рака. Архив патологии. 2019;81(5):92-96. DOI: 10.17116/patol20198105192
8. Basile V, Puglisi S, Calabrese A, Pia A, Perotti P, et al. Unwanted Hormonal and Metabolic Effects of Postoperative Adjuvant Mitotane Treatment for Adrenocortical Cancer. Cancers (Basel). 2020;12(9):2615. DOI: 10.3390/cancers12092615
статус РБ-Ь1, которые нередко встречаются и при адрено-кортикальном раке, могут определять результаты терапии тем или иным препаратом.
Выводы
Несмотря на то, что прогресс в области лечения адре-нокортикального рака идет медленно, и получено большое количество негативных результатов клинических исследований, появляются все новые препараты, которые потенциально можно испытать для лечения пациентов с адренокортикальным раком, среди них ингибиторы сигналинга Wnt, ингибиторы циклинзависимых киназ (СБК), ингибиторы серин-треонин-киназы BRAF, ингибиторы поли (АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) и многие другие [27].
REFERENCES
1. Fassnacht M, Assie G, Baudin E, Eisenhofer G, de la Fouchardiere C, et al. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1476-90. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2099
2. Melnichenko G.A., Stilidi I.S., Alekseev B.Y., Gorbunova V.A., Beltsevich D.G., et al. Federal clinical practice guidelines on the diagnostics and treatment of adrenocortical cancer. Problems of Endocrinology. 2014;60(2):51-67. (In Russ.) DOI: 10.14341/ probl201460251-67
3. Kerkhofs TMA, Verhoeven RHA, Van der Zwan JM, Dieleman J, Kerstens MN, et al. Adrenocortical carcinoma: a population-based study on incidence and survival in the Netherlands since 1993. Eur J Cancer. 2013;49(11):2579-86. DOI: 10.1016/j. ejca.2013.02.034
4. Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, Bucsky P, Willenberg HS, et al. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a Revised TNM Classification. Cancer. 2009;115(2):243-50. DOI: 10.1002/cncr.24030
5. Megerle F, Kroiss M, Hahner S, Fassnacht M. Advanced Adrenocortical Carcinoma - What to do when First-Line Therapy Fails? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2019;127(2-03):109-16. DOI: 10.1055/a-0715-1946
6. El Ghorayeb N, Rondeau G, Latour M, Cohade C, Olney H, et al. Rapid and Complete Remission of Metastatic Adrenocortical Carcinoma Persisting 10 Years After Treatment With Mitotane Monotherapy: Case Report and Review of the Literature. Medicine (Baltimore). 2016;95(13):e3180. DOI: 10.1097/ MD.0000000000003180
7. Selivanova LS, Roslyakova AA, Bogolyubova AV, Tertychnyi AS, Beltsevich DG, et al. Molecular genetic markers and criteria for the prediction of adrenocortical carcinoma. Archive of Pathology = Arkhiv patologii. 2019;81(5):92-96. (In Russ.). DOI: 10.17116/ patol20198105192
8. Basile V, Puglisi S, Calabrese A, Pia A, Perotti P, et al. Unwanted Hormonal and Metabolic Effects of Postoperative Adjuvant Mitotane Treatment for Adrenocortical Cancer. Cancers (Basel). 2020;12(9):2615. DOI: 10.3390/cancers12092615
9. Sbiera S, Leich E, Liebisch G, Sbiera I, Schirbel A, et al. 9. Sbiera S, Leich E, Liebisch G, Sbiera I, Schirbel A, et al. Mitotane
Mitotane Inhibits Sterol-O-Acyl Transferase 1 Triggering Inhibits Sterol-O-Acyl Transferase 1 Triggering Lipid-Mediated
Lipid-Mediated Endoplasmic Reticulum Stress and Endoplasmic Reticulum Stress and Apoptosis in Adrenocortical
Apoptosis in Adrenocortical Carcinoma Cells. Endocrinology. Carcinoma Cells. Endocrinology. 2015;156(11):3895-908. DOI:
2015;156(11):3895-908. DOI: 10.1210/en.2015-1367 10.1210/en.2015-1367
10. van Koetsveld PM, Creemers SG, Dogan F, Franssen GJH, de 10. van Koetsveld PM, Creemers SG, Dogan F, Franssen GJH, de Herder WW, et al. The Efficacy of Mitotane in Human Primary Herder WW, et al. The Efficacy of Mitotane in Human Primary Adrenocortical Carcinoma Cultures. J Clin Endocrinol Metab. Adrenocortical Carcinoma Cultures. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(2):dgz001. DOI: 10.1210/clinem/dgz001 2020;105(2):dgz001. DOI: 10.1210/clinem/dgz001
11. van Erp NP, Guchelaar H-J, Ploeger BA, Romijn JA, Har- 11. van Erp NP, Guchelaar H-J, Ploeger BA, Romijn JA, Hartigh J tigh J den, Gelderblom H. Mitotane has a strong and a du- den, Gelderblom H. Mitotane has a strong and a durable inducing rable inducing effect on CYP3A4 activity. Eur J Endocrinol. effect on CYP3A4 activity. Eur J Endocrinol. 2011;164(4):621-6. 2011;164(4):621-6. DOI: 10.1530/EJE-10-0956 DOI: 10.1530/EJE-10-0956
12. Terzolo M, Zaggia B, Allasino B, De Francia S. Practical 12. Terzolo M, Zaggia B, Allasino B, De Francia S. Practical treatment treatment using mitotane for adrenocortical carcinoma. Curr using mitotane for adrenocortical carcinoma. Curr Opin Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21(3):159-65. DOI: Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21(3):159-65. DOI: 10.1097/ 10.1097/MED.0000000000000056 MED.0000000000000056
13. Puglisi S, Calabrese A, Basile V, Ceccato F, Scaroni C, et al. 13. Puglisi S, Calabrese A, Basile V, Ceccato F, Scaroni C, et al. Mitotane Concentrations Influence Outcome in Patients Mitotane Concentrations Influence Outcome in Patients with Advanced Adrenocortical Carcinoma. Cancers (Basel). with Advanced Adrenocortical Carcinoma. Cancers (Basel). 2020;12(3):740. DOI: 10.3390/cancers12030740 2020;12(3):740. DOI: 10.3390/cancers12030740
14. Fassnacht M, Dekkers O, Else T, Baudin E, Berruti A, et 14. Fassnacht M, Dekkers O, Else T, Baudin E, Berruti A, et al. al. European Society of Endocrinology Clinical Practice European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines Guidelines on the management of adrenocortical carcinoma on the management of adrenocortical carcinoma in adults, in adults, in collaboration with the European Network for the in collaboration with the European Network for the Study of Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2018;179(4):G1- Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2018;179(4):G1-46. DOI: 46. DOI: 10.1530/EJE-18-0608 10.1530/EJE-18-0608
15. Berruti A, Grisanti S, Pulzer A, Claps M, Daffara F, et al. 15. Berruti A, Grisanti S, Pulzer A, Claps M, Daffara F, et al. Long-Long-Term Outcomes of Adjuvant Mitotane Therapy in Term Outcomes of Adjuvant Mitotane Therapy in Patients With Patients With Radically Resected Adrenocortical Carcinoma. Radically Resected Adrenocortical Carcinoma. J Clin Endocrinol J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(4):1358-65. DOI: 10.1210/ Metab. 2017;102(4):1358-65. DOI: 10.1210/jc.2016-2894 jc.2016-2894
16. Tang Y, Liu Z, Zou Z, Liang J, Lu Y, Zhu Y. Benefits of Ad- 16. Tang Y, Liu Z, Zou Z, Liang J, Lu Y, Zhu Y. Benefits of Adjuvant Mitotane after Resection of Adrenocortical Carcino- juvant Mitotane after Resection of Adrenocortical Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int. ma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2018;2018:9362108. DOI: 10.1155/2018/9362108 2018;2018:9362108. DOI: 10.1155/2018/9362108
17. Terzolo M, Fassnacht M, Perotti P, Libe R, Lacroix A, et al. 17. Terzolo M, Fassnacht M, Perotti P, Libe R, Lacroix A, et al. Results Results of the ADIUVO Study, the First Randomized Trial on of the ADIUVO Study, the First Randomized Trial on Adjuvant Adjuvant Mitotane in Adrenocortical Carcinoma Patients. J Mitotane in Adrenocortical Carcinoma Patients. J Endocr Soc. Endocr Soc. 2021;5(Suppl 1):A166-7. DOI: 10.1210/jendso/ 2021;5(Suppl 1):A166-7. DOI: 10.1210/jendso/bvab048.336 bvab048.336
18. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B, Baudin E, Haak H, et al. 18. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B, Baudin E, Haak H, et al. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical car- Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. N Engl J Med. 2012;366(23):2189-97. DOI: 10.1056/ cinoma. N Engl J Med. 2012;366(23):2189-97. DOI: 10.1056/ NEJMoa1200966 NEJMoa1200966
19. Vezzosi D, Do Cao C, Hescot S, Bertherat J, Haissaguerre 19. Vezzosi D, Do Cao C, Hescot S, Bertherat J, Haissaguerre M, M, et al. Time Until Partial Response in Metastatic et al. Time Until Partial Response in Metastatic Adrenocortical Adrenocortical Carcinoma Long-Term Survivors. Horm Carcinoma Long-Term Survivors. Horm Cancer. 2018;9(1):62-9. Cancer. 2018;9(1):62-9. DOI: 10.1007/s12672-017-0313-6 DOI: 10.1007/s12672-017-0313-6
20. Sperone P, Ferrero A, Daffara F, Priola A, Zaggia B, et al. 20. Sperone P, Ferrero A, Daffara F, Priola A, Zaggia B, et al. Gem-Gemcitabine plus metronomic 5-fluorouracil or capecitabine citabine plus metronomic 5-fluorouracil or capecitabine as a as a second-/third-line chemotherapy in advanced adreno- second-/third-line chemotherapy in advanced adrenocortical cortical carcinoma: a multicenter phase II study. Endocr Relat carcinoma: a multicenter phase II study. Endocr Relat Cancer. Cancer. 2010;17(2):445-53. DOI: 10.1677/ERC-09-0281 2010;17(2):445-53. DOI: 10.1677/ERC-09-0281
21. Wortmann S, Quinkler M, Ritter C, Kroiss M, Johanssen S, 21. Wortmann S, Quinkler M, Ritter C, Kroiss M, Johanssen S, et al. et al. Bevacizumab plus capecitabine as a salvage therapy Bevacizumab plus capecitabine as a salvage therapy in advanced in advanced adrenocortical carcinoma. Eur J Endocrinol. adrenocortical carcinoma. Eur J Endocrinol. 2010;162(2):349-56. 2010;162(2):349-56. DOI: 10.1530/EJE-09-0804 DOI: 10.1530/EJE-09-0804
22. Kroiss M, Deutschbein T, Schlötelburg W, Ronchi CL, Neu B, 22. Kroiss M, Deutschbein T, Schlötelburg W, Ronchi CL, Neu B, et al. Salvage Treatment of Adrenocortical Carcinoma with et al. Salvage Treatment of Adrenocortical Carcinoma with Trofosfamide. Horm Cancer. 2016;7(3):211-8. DOI: 10.1007/ Trofosfamide. Horm Cancer. 2016;7(3):211-8. DOI: 10.1007/ s12672-016-0260-7 s12672-016-0260-7
23. Бяхова М.М., Воронкова И.А., Кривошеев А.В. 23. Byakhova M.M., Voronkova I.A., Krivosheev A.B. Molecular Молекулярно-генетические характеристики адренокор- and genetic characteristics of adrenocortical cancer. RMJ. тикального рака. РМЖ. 2017;25(22):1651-3. eLIBRARY 2017;25(22):1651-3. (In Russ.). eLIBRARY ID: 32244018
ID: 32244018
24. Lerario AM, Worden FP, Ramm CA, Hesseltine EA, 24. Lerario AM, Worden FP, Ramm CA, Hesseltine EA, Hasseltine Hasseltine EA, et al. The combination of insulin-like growth EA, et al. The combination of insulin-like growth factor receptor factor receptor 1 (IGF1R) antibody cixutumumab and 1 (IGF1R) antibody cixutumumab and mitotane as a first-line mitotane as a first-line therapy for patients with recurrent/ therapy for patients with recurrent/metastatic adrenocortical metastatic adrenocortical carcinoma: a multi-institutional carcinoma: a multi-institutional NCI-sponsored trial. Horm NCI-sponsored trial. Horm Cancer. 2014;5(4):232-9. DOI: Cancer. 2014;5(4):232-9. DOI: 10.1007/s12672-014-0182-1 10.1007/s12672-014-0182-1
25. Haluska P, Worden F, Olmos D, Yin D, Schteingart D, et al. 25. Haluska P, Worden F, Olmos D, Yin D, Schteingart D, et al. Safety, Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the anti-IGF-1R tolerability, and pharmacokinetics ofthe anti-IGF-1R monoclonal monoclonal antibody figitumumab in patients with refractory antibody figitumumab in patients with refractory adrenocortical adrenocortical carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;65(4):765-73. 2010;65(4):765-73. DOI: 10.1007/s00280-009-1083-9 DOI: 10.1007/s00280-009-1083-9
26. Fassnacht M, Berruti A, Baudin E, Demeure MJ, Gilbert J, 26. Fassnacht M, Berruti A, Baudin E, Demeure MJ, Gilbert J, et et al. Linsitinib (OSI-906) versus placebo for patients with al. Linsitinib (OSI-906) versus placebo for patients with locally locally advanced or metastatic adrenocortical carcinoma: advanced or metastatic adrenocortical carcinoma: a double-a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. blind, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(4):426-2015;16(4):426-35. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70081-1 35. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70081-1
27. Altieri B, Ronchi CL, Kroiss M, Fassnacht M. Next-generation 27. Altieri B, Ronchi CL, Kroiss M, Fassnacht M. Next-generation therapies for adrenocortical carcinoma. Best Pract Res Clin therapies for adrenocortical carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(3):101434. DOI: 10.1016/j. Endocrinol Metab. 2020;34(3):101434. DOI: 10.1016/j. beem.2020.101434 beem.2020.101434
28. De Martino MC, Feelders RA, Pivonello C, Simeoli C, Papa 28. De Martino MC, Feelders RA, Pivonello C, Simeoli C, Papa F, F, et al. The role of mTOR pathway as target for treatment in et al. The role of mTOR pathway as target for treatment in ad-adrenocortical cancer. Endocr Connect. 2019;8(9):R144-56. renocortical cancer. Endocr Connect. 2019;8(9):R144-56. DOI: DOI: 10.1530/EC-19-0224 10.1530/EC-19-0224
29. Wagle N, Grabiner BC, Van Allen EM, Hodis E, Jacobus 29. Wagle N, Grabiner BC, Van Allen EM, Hodis E, Jacobus S, et al. S, et al. Activating mTOR mutations in a patient with an Activating mTOR mutations in a patient with an extraordinary extraordinary response on a phase I trial of everolimus response on a phase I trial of everolimus and pazopanib. Cancer and pazopanib. Cancer Discov. 2014;4(5):546-53. DOI: Discov. 2014;4(5):546-53. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0353 10.1158/2159-8290.CD-13-0353
30. Poli G, Cantini G, Armignacco R, Fucci R, Santi R, et al. 30. Poli G, Cantini G, Armignacco R, Fucci R, Santi R, et al. Metformin as a new anti-cancer drug in adrenocortical Metformin as a new anti-cancer drug in adrenocortical carcinoma. Oncotarget. 2016;7(31):49636-48. DOI: 10.18632/ carcinoma. Oncotarget. 2016;7(31):49636-48. DOI: 10.18632/ oncotarget.10421 oncotarget.10421
31. Kroiss M, Quinkler M, Johanssen S, van Erp NP, Lankheet 31. Kroiss M, Quinkler M, Johanssen S, van Erp NP, Lankheet N, et al. Sunitinib in refractory adrenocortical carcinoma: N, et al. Sunitinib in refractory adrenocortical carcinoma: a a phase II, single-arm, open-label trial. J Clin Endocrinol phase II, single-arm, open-label trial. J Clin Endocrinol Metab. Metab. 2012;97(10):3495-503. DOI: 10.1210/jc.2012-1419 2012;97(10):3495-503. DOI: 10.1210/jc.2012-1419
32. O'Sullivan C, Edgerly M, Velarde M, Wilkerson J, 32. O'Sullivan C, Edgerly M, Velarde M, Wilkerson J, Venkatesan Venkatesan AM, et al. The VEGF inhibitor axitinib has AM, et al. The VEGF inhibitor axitinib has limited effectiveness limited effectiveness as a therapy for adrenocortical cancer. as a therapy for adrenocortical cancer. J Clin Endocrinol Metab. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1291-7. DOI: 10.1210/ 2014;99(4):1291-7. DOI: 10.1210/jc.2013-2298 jc.2013-2298
33. Berruti A, Sperone P, Ferrero A, Germano A, Ardito A, et 33. Berruti A, Sperone P, Ferrero A, Germano A, Ardito A, et al. al. Phase II study of weekly paclitaxel and sorafenib as sec- Phase II study of weekly paclitaxel and sorafenib as second/third-ond/third-line therapy in patients with adrenocortical carci- line therapy in patients with adrenocortical carcinoma. Eur J En-noma. Eur J Endocrinol. 2012;166(3):451-8. DOI: 10.1530/ docrinol. 2012;166(3):451-8. DOI: 10.1530/EJE-11-0918 EJE-11-0918
34. Cosentini D, Grisanti S, Dalla Volta A, Laganà M, Fiorentini 34. Cosentini D, Grisanti S, Dalla Volta A, Laganà M, Fiorentini C, et C, et al. Immunotherapy failure in adrenocortical cancer: al. Immunotherapy failure in adrenocortical cancer: where next? where next? Endocr Connect. 2018;7(12):E5-8. DOI: 10.1530/ Endocr Connect. 2018;7(12):E5-8. DOI: 10.1530/EC-18-0398 EC-18-0398
35. Le Tourneau C, Hoimes C, Zarwan C, Wong DJ, Bauer S, et 35. Le Tourneau C, Hoimes C, Zarwan C, Wong DJ, Bauer S, et al. Avelumab in patients with previously treated metastatic al. Avelumab in patients with previously treated metastatic adrenocortical carcinoma: phase 1b results from the adrenocortical carcinoma: phase 1b results from the JAVELIN JAVELIN solid tumor trial. J Immunother Cancer. 2018;6:111. solid tumor trial. JImmunother Cancer. 2018;6:111. DOI: 10.1186/ DOI: 10.1186/s40425-018-0424-9 s40425-018-0424-9
36. Habra MA, Stephen B, Campbell M, Hess K, Tapia C, et al. 36. Habra MA, Stephen B, Campbell M, Hess K, Tapia C, et al. Phase Phase II clinical trial of pembrolizumab efficacy and safety II clinical trial of pembrolizumab efficacy and safety in advanced in advanced adrenocortical carcinoma. J Immunother Cancer. adrenocortical carcinoma. J Immunother Cancer. 2019;7(1):253. 2019;7(1):253. DOI: 10.1186/s40425-019-0722-x DOI: 10.1186/s40425-019-0722-x
37. Raj N, Zheng Y, Kelly V, Katz SS, Chou J, et al. PD-1 Blockade 37. Raj N, Zheng Y, Kelly V, Katz SS, Chou J, et al. PD-1 Blockade in Advanced Adrenocortical Carcinoma. J Clin Oncol. in Advanced Adrenocortical Carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(1):71-80. DOI: 10.1200/JCO.19.01586 2020;38(1):71-80. DOI: 10.1200/JCO.19.01586
38. Carneiro BA, Konda B, Costa RB, Costa RLB, Sagar V, et al. Niv- 38. Carneiro BA, Konda B, Costa RB, Costa RLB, Sagar V, et al. Niv-olumab in Metastatic Adrenocortical Carcinoma: Results of a olumab in Metastatic Adrenocortical Carcinoma: Results of a Phase 2 Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(12):6193-200. Phase 2 Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(12):6193-200. DOI: 10.1210/jc.2019-00600 DOI: 10.1210/jc.2019-00600
39. Zheng S, Cherniack AD, Dewal N, Moffitt RA, Danilova 39. Zheng S, Cherniack AD, Dewal N, Moffitt RA, Danilova L, et al. Comprehensive Pan-Genomic Characterization of L, et al. Comprehensive Pan-Genomic Characterization of Adrenocortical Carcinoma. Cancer Cell. 2016;29(5):723-36. Adrenocortical Carcinoma. Cancer Cell. 2016;29(5):723-36. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.04.002 DOI: 10.1016/j.ccell.2016.04.002
40. Assie G, Letouze E, Fassnacht M, Jouinot A, Luscap W et al. 40. Assie G, Letouze E, Fassnacht M, Jouinot A, Luscap W, et al. Integrated genomic characterization of adrenocortical carcinoma. Integrated genomic characterization of adrenocortical carcinoma. Nat Genet. 2014;46(6):607-12. DOI: 10.1038/ng.2953 Nat Genet. 2014;46(6):607-12. DOI: 10.1038/ng.2953
информация об авторах
Фогт Сергей николаевич, к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии имени академика В.Г. Баранова, СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия, s_fogt@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-8734-2449.
Калугина Валентина Викторовна, аспирант кафедры эндокринологии имени академика В.Г. Баранова, СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия, Ка1^та-yay@gmai1.com, https://orcid.org/0000-0002-2812-6911.
Ворохобина наталья Владимировна, д.м.н., заведующий кафедрой эндокринологии имени академика В.Г. Баранова, Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия, natvorokh@mai1.ru, https://orcid.org/ 0000-0002-9574-105Х
Кузнецова Алла Васильевна, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии имени академика В.Г. Баранова, СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия, a11-kuznetsova@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-4990-5946
Серебрякова инна Павловна, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии имени академика В.Г. Баранова, СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия, sere-bryakova1972@mai1.ru, https://orcid.org/0000-0001-8534-6948
Вкладе авторов
С.Н. Фогт — анализ и обобщение данных литературы, написание статьи;
В.В. Калугина — оформление рукописи, анализ и обобщение данных литературы;
Н.В. Ворохобина — окончательное утверждение версии для публикации;
А.В. Кузнецова, И.П. Серебрякова — анализ и обобщение данных литературы.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Information about the authors Sergei N. Fogt, Cand. Sci. (Med.), assistant of V.G. Baranov Department of Endocrinology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia, s_fogt@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-8734-2449.
Valentina V. Kalugina, PhD student, V.G. Baranov Department of Endocrinology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia, KaluginaVaV@ gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-2812-6911.
ntalia V. Vorokhobina, Dr. Sci. (Med), Professor, Head of V.G. Baranov Department of Endocrinology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia, natvorokh@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9574-105X
Alla V. Kuznetsova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, V.G. Baranov Department of Endocrinology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia, all-kuznetsova@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-4990-5946.
Inna P. Serebryakova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, V.G. Baranov Department of Endocrinology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia, serebryakova1972@mail.ru, https://orcid. org/0000-0001-8534-6948
Authors contribution
S.N. Fogt — review and systematization of publications on the topic of the article, writing the text of the manuscript;
V.V. Kalugina — the design of the manuscript, review of publications on the topic of the article;
N.V. Vorokhobina — final approval of the article for publication;
A.V.Kuznetsova, I.P. Serebryakova — review of publications on the topic of the article;
Conflict of interest
Authors declares no conflict of interest.
Поступила в редакцию / Received: 15.12.2021 Доработана после рецензирования / Revised: 13.01.2022 Принята к публикации /Accepted: 13.01.2022
