CC BY
85
© Коллектив авторов, 2012 УДК 615.454.2:615.322
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ОЦЕНКА БИОДОСТУПНОСТИ РЕКТАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ С ГУСТЫМ ЭКСТРАКТОМ КОРНЯ СОЛОДКИ НА ГИДРОФИЛЬНОЙ ОСНОВЕ
Л. Е. Старокожко1, В. В. Чеботарев1, В. Л. Крашенинников3,
А. М. Шевченко2, И. И. Гайдамака3
1 Ставропольская государственная медицинская академия
2 Пятигорская государственная фармацевтическая академия
3 Санаторий им. М. Ю. Лермонтова, Пятигорск
Обращаясь к анализу средств и методов лечения распространенных заболеваний, следует отдать должное успехам современной фармацевтической науки, позволившим осуществить практическое внедрение широкого спектра лекарственных препаратов. Однако их гигиоге-нетические перспективы нередко оказываются ограниченными селективностью воздействия на «мишени» при мультифакторной патологии. Поэтому не случайно важное место в реабилитации различных контингентов больных занимают естественные и преформированные физические факторы. В то же время слабым звеном в этой системе по-прежнему остается определение места лекарственных форм растительного происхождения [2, 3, 4]. Отсутствуют исследования, определяющие биодоступность фармакологически активных компонентов указанных средств, в недостаточной мере ведутся разработки более совершенных форм их доставки [6].
Исходя из этого нами предпринято исследование по разработке ректальных суппозиториев с густым экстрактом корня солодки (ГЭКС), известным своим широким спектром фармакоактивных свойств [5]. Учитывая водорастворимый характер данного соединения, в качестве основы изучались не только традиционные липофильные вещества (масло какао), но и гидрофильные средства, включающие полиэтиленгли-коли (ПЭГ) разной молекулярной массы.
Материал и методы. При выборе методов обследования мы руководствовались необходимостью
Старокожко Леонид Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой курортологии и физиотерапии ИПДО Ставропольской государственной медицинской академии, тел. 89283518794, е-mail: eflaem@rambler.ru
Чеботарев Вячеслав Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии Ставропольской государственной медицинской академии, тел. (8652)287922, е-mail: stgmakvd@mail.ru
Шевченко Александр Михайлович, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры технологии лекарств Пятигорской государственной фармацевтической академии, тел. 89624527205.
Крашенинников Виктор Леонидович, врач дермато-венеролог ЛПУП «Пятигорский санаторий им. М. Ю. Лермонтова», тел. (87933)39562, е-mail: lermont07@inbox.ru
Гайдамака Иван Иванович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой мануальной терапии, лечебной физкультуры и спортивной медицины ИПДО Ставропольской государственной медицинской академии, директор-главный врач ЛПУП «Пятигорский санаторий им. М. Ю. Лермонтова», тел. (87933)39562, е-mail: lermont07@inbox.ru.
реализации поставленной цели. Так, однородность ректальных суппозиториев определяли визуально на продольном срезе по отсутствию вкраплений. Среднюю массу устанавливали взвешиванием 20 суппозиториев с точностью до 0,01 г Отклонение в массе не должно превышать ±5 % и только 2 суппозитория могут иметь отклонения ±7,5 %. Для суппозиториев, изготовленных на липофильных основах, определяли температуру плавления, которая не должна превышать 37 оС. Если определить температуру плавления оказывалось затруднительным, то устанавливали время полной деформации, которое не должно быть более 15 минут.
Время растворения свечей на гидрофильной основе устанавливали, помещая одну лекарственную форму на дно сосуда вместимостью 100 мл, содержащего 50 мл воды с температурой 37±1 оС. Через каждые 5 минут осуществляли взбалтывание таким образом, чтобы жидкость и проба приобрели вращательное движение. Процесс растворения должен завершиться за 1 час.
Большое значение придавали упаковке. Суппозитории запечатывали в контурную форму из полимерных материалов или комбинированную с алюминиевой фольгой. На упаковке свечей, изготовленных на полиэтиленоксидных основах, отражалось указание о необходимости их увлажнения перед введением в полость тела. Хранение осуществлялось в сухом прохладном месте.
Определение времени полной деформации проводилось в стеклянном приборе, состоящем из открытой с обеих сторон трубки с капиллярным переходом, стеклянного штока и металлического стержня массой 7,5 г и диаметром 2 мм. Трубку с короткого конца закрывали пробкой и заполняли водой температуры 37 оС. Перед началом определения прибор помещали в сосуд с циркулирующей водой при температуре 37±1 оС. Суппозиторий, предварительно выдержанный на льду в течение 15 мин, вводили в трубку и закрепляли с помощью штока, затем на нем устанавливали металлический стержень и включали секундомер. Замеряли время от введения свечи в трубку до появления стержня внизу сужения трубки, которое принимали за время полной деформации суппозитория.
Для создания суппозитория с оптимальными показателями и наиболее высокой биологической доступностью фармакологически активных компонентов из ГЭКС (глицирризиновая кислота, флавоноиды, гли-цэстрон) был сделан выбор состава вспомогательных веществ и разработана технология свечей при следующих параметрах: объем гнезда формы - 1,5 см3 (ячейки из ПВХ-ленты фирмы «Sarong», Италия), доза экстракта на 1 суппозиторий - 0,75 г.
МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА, № 1, 2012
Оценка выраженности диализа фармакоактивных компонентов густого экстракта корня солодки осуществлялась по концентрации глицирризиновой кислоты в соке предстательной железы у пациентов с хроническим бактериальным простатитом (ХБП). Для этого к исследуемой жидкости во все пробирки добавляли 2 мл 30 % раствора трихлоруксусной кислоты (ТХУ). Содержимое пробирок центрифугировали 10 мин при 3000 об/мин. Измерение оптической плотности исследуемых объектов проводили на спектрофотометре СФ-46 при X = 256 нм. В качестве сравнения использовали 30 % раствор ТХУ.
Расчет концентрации ГК, используя стандартный раствор соответствующего препарата, производили по формуле
ЕОП ' Сот ' V
С% =-------------,
Еот ' a
где Еоп - значение оптической плотности исследуемого объекта;
Еот - значение оптической плотности стандарта;
Сот - концентрация стандартного раствора (%);
V - разведение (мл);
а - объем исследуемой жидкости, взятой на анализ (мл) [1].
Достоверность и взаимосвязи полученных данных оценивали с помощью метода Стьюдента.
Результаты и обсуждение. Для исследования использованы различные основы: липофильные -масло какао с добавкой эмульгатора ПЭГ-стеарат и гидрофильные ПЭГ (поскольку экстракт солодки -водорастворимое вещество) с различной молекулярной массой. В качестве консерванта применяли нипагин (метилпарабен) в количестве 0,3 % от общей массы.
Составлено 9 модельных прописей, указанных в таблице 1. Для получения суппозиториев по прописям № 1 и № 4; № 2 и № 3 расплавляли соответственно ПЭГ 4000 и ПЭГ 6000 при температуре 60-70 оС. На-
ряду с этим в ректальных свечах № 3 присутствовал ПЭГ-стеарат, а № 4 - ПЭГ-моностеарат. В прописи № 5 в качестве основы использовали витепсол Н 15 и ПЭГ-стеарат, а № 9 - витепсол Н 15, эмульгатор Т2 и аэросил А 380. Для получения суппозиториев № 6 и № 7 масло какао сплавляли при температуре 35-50 оС с эмульгатором Т2. Кроме этого, в свечи прописи № 6 для повышения температуры плавления дополнительно включен пчелиный воск, а в состав № 8 - аэросил А 380. Все компоненты разных составов смешивают с подогретым густым экстрактом корня солодки, выливают в формы и помещают в холодильник при температуре 3-5оС.
Приготовленные суппозитории средней массой 2,25 г подвергали оценке по физико-химическим и технологическим показателям согласно требованиям Государственной фармакопеи XII: однородность на срезе, время полной деформации, распадаемость (табл. 2).
Как видно из таблиц 1 и 2, предпочтительными показателями обладают суппозитории по прописи № 3, № 4 и № 8. Кроме этого, с помощью УФ-спектрофотометрии (258 нм) изучался диализ глицирризиновой кислоты (ГК) из ректальных свечей двух указанных прописей № 3, № 4 и № 8. В результате получены данные выхода ГК в течение 1 часа (г) соответственно: 0,156±0,003, 0,123±0,007 и 0,046±0,006 (Р < 0,001), что является убедительным свидетельством правильности выбора гидрофильной основы и предпочтительности ПЭГ-6000. Использование ПЭГ-6000 с ПЭГ-стеаратом по сравнению с ПЭГ-4000 с ПЭГ-моностеаратом позволяет повысить распадаемость суппозиториев и соответственно биологическую доступность фармакологически активных компонентов, в том числе глицирризиновой кислоты.
Наряду с указанным использование ПЭГ-6000 с ПЭГ-стеаратом позволило повысить твердость до 34,5Н, срок и температурный режим хранения до 25 оС, улучшить качество суппозиториев (гомогенность) и комфортность введения.
Таблица 1
Состав модельных прописей суппозиториев с густым экстрактом корня солодки
Ингредиент Количественный состав прописей, г
1 2 Э 4 5 б 7 S 9
Экстракт солодки густой 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75
Полиэтиленгликоль 4000 1,5 - - 1,25 - - - - -
Полиэтиленгликоль 6000 - 1,5 1,25 - - - - - -
Полиэтиленгликоль моностеарат - - - 0,25 0,Э - - - -
Полиэтиленгликоль стеарат - - 0,25 - - - - - -
Масло какао - - - - - 1,10 1,20 1,15 -
Эмульгатор Т2 - - - - - 0,2 0,Э 0,Э 0,25
Аэросил А 380 - - - - - - - 0,05 0,05
Витепсол Н 15 - - - - 1,2 - - - 1,2
Воск пчелиный - - - - - 0,2 - - -
Итого 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25
Таблица 2
Технологические и физико-химические показатели суппозиториев с с густым экстрактом корня солодки
Показатель Номер состава (прописи)
1 2 Э 4 5 б 7 S 9
Однородность на срезе Не соотв. Не соотв. Не соотв. Не соотв. Не соотв.
Время полной деформации (мин.) - - - - 12 21 б 11,5 15,5
Распадаемость (мин.) 4б 52 22 2S - - - - -
Оценка выраженности диализа фармакоактивных компонентов ГЭКС определялась по концентрации глицирризиновой кислоты (ГК) в соке предстательной железы у больных с ХБП.
Для проведения исследования наблюдали 24 пациента с ХБП, которые были разделены на четыре группы по 6 человек в каждой. Наблюдаемым 1-й группы в течение 10 дней вводили микроклизмы с 2,5 % водным раствором ГЭКС по 60 мл 1 раз в день, 2-й группы - свечи № 8 по прописи: ГЭКС 0,75 г, масло какао 1,15 г, эмульгатор Т2 0,3 г и аэросил А 380 0,05 г 2 раза в день 10 дней, 3-й группы - суппозитории, состоящие из ГЭКС 0,75 г, ПЭГ-4000 1,25 г и ПэГ-моностеарата 0,25 г, а также 4-й группы соответственно ГЭКС 0,75 г, ПЭГ-6000 1,25 г и ПЭГ-полистеарат 0,25 г 2 раза в день 10 дней. Затем осуществляли забор сока простаты и в 4 группах образцов определяли ГК. В результате в первой группе количество ГК составляло 0,013±0,0011 %, второй - 0,045±0,0033 %, третьей -0,066±0,0035 % и четвертой - 0,1±0,0022 %.
При статистическом анализе данных четырех групп оказалось, что наибольшая концентрация ГК в соке простаты достигается при применении прописи: ГЭКС 0,75 г, ПЭГ-6000 1,25 г и ПЭГ-полистеарат 0,25 г (0,1±0,0022 %) по сравнению с составом: ГЭКС
0,75 г, ПЭГ-4000 1,25 г и ПЭГ-моностеарат 0,25 г (0,066±0,0035 %); Р < 0,001
Заключение. Разработанная пропись ректальных суппозиториев с густым экстрактом корня солодки на гидрофильной основе, содержащей полиэтиленгликоль 6000 с солюбилизатором поли-этиленгликольстеаратом, отличается необходимыми технологическими свойствами, высокой биодоступностью и соответствует требованиям XII Государственной фармакопеи РФ (однородность на срезе, время полной деформации, распадаемость).
Литература
1. Государственная фармакопея Российской Федерации. Распадаемость суппозиториев и вагинальных таблеток (ОФС 42-0133-09). - 12-е изд. - Часть 2. - М. : Медицина, 2009. - 613 с.
2. Карпухин, И. В. Физические факторы и лекарственные суппозитории в комплексной терапии больных хроническим бактериальным простатитом / И. В. Карпухин // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. -2006. - № Б. - С. 17-19.
3. Петишев, О. А. Оценка эффективности ректальных свечей с густым экстрактом корня солодки на курортном этапе реабилитации больных хроническим инфекционным простатитом / О. А. Петишев, Л. Е. Старокожко, В. В. Чеботарев [и др.] // Вопросы курортологии. - 2010. -№ 2. - С. 26-29.
4. Старокожко, Л. Е. Технологические особенности получения и медицинские аспекты применения суппозиториев с густым экстрактом корня солодки у больных хроническим простатитом / Л. Е. Старокожко, А. М. Шевченко, О. А. Петишев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. - Пятигорск, 2006. - Вып. 61. - С. 136-137.
Б. Толстиков, Г. А. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине / Г. А. Толстиков, Л. А. Балтина, В. П. Гранкина [и др.]. - Новосибирск, 2007. - 311 с.
6. Шаплыгин, Л. В. Применение тамбуил-суппозиториев в лечении хронического простатита / Л. В. Шаплыгин, Л. М. Монаков, О. Р. Слободина // Военно-медицинский журнал, 2003. - № 7. - С. Б3-Б6.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ОЦЕНКА БИОДОСТУПНОСТИ РЕКТАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ С ГУСТЫМ ЭКСТРАКТОМ КОРНЯ СОЛОДКИ НА ГИДРОФИЛЬНОЙ ОСНОВЕ Л. Е. СТАРОКОЖКО, В. В. ЧЕБОТАРЕВ,
В. Л. КРАШЕНИННИКОВ, А. М. ШЕВЧЕНКО,
И. И. ГАЙДАМАКА
Разработана технология получения ректальных суппозиториев с густым экстрактом корня солодки на гидрофильной основе. Определены технологические свойства: однородность, температура плавления, время растворения, полной деформации и распадае-мость.
Оценивали биологическую доступность фармакологически активного компонента из ГЭКС - глицир-ризиновую кислоту в свечах и соке предстательной железы у 24 пациентов с хроническим бактериальным простатитом (ХБП).
Установлено, что разработанная пропись ректальных суппозиториев с ГЭКС на гидрофильной основе, содержащей полиэтиленгликоль 6000 с солюбилизатором полиэтиленгликольстеаратом, отличается необходимыми технологическими свойствами, высокой биодоступностью и соответствует требованиям XI и XII Государственной фармакопеи РФ.
Ключевые слова: ректальные суппозитории, корень солодки, технологические свойства, хронический бактериальный простатит
TECHNOLOGICAL ASPECTS AND EVALUATION OF BIOAVAILABILITY OF RECTAL SUPPOSITORIES WITH A THICK LICORICE ROOT EXTRACT ON HYDROPHILIC BASE STAROKOZHKO L. E., CHEBOTAREV V. V., KRASHENINNIKOV V. L., SHEVCHENKO A. M., GAYDAMAKA I. I.
The technology of rectal suppositories with a thick extract of licorice root (TELR) on a hydrophilic base is developed. Technological properties were defined: the uniformity, the melting temperature, the time of dissolution, the total deformation and disintegration.
We assessed the bioavailability of the pharmacologically active component of the TELR - glycyrrhizinic acid in the suppositories and the prostatic fluid in 24 patients with chronic bacterial prostatitis (CBP).
There was found that the developed prescription of rectal suppositories with TELR on hydrophilic base containing polyethylene glycol 6000 with a solubilizer polyethylengly-colstearat is notable for the necessary technological properties, high bioavailability and complies with the XI and XlI State Pharmacopoeia of the Russian Federation.
Key words: rectal suppositories, licorice root, technological properties, chronic bacterial prostatitis
