CC BY
16
С КЛ. УгеиКЫ, i.T. На."И1;е, К.И. Piiiii LP. &рфалйм№Ш, аш УДК 416 053.2 CS | DQI:1С'Л21Ш2ПЙ " «6 2023 1 22 2i
ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ И КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ВЛЕЧЕНИИ ЛИМФОМЫХОДЖКИНАУДЕТЕЙ
КМ. Утешева, ТТ. Вапивв, К.И. Киргизов, С.Р. Варфоломеева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н, Блохи на» МЗ РФ, г. Москва
TARGETED THERAPY AND CELL TECHNOLOGIES IN PEDIATRIC HODGKIN LYMPHOMA TREATMENT
K.t. Utesheva, T.T. Valiev, K.I. Kirgizov, S.R. Varfolomeeva N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Moscow
Утешева Кристина Игоревна — врач-детский онколог отделения детской онкологии и гематологии {химиотерапия гемобпастозов) №1 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н, Блохи на» МЗ РФ
115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, e-mail: kristinauteshevaO(ägmail.com, ORCID ID; 0000000212682171 Utesheva Kristina I. — pediatric oncologist of the Department of Pediatric Oncology and Hematology {Chemotherapy of Hemoblastosis} №1 of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology at N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology
23 Kashirskoe highway, Moscow, 115478, Russian Federation, e-mail: kristinauteshevaOgigmail.com, ORCID ID: 0000000212682171
Реферат. Лимфома Ход ж к и на (ЛХ) в настоящее время является одним из наиболее ку рабе льны к лимфопролифератив-ных заболеваний, б частности за счет высокоэффективных, но в то же время токсичным схем лечения. Несмотря на общий благоприятный прогноз, сохраняется риск развития рецидива или рефрактерного течения {р/р) ЛХ (10-20%). Новые препараты, такие как брентуксимаё ведотин (BV) и ингибиторы иммунных контрольных точек ниволумабг пембролиэумаб, которые последнее десятилетие используются в лечении р/р ЛХ, обладают выраженным противоопухолевым эффектом и повышают многолетнюю безрецидивную выживаемость до 59%. С цель» снижения токсичности стандартных схем лечения происходит накопление клинического опыта по использованию BV в первой линии терапии ЛХ у детей. Еще одной терапевтической опцией в лечении р/р ЛХ являются клеточные технологии, вк л ючающиеауш логичную и алло-генную трансплантацию пемопоэтических стволовых клеток (ауто- и аллоТГСК), применение СAR-T-клеток. Комплексный подход в лечении позволяет надеяться на достижении таких же высоких результатов при лечении р/р, как и при первичной манифестации заболевания.
G настоящей статье представлены современные подходы в лечении ЛХ у детей, а также новые препараты, применяемые влечении р/р ЛХ,
Ключевые слова: лимфома Ходжкина, ингибиторы иммунных контрольных точек, таргетная терапия, PD-1, PD-L1, CD30, брентуксимаб ведотин.
Abstract. Hodgkin lymphoma (HL) is one of the most curable lymphoproliferative disease, in particular because of high-effective, but at the same time, toxic treatment regimens. Inspite of the favorable prognosis, the risk of relapse or refractory {г/г) HL is 10-20%, A new drugs such as brentuximab vedotin (BV) and immune checkpoint inhibitors (nivolumab, pembrolizumab), which are using for r/r HL during the last 10 years, have high antitumor activity and increase a many-year relapse-free survival up to 59%. For decreasing the toxicity rate of standard first-line schemes for HL in children, it is collecting a clinical experience in BV in patients with primary diagnosed HL.
Another therapeutic approaches for r/r HL are cell technologies, including autologous and allogenic stem cell transplantation {auto- and allo-5CT), the use of CAR-T-cells. A complex approach in treatment hold out the promise of the same high treatment results in xh HL as in primary diagnosed HL.
In the current issue it is presented a modern treatment strategies for HL in children, and a new drugs for r/r HL.
Key wards: Hodgkin lymphoma, immune checkpoint inhibitors, targeted therapy, PD-1, PD-L1, CD30, brentuximab vedotin.
Введение
Лимф ома Ходжкина (ЛХ) является злокачественным л имфоп рол иферативным заболеванием В-клеточного происхождения, пато морфологи чес кий субстрат которого представлен крупными многоядерными клетками Березовского — Рид — Штернберга. Заболеваемость ЛХ в России составляет 2,2 случая (у взрослых) и 2,3 случая (у детей) на 100 ООО населения, а смертность достигает 0,61 случаев на 100 ООО населения в год. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, однако преобладающую когорту составляют женщины 16-35 лет [1].
Современные программы химиолучево-го лечения позволяют достичь многолетнюю общую выживаемость, примерно, у 95% больных ЛХ даже при распространенных стадиях заболевания. В зависимости от объема опухолевого поражения в качестве терапии первой линии у пациентов с локальными стадиями заболевания преимущественно используются схемы ABVE (доксорубицин, блеомицин, винбластин, этопозид), СОРР (циклофосфамид, винкри-стин, прокарбазин, преднизолон), VAMP (винбластин, доксорубицин, метотрексат, преднизолон), ОРРА (винкристин, прокарбазин, преднизолон, доксорубицин), ОЕРА (винкристин, преднизолон, этопозид, доксорубицин). Эффективность лечения достигает 98%. Схема ОРРА преимущественно используется у пациенток женского пола, так как прокарбазин не рекомендуется применять у мужчин в связи с высокой гонадной токсичностью. Для лечения поздних (III, IV) стадий заболевания необходимо более интенсивное лечение — схемы escBEACOPD (блеомицин, этопозид, доксорубицин, ци-клофосфам,ид, винкристин, прокарбазин, преднизолон), COPDAC (циклофосфамид, винкристин, преднизолон, дакарбазин), ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). Эффективность данных схем лечения составляет 92% [2].
Современные тенденции в лечении ЛХ
у детей
В настоящее время парадигма терапии ЛХ у детей изменилась. Благодаря появлению высокочувствительного и специфичного метода ПЭТ-KT, таргетных и иммунных препаратов, совершенствованию подходов к терапии рецидивов, программная терапия первичных больных становится все более дезэс кал и ру юще й. Необходимость снижения токсичности обусловлена отдаленными осложнениями проводимого лечения. Вторичные опухоли являются достаточно частым событием после лечения ЛХ и по мере наблюдения за больными, вероятность их возникновения распет. В исследовании Melissa Н. et al., включавшем 8807 пациентов с ЛХ, было показано, что у 6% пациентов спустя 6 лет после завершения противоопухолевого лечения развивались вторичные опухоли. Через 10 и более лет после завершения х ими о лучевого лечения процент вторичных опухолей увеличивался до 40% [3]. Как правило, вторичные опухоли возникают в органах, попавших в зону облучения: молочные железы, легкие, щитовидная железа.
Европейские исследовательские группы в последние годы стремятся в своих протоколах у детей отказаться от использования прокарбазина и заменить его на менее токсичный дакарбазин, а также уменьшить дозы лучевой терапии. По результатам проведенных исследований было показано, что у пациентов, в терапии которых был использован прокарбазин 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) оказалась недостоверно несколько выше {95% против 90%), однако отмеченная гонадотоксичность был существенной. Так, у 60% пациентов мужского пола и у 20% женского были отмечены проявления гонадотоксичности [4].
Еще одним способом уменьшения токсичности (в частности, гематологической) и повышения эффективности проводимой терапии стало включение в программы противоопухолевой хи м иотте ра п и и та р гетн ыхагентов.
В настоящее время внимание исследователей сосредоточено на брентукси-мабе ведотине (ВУ) — моноклональном анти-СОЗО-антителе, в комбинации с моно-метилауристатином Е (ММАЕ). Механизм действия ВУ заключается в следующем: конъюгат доставляет цитотоксический агент ММАЕ к клеткам-мишеням, экспрессирутощим С030. Антитело к С030 связывается с СО 30- рецептором на поверхности клеток Березовского — Рид — Штернберга, поступает в клетку и перемещается к лизосомам. В л и зо соме разрушается линкер и высвобождается ММАЕ, который ингибирует полимеризацию тубулина в клеточном веретене, вследствие чего блокируется переход клетки из фазы С2 в фазу М клеточного цикла. Остановка клеточного цикла на этом этапе вызывает апоптоз опухолевой клетки [5]. Кроме прямого воздействия ММАЕ на полимеризацию тубулина в опухолевой клетке, ВУ запускает целый каскад опосредованных эффектов. И мму но генная гибель клетки вызывает ряд сигналов, активирующих иммунную систему к распознаванию и уничтожению опухолевой клетки. ММАЕ индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума и выработку активных форм кислорода, что приводит к разрушению клетки. При этом поврежденные молекулярные структуры выделяются на поверхность клетки и способствуют активации дендритных и других антигенпрезентирующих клеток (АПК). Активация АПК включает механизм антите-лозависимой клеточной цитотоксичности. Клетки, участвующие в реакциях клеточного иммунитета (макрофаги, В- и ЫК-к летки, фолликулярные дендритные клетки и др.) имеют на своей поверхности Ес-фрагменты рецепторов, стимуляция которых активирует фагоцитарные и цитотоксические клетки, ориентированные на данный фрагмент рецептора. Если опухолевая клетка является мишенью этих активированных клеток, она будет уничтожена системой клеточного иммунитета [6].
D. Straus et al. провели исследование, где заменили пульмотоксичный препарат блео-мицин на BV. Было показано, что при использовании BV у пациентов, которые достигли ПЭТ-негативной ремиссии после проведенной терапии, безрецидивная выживаемость оказалась несколько выше (95% против 92%), а частота пульмотоксичных эффектов снизилась [7].
В не рандомизированном исследовании, в которое вошли 77 пациентов с ЛХ (стадии IIB, NIB, IV) проводилась замена нейроток-сичного винкристина на BV. 3-х летняя БСВ составила 97.4%, общая выживаемость (OB) — 98.7%. Лишь у 4% больных при использовании BV отмечалась нейропатия [8]. Доказанная высокая эффективность BV при лечении ЛХ позволила FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) одобрить BV в комбинации с доксорубицином, винкристином, это поз и дом, преднизоном и циклофосфами-дом для детей старше двух лет с первично диагностированной ЛХ (IIB, HIB, IVA, IVB стадии) в первой линии терапии.
Лечение рецидивов и рефрактерных
форм ЛХ
При рецидивах и рефрактерных формах (р/р) ЛХ используется химиотерапия второй линии (схемы ICE и ViGePP) с последующей аутологичной трансплантацией гемо-поэтических стволовых клеток (аутоТГСК), но эффективность такой терапии не превышает 50%. Появление препаратов таргетно-го действия, специфичных для опухолевых клеток Березовского — Рид — Штернберга, CAR-T-терапии открывает новые перспективы в лечении р/р ЛХ с возможностью повышения выживаемости больных до 75% [9].
Роль и место алло генной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ал-лоТГСК) при р/р ЛХ уточняется. АллоТГСК несколько улучшает результаты лечения, но ее применение показано, прежде всего, в тех
случаях, когда возник рецидив после ау-тоТГСК. Кроме того, показанием к аллоТГСК может стать первичная х им но резистентность опухоли [10]. Проведение аллоТГСК у пациентов с ЛХ часто сопряжено с тяжелыми токсическими и инфекционными осложнениями, возникающими при миело-аблативном режиме кондиционирования. В последнее время все больше исследователей склоняются к использованию режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью — менее токсичных, но и не менее эффективных [11]. В качестве консолидации достигнутого эффекта у пациентов высокого риска после неудачи однократной аутоТГСК изучается роль тандемной ТГСК, которая представляет собой метод клеточной терапии, когда в течение 6 месяцев проводятся 2 трансплантации. 5то может быть ауто-/ауто- или ауто-/алло-ТГСК. Тандемную ТГСК проводили в рамках пилотных протоколов в ряде клиник, но рекомендовать данный метод в качестве стандарта пока еще преждевременно.
В лечение рефрактерных и рецедивных форм ЛХ внедряются новые комбинации противоопухолевых препаратов.
Бендамустин — алкилирующий агент, который вызывает массивное и длительное повреждение ДНК, приводя к нарушению ми-тотического цикла и апогттозу клетки [12]. Согласно мировым данным, полученным при применении и BV, и бендамустина, эффективным вариантом терапии является их комбинация. Такие протоколы существуют для рецидивных форм ЛХ у взрослых: сочетание бендамустина в дозе 90 мг/м2,1-2 дни, и BV — 1,8 мг/кг, 1 день в 3-недельном цикле. Уровень достижения полной ремиссии при этой комбинации составил 82%, а общий ответ — 94% [13].
Панобиностат — ингибитор гистон-деа-цетилаз {HDACi), который приводит к нарушениям генетической транскрипции, а также к формированию противоопухолевого иммунитета. С учетом синергизма ингибито-
ров HDACi и других агентов проводятся исследования комбинаций панобиностата с х им ио препаратам и, моноклональными антителами, ингибиторами малых молекул [14].
Эверолимус — препарат, действующий на комплекс mTOR, который активирован при ЛХ. Кроме воздействия на клетку Березовского — Рид — Штернберга, эверолимус ингибирует сигналы и продукцию цитокинов опухолевого микроокружения [15]. Сигнальный путь Pl3K/mTOR (phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin) — один из наиболее аберрантно активированных при злокачественных заболеваниях. При применении эверолимуса общий уровень ответа при рецидивах ЛХ составил 47% [16].
ADC (antibody-drug conjugate] представляют собой группу препаратов, которые связывают низкомолекулярные биоактивные агенты с моноклональными антителами и напрямую транспортируют конъюгат к клетка м-м и шеням. Из-за большого успеха BV в качестве ADC при лечении ЛХ идет поиск новых мишеней и разработка препаратов аналогичного механизма действия [17]. Еще одной перспективной мишенью для создания ADC является CD123 (альфа-субъединица рецептора интерлейкина-3). Отмечается повышение его концентрации в бластных клетках при остром миелоидном лейкозе и в клетках Березовского — Рид — Штернберга при ЛХ. ADC, ориентированный к рецептору ин-терлейкина-3, такой как BAY-943, продемонстрировал заметную антипролиферативную активность при классической ЛХ на животных моделях, однако необходимы дальнейшие клинические исследования перед использованием его в практике [18].
Камиданлумаб тезирин — новый агент, который является конъюгатом анти-С025-ан-титела с димером пирролобензодиазепина и вызывает гибель клеток, повреждая структуру ДНК. CD25 — рецептор интерлейкина-2, который в большом количестве распределен на поверхности как клеток Березовского — Рид — Штернберга, так и Treg-клеток [19].
В исследовании I фазы оценивалась эффективность камиданлумаба тезирина у пациентов с р/р ЛХ. Частота общего ответа достигла 71%. Исследование фазы II показало, что 18 (38,3%) и 20 (42,6%) из 47 пациентов, получавших интенсивное лечение, достигли полного и частичного ответа соответственно. Полученные результаты позволяют надеяться на то, что камиданлумаб тезирин станет применяться в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией при лечении ЛХ.
Основой для принципиально новых подходов к лечению ЛХ стали достижения в изучении механизмов уклонения опухолевых клеток от контроля иммунной системы. Понимание этих механизмов привело к появлению нового класса таргетных препаратов — блокаторов ключевых регуляторных точек иммунного ответа (check-point inhibitors).
При ЛХ в клетках Березовского — Рид — Штернберга имеются генетические изменения в л о кусе 9р24.1, которые приводят к гиперэкспрессии лигандов программируемой гибели PD-L1 и PD-L2 на ее поверхности, что позволяет ускользать от иммунного контроля [20]. Ни вол ума б представляет собой гуманизированное (человеческое) моноклональ-ное антитело lgG4-THna к рецептору PD-1, которое блокирует взаимодействие между рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах и его ли-гандами PD-L1 и PD-L2 на опухолевой клетке. Таким образом, блокада ниволумабом взаимодействия рецепторов PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов и их лигандов на клетках Березовского — Рид — Штернберга снимает торможение, которое опухоль оказывает на иммунную систему, что приводит к восстановлению естественного иммунного противоопухолевого иммунного ответа [20].
Применение ниволумаба позволило получить объективный ответ более чем в половине случаев у больных с рецидивами классической ЛХ после аутоТГСК и терапии BV. По имеющимся в настоящее время литературным данным, 3-х летняя БСВ составляет около 40%. Отсутствуют публикации с дли-
тельным опытом применения ниволумаба у взрослых и детей с р/р ЛX [21 ].
По мере накопления клинического опьпа по применению ингибиторов иммунных контрольных точек, клиницисты столкнулись с феноменом апсевдопрогрессированияя. Иммунные контрольные точки являются частью естественного механизма торможения избыточного иммунного ответа. В здоровом организме этот механизм предотвращает развитие аутоиммунных реакций, а при развитии злокачественной опухоли блокирует противоопухолевую активность лимфоцитов, что позволяет опухоли ускользать из-под надзора иммунной системы. Из-за непрямого воздействия препаратов на опухолевую ткань требуется время для реализации ответа. Применение препаратов ингибиторов контрольных точек может сопровождаться ложным увеличением размеров опухолевого очага за счет лимфоидной инфильтрации, которая со временем самостоятельно разрешается на фоне продолжения иммунотерапии. Данный феномен получил название «псевдопрогрессирование» [22]. Впервые был описан при лечении метастатической меланомы ингибитором CTLA-4 — ипили-мумабом [23]. В последующем псевдопрогрессирование отмечено при использовании ингибиторов PD-1 и PD-L1 для лечения различных солидных злокачественных новообразований и лимфопролиферативных заболеваний [24]. В настоящее время не опубликованы данные о частоте встречаемости данного феномена, так как достоверно констатировать псевдопрогрессировании можно только post factum. Ретроспективная оценка сначала увеличивающейся, а затем уменьшающейся опухоли позволяет сделать вывод о том, имелось ли истинное прогрессирование или псевдопрогрессирование в период увеличения ткани опухоли. В ряде случаев псевдопрогрессирование ошибочно расценивается как истинное прогрессирование, иммунотерапия прекращается, пациент получает другой вид лечения,
и оценить эффект непосредственно иммунотерапии уже не представляется возможным. В отличие от традиционных критериев, используемых для оценки эффективности химиотерапии, в критериях, определяющих эффект иммунотерапии, появились параметры, включающие информацию о клиническом статусе пациента. Только стабильное или улучшающееся состояние пациента на фоне иммунотерапии при увеличивающемся объеме опухоли дает основание подозревать псевдопрогрессирование и оценивать эффект лечения как «неподтвержденное прогрессирование» или «неопределенный ответ». При ретроспективном анализе доля пациентов с ЛХ, у которых отмечался феномен псевдопрогрессирования, составляет от О до 14% [25].
Рост и пополнение класса препаратов ингибиторов иммунных контрольных точек новыми представителями позволяют рассчитывать на дальнейшее улучшение результатов лечения больных ЛХ.
САЯ-Т-терапия
САР-Т-терапия представляет собой многообещающий метод лечения лимфом. Опубликованы результаты исследование, в котором 41 пациенту с рецидивами ЛХ после терапии с применением ВУ и/или ингибиторами иммунных контрольных точек была проведена САР-Т-терапия [26]. Аутологичные СЭЗО+САР-Т-клетки, введенные после лимфодеплеции с флударабином, хорошо переносились. Полный ответ был достигнут у 59% пациентов и БСВ в течение 1 года наблюдалась у 41% пациентов [27]. Хотя СОЗО+САИ-Т-клетки и продемонстрировали умеренную активность при инфузии без лимфодеплеции, введение их после лимфодеплеции с флударабином показало более выраженную противоопухолевую активность без значимой токсичности [26, 27]. Представленный вариант лечения является многообещающей, эффективной опцией, которую можно применять при рецидиве и рефрактерных формах ЛХ.
Заключение
Современная морфоиммунологическая и инструментальная диагностика ЛХ позволила перевести потенциально фатальное заболевание в потенциально курабельное. Современная химиотерапия первой линии является высокоэффективной, тем не менее рецидивы и рефрактерные формы представляют собой нерешенную терапевтическую проблему. С целью повышения куративных возможностей применяются таргетные препараты, клеточные технологии. На сегодняшний день имеется большой потенциал разрабатываемых методов лечения рецидивов и рефрактерных форм ЛХ, дальнейшее изучение которых позволит оптимизировать схемы их применения, клинические рекомендации по лечению данных неблагоприятных групп пациентов и снизить токсичность проводимого лечения.
финансирование
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность)! Под ред. АД. Капри на, В.В. Стари некого, Г.В. Петровой. — WL МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018, — 250 с.
2. Brdckelmann PJ., McMullen S., Wilson J.B.,et a I. Patient and physician preferences for first-line treatment of classical Hodgkin lymphoma in Germany, France and the United Kingdom // Br. J. Haematol. — 2019. — Jan. — 134 (2). — P. 202-214.
3. LeMieux M.H4 Solanki AA, Mahmood U4 et al. Risk of second malignancies in patients with early-stage classical Hodgkin's lymphoma treated in a modern era U Cancer Medicine. — 2015. — 4 (4). — P. 513-513.
4. Mauz-KorholzC, Landman-Parker J., Balwierz W., et a I. Response-adapted omission of radiotherapy and comparison of consolidation chemotherapy in children and adolescents with intermediate-stage and advanced-stage classical Hodgkin iymphoma
(EuroNet-PHL-O): a titration study with an open-label, embedded, multinational, non-inferiority, randomised contro I led trial // Lancet Oncol.—2022,—Jan,—23(1}-
— P. 125-137. doi: 10,1016/Sl 470-2045(21)00470-3 Epub 2021 Dec 9. Erratum in: Lancet Oncol, 2022 Feb; 23(2):e59
5. Katz J,, Janik JA, Yones A. Brentuximab vedotin (SGN-35) // CI i n, Ca ncer Res. — 2011, —117 (20). ■— P. 6428-36. doi: 10.1158/1078-0432,CCR-11 -0+88
6. Демина ЕЛ. Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина // Клиническая онкогематоло-гия. — 2016, — 9 (4). — С. 393-405,
DOI: 10,21320/2500-2139-2016-9-4-3 98-405
7. Straus D,J,r Diu gosz-Da песка M,, Connors J.M., et al. В rent uximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1 ): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial // Lancet Haematol. — 2021. — J un. — 8 (6), — P. e410-e421,
doi: 10.1016/52352-3026(21 )00102-2
8. Metzger M.L, Link M.R, Billett A.L, et al. Excellent Outcome for Pediatric Patients With H igh-Risk Hodgkin Lymphoma Treated With Brentuxlmab Vedotin and Risk-Adapted Residual Node Radiation //J, Clin. Oncol.
— 2021. — Jul 10, — 39 (20J, — P, 2276-2283. doi: 10.1200/JC0.20,03286
9. Rancea M., Monsef I., von Tresckow B,r et al. Highdose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma // Cochrane Database Syst Rev.
— 2013, — 6, — CD009411.
10. Perales M .A,, Ceberio I., Armand R, et al. Role of cytotoxictherapy with hematopoietic cell transplantation in the treatment of Hodgkin lymphoma: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2015. — 21 (6), —P. 971-8.
11. Passweg J.R., Baldomero H4 Gratwohl A., et al. The EBMT activity survey: 1990- 2010 // Bone Marrow Transplantation. — 2012. — 47 (7J. — P. 906-23.
12. Семенова A.A. Бендамустин в терапии неходжкин-ских лимфом // Современная онкология. — 2012.
— 2.—С 10-12,
13. Kai ас M., Lue J.K., Lichte nstein Е., et al. Brentuximab vedotin and bendamustine produce high complete response rates in patients with chemotherapy refractory Hodgkin lymphoma // Br, J. Haematol, — 2016. doi:10.1111/bjh.14449
14. Younes A., Su red a A., Ben-Yehuda D4 et al. Panobinostat in patients with relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma after autologous stem-cell
transplantation: results of a phase II study // J, Clin. Oncol, — 2012, — 30 (18), — P, 2197-03,
15. Guarlni A., Mlnoia C.r Giannoccaro M., et al. mTOR as a target of everolimus in refractory/relapsed Hodgkin Lymphoma // Cur Med. Chem. — 2012, — 19 (7). — P. 945-54,
16. Johnston RB,, Inwards DJ., Colgan J.P., et al. A phase II trial of the oral mTOR Inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma // Am. J. Hematol. — 2010. — 85 (5), — R 320-4.
17. Delà Cruz Chu h J., Go M., Chen Y., et al. Preclinical Optimization of Ly6E-Targeted ADCs for Increased Durability and Efficacy of Anti-Tumor Response // MAbs. — 2021. — 13 [1 ). — P. 1862452.
doi: 10.1080/19420362.2020,1862452
18. Kirch hoff D., Stelte-Ludwig B.r Lerchen H.G., et al. ORA-Targeting Antibody-Drug Conjugate BAY-943 with a Kinesln Spindle Protein Inhibitor Pay load Shows Efficacy in Preclinical Models of Hematologic Malignancies // Cancers (Basel). — 2020, Nov 20. — 12(11), —P. 3464. doi: 10,3390/cancers12113464
19. Hamadani M., Collins G.P., Cal mi P.E., et al. Camldanlumab Tesirine in Patients With Relapsed or Refractory Lymphoma: A Phase 1, Open-Label, Multicentre, Dose-Escalation, Dose-Expansion Study // Lancet Haematol. — 2021. — 3 (6). — P. e433^15. doi:10.1016/s2352-3026(21)00103-4
20. Roemer M.G., Advanl R.H., Llgon A.H., et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alter- atlons Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome // J. Clin. Oncol. — 2016.— 34(23).— R 2690-7,
doi: 10.1200/JC0.2016,66,4432
21. Armand P., Engert A., Younes A., et al. Nivolumab for relapsed/refractory classic Hodg kin's lymphoma after failure of autologous hematopoietic cell transplantation: extended follow-up of the multicohort single-arm phase II CheckMate 205 Trial // J. Clin. Oncol, — 2018, — 36 (14), — P, 1423-39,
doi: 10.1200/JC0.2017,76,07 93
22. Chiou V.L, Burotto M. Pseudoprogression and Immune-Related Response in Solid Tumors // J. Clin. Oncol, — 2015, — Nov 1, — 33 (31), — P. 3541-3,
23. Di Glacomo A.M,r Da nielli R,, Guidobonl M., et al. Therapeutic efficacy of ipilimumab, an anti-CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with metastatic melanoma unresponsive to prior systemic treatments: clinical and Immunological evidence from three patient cases // Cancer Immunol. Immunother. — 2009. — 58 (8), — P. 1297-306,
24. Dercle L,, Seban R.D., Lazarovlci J., et al, 13F-EDG PET and CT scans detect new imaging patterns of response and progression in patients with Hodgkin lymphoma treated by anti-programmed death
1 immune checkpoint inhibitor ii J, Nud. Med. — 2018. —59 [IK—P-15-24, 25, Sarzhevskii V.O,, Demina E.A., Mochkin N.E., et a I. Checkpoint inhibitors and classical Hodg kin's lymphoma: efficacy and safety of pembrolizumab in relapsed / refractory tumor (experience at the N1 Pirogov Russian National Medical Center of Surgery) // Clin. Oncohematology, — 2021. — 14 (1), — P. 53-62.
26. Ramos C,A., Grover N.S., Beaven AW,, et a I. Anti- CD30 C AR-T Cell Therapy i n Re I a psed and Refractory H o dg ki n Lymphoma ii J. Clin. Oncol. — 2020. — 38 (32). — P. 3794-804. doi: 10,1200/jco.20,01342
27. Voorhees T,J,r Zhao B,, Oldan J., et al. Pretherapy Metabolic Tumor Volume is Associated With Response to CD30 CAR T Cells in Hodgkin Lymphoma //Blood Adv. — 2022. — 6 [4J. — P. 1255-63.
doi: 10,1182/bloodadvances.2021005385
