CC BY
124
Раздел - обзоры, лекции УДК 616-006.04-08:615.849:615.37
Таргетная радионуклидная терапия (радиоиммунотерапия) в онкологии
Никульшина Я.О., Редькин А.Н., Устинова Е.Ю., Мануковская О.В., Попов С.С., Коноплина Ю.С.
Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко, Воронеж 394036, ул. Студенческая, 10 Информация об авторах
Никульшина Яна Олеговна - аспирант кафедры онкологии и лучевой терапии Редькин Александр Николаевич - профессор кафедры онкологии и лучевой терапии Устинова Елена Юрьевна - доцент кафедры онкологии и лучевой терапии Мануковская Ольга Валерьевна - доцент кафедры онкологии и лучевой терапии Попов Сергей Сергеевич - доцент кафедры онкологии и лучевой терапии Коноплина Юлия Сергеевна - доцент кафедры онкологии и лучевой терапии Контактное лицо
Никульшина Яна Олеговна, e-mail: nikulshina7821-1@ust-hk.com.cn.
Резюме
Радиоиммунотерапия (или таргетная радионуклидная терапия) - это разновидность таргетной терапии, в которой используются моноклональные антитела, меченные радионуклидом, направленные против опухоль-ассоциированных антигенов. В радиоиммуннотерапии наиболее часто используются радионуклиды, являющиеся источниками в- и а-излучения. В ходе доклинических исследований были протестированы
225
Ac, конъюгированный с соединениями ПСМА-617 (простат-специфического мембранного
213
антигена) для терапии рака предстательной железы; линтузумаб, конъюгированный с Bi,
225 227
Ас и ^ для терапии миелоидного лейкоза; PB-TCMC-конъюгированные
моноклональные антитела в ксенотрансплантатах рака яичников. В ходе клинических
213
исследований были протестированы препараты: [ Bi]-DOTATOC у пациентов с
213
прогрессирующими нейроэндокринными опухолями; [ Bi]-DOTA-субстанция P для
177
терапии пациентов с рецидивирующей глиобластомой; Lu-меченный ПСМА-617 в терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы; омбуртамаб,
131
конъюгированный с I у пациентов с нейробластомой. К зарегистрированным препаратам для радиоиммунотерапии относятся меченные анти-CD20 антитела ибритумомаб-тиуксетан (Zevalin®), меченные 131! анти-CD20 антитела тозитумомаб (Bexxar®), а также 177Lu-DOTATATE (Lutathera®). Заслуживает внимания сочетание таргетной радионуклидной
терапии с другими противоопухолевыми препаратами для достижения синергического
212
противоопухолевого эффекта, например, препарата [ Pb]DOTA-MTATE с 5-фторурацилом;
212
препарата [ Pb]-трастузумаба с гемцитабином и паклитакселом. В настоящее время создается потенциал для того, чтобы таргетная радионуклидная терапия дополняла существующие формы терапии злокачественных новообразований и улучшала варианты лечения и качество жизни пациентов с высокорезистентными опухолями и поздними стадиями онкологических заболеваний. Однако ввиду высокой стоимости таргетных препаратов, радиофармпрепаратов и генераторов новые разработки в данной области затруднены, что делает актуальным дальнейшие исследования в данном направлении. Ключевые слова: радиоиммунотерапия, терапевтические радионуклиды, моноклональные антитела, тераностика, пептид-рецепторная радионуклидная терапия
Targeted radionuclide therapy (radioimmunotherapy) in oncology
Nikulshina Y.O., Redkin A.N., Ustinova E.Yu., Manukovskaya O.V., Popov S.S., Konoplina Yu.S. Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Voronezh 394036, Studencheskaya, 10 Authors
Nikulshina Y.O. - Postgraduate Student of the Department of Oncology and Radiation Therapy Redkin A.N. - Professor of the Department of Oncology and Radiation Therapy Ustinova E.Yu. - Associate Professor of the Department of Oncology and Radiation Therapy Manukovskaya O.V. - Associate Professor of the Department of Oncology and Radiation Therapy Popov S.S. - Associate Professor of the Department of Oncology and Radiation Therapy Konoplina Yu.S. - Associate Professor of the Department of Oncology and Radiation Therapy
Summary
Radioimmunotherapy (targeted radionuclide therapy) is a type of targeted therapy that uses monoclonal antibodies labeled with radionuclide to target tumor-associated antigens. In radioimmunotherapy P- and a-emitters are most often used. In preclinical trials the following
225
radiopharmaceuticals were tested: Ac, conjugated with PSMA-617 (prostate-specific membrane
213 225 227
antigen) for treatment of prostate cancer; lintuzumab, conjugated with Bi, Ac and Th for
212
treatment of myeloid leukemia; PB-TCMC-conjugated monoclonal antibodies in ovarian cancer
213
xenografts. In the course of clinical trials, [ Bi]-DOTATOC was tested in patients with
213
progressive neuroendocrine tumors; [213Bi]-DOTA-substance P for treatment of patients with
177
recurrent glioblastoma; Lu-labeled PSMA-617 in treatment of metastatic castration-resistant
131
prostate cancer; omburtamab, conjugated with 131I in patients with neuroblastoma. Among the approved drugs for radioimmunotherapy, 90Y-labeled anti-CD20 antibodies ibritumomab-tiuxetan (Zevalin®), 131I-labeled anti-CD20 antibodies tositumomab (Bexxar®), and 177Lu-DOTATATE (Lutathera®) should be noted. Combination of targeted radionuclide therapy with chemotherapeutic
drugs, for example, [212Pb]DOTA-MTATE with 5-fluorouracil, [212Pb]-trastuzumab with gemcitabine and paclitaxel, is noteworthy for achieving a synergistic antitumoral effect. Currently, the potential is being created for targeted radionuclide therapy to complement existing forms of oncological care and improve treatment options and quality of life for patients with highly resistant tumors and late-stage cancer. However, due to the high cost of targeted drugs, radiopharmaceuticals and radionuclide generators, new developments in this area are difficult, which makes it relevant to further research in this direction.
Keywords: radioimmunotherapy, therapeutic radionuclides, monoclonal antibodies, thera(g)nostics, peptide-receptor radionuclide therapy
Введение
Таргетная терапия - вид лекарственной терапии, воздействующий на фундаментальные молекулярные механизмы, лежащие в основе различных заболеваний, в частности, онкологических. Мишенями для лекарственных препаратов (в том числе, радиофармпрепаратов) могут быть отдельные молекулы на поверхности клетки - рецепторы различных сигнальных путей, играющие важную роль в патогенезе злокачественного процесса, внутриклеточные белки - посредники в передаче сигнала, структурные элементы генов, а также отдельные молекулы ДНК.
Радиоиммунотерапия (или таргетная радионуклидная терапия) - это разновидность таргетной терапии, в которой используются моноклональные антитела, меченные радионуклидом, направленные против опухоль-ассоциированных антигенов [1]. Способность антитела специфически связываться с опухоль-ассоциированным антигеном приводит к целенаправленному воздействию ионизирующего излучения на опухолевые клетки, не затрагивая при этом интактные ткани. Привлекательная концепция радиоиммунотерапии была впервые описана Pressman и Korngold в 1953 г. В последующие десятилетия благодаря достижениям в области генной инженерии и хелатирования были разработаны различные
радиофармпрепараты для радиоиммунотерапии [1, 2].
В таргетной радионуклидной терапии используются радионуклиды, являющиеся источниками разных видов излучения: Р-излучатели: 131^ 186Re,177Lu; излучатели
123 125
низкоэнергетических оже-электронов и электронов внутренней конверсии: I, I,
99тт 111Т 114^ 67^ 227ти 149т. 210™ 211 А. 212™. 225 А /2130- 227 А /223т, 0
In, In, Ga; а-излучатели: та, ТО, Po, At, Pb; Ac/ Bi, Ac/ Ra. В радиоиммунотерапии терапевтические радионуклиды обычно конъюгируются с целевым вектором, таким как моноклональные антитела, пептиды, биомолекулы, а также нанопереносчики [2].
Рис. 1. Схема строения лекарственного препарата для радиоиммунотерапии
Примечание: 1 - радионуклид; 2 - хелатирующий агент; 3 - линкер; 4 - целевой вектор
(белок, антитело); 5 - участок связывания с рецептором на поверхности опухолевой клетки
Недавние исследования подчеркивают потенциальные преимущества а-терапии по отношению к Р-излучателям [3-9]. Преимущество а-излучателей состоит в более высокой линейной передаче энергии и линейной плотности ионизации по сравнению с Р-излучателями [3-9]. В ходе исследования №^пс с соавторами было установлено, что для достижения 99,99-процентной вероятности гибели одной клетки требуются десятки тысяч Р-распадов, в то время как лишь несколько а-распадов на клеточной мембране достигают такой же вероятности уничтожения клетки [10]. Ниже приведены результаты некоторых
известных доклинических исследований с использованием различных радионуклидов для таргетной радионуклидной терапии.
Доклинические исследования препаратов для таргетной радионуклидной терапии
Рак предстательной железы представляет интерес для таргетной радионуклидной терапии из-за внешнего домена простат-специфического мембранного антигена (ПСМА). а-
225
эмиттер Ac был конъюгирован с соединениями ПСМА-617 для терапии рака предстательной железы. В исследовании на мышах с привитой опухолью предстательной
177
железы PC-3/PC-3-PIP авторы сравнивали эффекты применения препаратов [ Lu]-nCMA-
225
617 и [ Ac]-nCMA-617. В результате была обнаружена более высокая терапевтическая
225 227
эффективность [ Ac]-nCMA-617 [11]. Th, конъюгированный с трастузумабом и ритуксимабом, продемонстрировал задержку роста опухоли и длительную выживаемость пациентов в моделях опухолей молочной железы, яичников и лимфомы [12]. Линтузумаб,
213
представляющий собой анти-CD33 антитела, был конъюгирован с радионуклидами Bi,
225 227
Ac и Th и использовался в таргетной а-терапии миелоидного лейкоза [12]. Получаемый
212 212 • 212 из генератора Pb (который распадается на альфа-излучатели Bi и Po) также является
перспективным радионуклидом для терапии а-частицами. Ниже приведены доклинические
исследования с использованием данного радионуклида [3].
Ко-стимулирующий белок B7-H3 (CD276) является членом семейства B7
иммунорегуляторных лигандов. При раке поджелудочной железы, предстательной железы и
яичников определяется его гиперэкспрессия [13]. Сообщается, что белок B7-H3 является ко-
стимулятором, который способствует продукции Т-клеток и индуцирует CD8
цитотоксические Т-лимфоциты [14]. В доклинических исследованиях было протестировано
212
несколько Pb-меченных антител против B7-H3 [14, 15]. Kasten и др. сообщили об
212
использовании PB-TCMC-конъюгированных моноклональных антител в
ксенотрансплантатах ES-2 и a2780cp20 опухолей яичников человека [15]. Рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2; он же рецептор тирозин-протеинкиназы
erbB-2, CD340) является членом семейства рецептора эпидермального фактора роста;
гиперэкспрессируется при некоторых типах злокачественных новообразований [16, 17].
Трастузумаб представляет собой рекомбинантное ДНК-производное моноклональное
антитело, которое избирательно связывается с экстрацеллюлярным доменом HER2 с
высоким сродством и ингибирует пролиферацию раковых клеток [17]. В нескольких
212
исследованиях сообщалось о конъюгации Pb с трастузумабом для направленного
излучения альфа-частиц в микроокружение опухоли. Milenic и др. сообщили о внутривенном 212
введении [ P^-трастузумаба у самок атимических мышей с ксенотрансплантатами HER2-
позитивной аденокарциномы толстого кишечника человека [17, 18]. Интересно, что в
212
экспериментах по дозиметрии 1,48 МБк препарата [ Pb]-TCMC-37A7 доставляли в опухоль
212
суммарную поглощенную дозу 35,5 Гр, тогда как такое же количество [ Pb]-TCMC-трастузумаба доставляло только 27,6 Гр [18].
Клинические исследования препаратов для таргетной радионуклидной терапии
В последнее десятилетие наблюдается увеличение числа клинических исследований таргетных радионуклидных препаратов с использованием целого ряда излучателей для
213
лечения различных видов онкологических заболеваний. Препарат [ Bi]-DOTATOC был использован для лечения опухолей, рефрактерных к терапии в-излучателями у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями и метастазами в печень, которые
90
предварительно были пролечены в-излучающими радиоиммунопрепаратами [ Y]-
177 213
DOTATOC и [ Lu]-DOTATOC [19]. Препарат [ Bi]-DOTATOC вводили циклами с возрастающей активностью каждые 2 месяца, в результате чего был продемонстрирован
213
длительный противоопухолевый ответ [19]. Препарат [ B^-DOTA-субстанция P использовался в исследовании с участием 20 пациентов с рецидивирующей глиобластомой, получены результаты с медианой выживаемости после рецидива 10,9 месяца [20]. В другом
213
исследовании был использован препарат Bi-меченных моноклональных антител к EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) у пациентов с карциномой мочевого пузыря in situ,
что привело к достижению полной ремиссии у 3 из 12 пациентов без каких-либо побочных эффектов [21].
В настоящее время проводятся рандомизированные исследования фазы III для
177
регистрации Lu-меченного ПСМА-617 в качестве препарата для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Исследуется его эффективность в сравнении со стандартом лекарственной терапии при данном заболевании, а именно комбинацией доцетаксела с препаратами абиратерон и энзалутамид [22-26]. Гиперэкспрессия белка B7-H3 ассоциирована с неблагоприятным прогнозом при различных злокачественных новообразованиях [27, 28]. Омбуртамаб (8Н9) представляет собой
131
мышиное IgG1 антитело против В7-Ю [28]. После маркировки I омбуртамаб применялся у пациентов с нейробластомой, а также для интратуморальной терапии глиом ствола головного мозга [29]. В проспективном исследовании фазы 1/11 с участием 80 пациентов с нейробластомой центральной нервной системы медиана общей выживаемости после
131
интратекальной терапии препаратом [ Ц-омбуртамаб составила 58 месяцев, что почти в 10 раз больше, чем сообщалось при существующих методах лечения на основе темозоломида и иринотекана с применением дистанционной лучевой терапии [29].
Сочетание радионуклидной терапии с другими противоопухолевыми препаратами
Сочетание радионуклидной терапии с другими противоопухолевыми препаратами
позволяет использовать ионизирующее излучение радионуклидов, а также цитотоксический
эффект противоопухолевых препаратов с потенциалом достижения синергического
противоопухолевого эффекта. В этом контексте клинически значимые результаты
212
наблюдались при применении [ Pb]-трастузумаба в сочетании с химиотерапевтическими препаратами гемцитабин и паклитаксел [30, 31]. Аналогично ранее описанным комбинациям химиотерапевтических препаратов и радиолигандов [30, 31], гемцитабин и паклитаксел не только индуцировали цитотоксичность, нарушая синтез ДНК и останавливая клеточный цикл в качестве монотерапии, но и сенсибилизировали опухолевые клетки к ионизирующему
212
излучению радионуклида, входящего в состав препарата [ P^-трастузумаб [31]. Другим
212
примером является комбинация препарата [ Pb]DOTA-MTATE с 5-фторурацилом в доклиническом исследовании SST2R-экспрессирующих моделей опухолей [32, 33]. Повышенная регуляция плотности рецепторов на поверхности клеток приводит к увеличению количества связующих участков для радиолиганда и, следовательно, имеет потенциал для синергии при уничтожении опухолевых клеток.
Зарегистрированные препараты для радиоиммунотерапии при различных онкологических заболеваниях
Среди первых зарегистрированных препаратов для радиоиммунотерапии, продемонстрировавших клиническую эффективность, были меченные 90Y анти-CD20 антитела ибритумомаб тиуксетан (Zevalin®; Bayer Schering Pharma AG; Германия; EU/1/03/264/001; дата регистрации 24.04.2009) и меченные 131I анти-CD20 антитела тозитумомаб (Bexxar®; Pfizer Corixa Corporation; США; DB00081; дата регистрации 27.06.2003), дающие частоту ответа 50 - 80% у пациентов с неходжкинскими лимфомами, рефрактерными к другим видам терапии [34, 35]. Препарат [9^]-ибритумомаб-тиуксетан является радиоиммунотерапевтическим средством для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной или CD20-трансформированной неходжкинской лимфомы [35]. Большое проспективное исследование фазы III, проведенное Morschhauser с соавторами, показало высокую эффективность данного препарата при отсутствии токсичности в условиях терапии первой линии [36]. Это исследование обусловлило регистрацию препарата [9^]-ибритумомаб-тиуксетан как в Европе, так и в США в 2009 году [1]. Эффективность терапии нейроэндокринных опухолей радиоактивно мечеными аналогами соматостатина была окончательно доказана в исследовании NETTER-1 [37]. Это исследование способствовало регистрации препарата 177Lu-DOTATATE (Lutathera®; Advanced Accelerator Applications; Франция; EU/1/17/1226/001; зарегистрирован 26.09.2017) в Европе и США [37]. Параллельно, 68Ga-меченные аналоги соматостатина, 68Ga-DOTA-TATE
(DOTA-TATE, меченый галлием-68) и 68Ga-DOTA-NOC (DOTA-NOC, меченый галлием-68) были зарегистрированы в качестве радиофармпрепаратов, предназначенных для визуализации нейроэндокринных опухолей у пациентов для последующей пептид-рецепторной радионуклидной терапии (ПРРТ) [38, 39]. Перспективы развития новых мишеней и радиофармпрепаратов
Нейротензин относится к семейству нейропептидов [40, 41], взаимодействует с 3 видами рецепторов нейротензина (NTSRs): NTSR1, NTSR2 и NTSR3. Нейротензиновые рецепторы экспрессируются в тканях колоректальной аденокарциномы, аденокарциномы поджелудочной железы [41]. Взаимодействие нейротензина с нейротензиновыми рецепторами (NTSR1) стимулирует пролиферацию опухолевых клеток с помощью различных сигнальных путей [42]. Поэтому антагонисты нейротензина могут рассматриваться в качестве потенциально эффективных противоопухолевых препаратов.
177
Препарат 1"Lu-3BP-227, представляющий собой высокоаффинный непептидный антагонист NTSR1 [43-45], применяли для терапии 6 пациентов с распространенной аденокарциномой поджелудочной железы. У одной из пациенток с множественными метастазами по брюшине
177
частичная ремиссия была достигнута после внутрибрюшинного введения Lu-3BP-227.
Пациентка прожила еще 11 месяцев после применения препарата [45].
Выводы
Современная радиоиммунотерапия открывает широкий горизонт возможностей для терапии различных форм злокачественных новообразований. Медикаментозное лечение онкологических заболеваний с применением таргетных препаратов, воздействующих избирательно на молекулярно-генетические мишени канцерогенеза, в совокупности с противоопухолевым эффектом терапевтических радионуклидов, конъюгированных с ними посредством хелаторов, приводит к улучшению терапевтического эффекта, увеличению безрецидивной выживаемости и улучшению качества жизни пациентов при различных онкологических заболеваниях. Физические характеристики а-излучателей обеспечивают им
преимущество перед другими формами радиоиммунотерапии с использованием Р-эмитттеров и излучателей оже-электронов.
Ряд новых терапевтических подходов, основанных на применении в таргетной радионуклидной терапии антител, синтезированных белков, пептидов и малых органических молекул, показал перспективные результаты в доклинических и клинических исследованиях I/II фазы. Помимо новых мишеней для радиотаргетной терапии, изучаются новые схемы дозирования и комбинированные методы лечения, предполагающие совместное применение химиотерапевтических и радиоиммунотерапевтических препаратов.
Таким образом, создается потенциал для того, чтобы таргетная радионуклидная терапия дополняла существующие формы терапии злокачественных новообразований и улучшала варианты лечения и качество жизни пациентов с высокорезистентными опухолями и поздними стадиями онкологических заболеваний и была использована как неотъемлемый компонент рутинной клинической практики в онкологии во всем мире. Однако ввиду высокой стоимости таргетных препаратов, радиофармпрепаратов и генераторов, а также технических сложностей в получении короткоживущих радионуклидов для терапевтических целей новые разработки в данной области затруднены, зарегистрировано небольшое количество препаратов для таргетной радионуклидной терапии, что определяет актуальность дальнейших исследований в данном направлении. Список литературы
1. Ersahin D., Doddamane I., ChengD. Targeted Radionuclide Therapy. Cancers. 2011. V. 3. No. 4. P. 3838-3855. DOI: 10.3390/cancers3043838.
2. Poty S., Francesconi L.C., McDevitt M.R., et al. a-emitters for radiotherapy: from basic radiochemistry to clinical studies - Part 1. J Nucl Med. 2018. V. 59. No. 6. P. 878-884. DOI: 10.2967/jnumed.116.186338.
203/212
3. Li M., Sagastume E.A., Lee D., et al. Pb theranostic radiopharmaceuticals for image-guided radionuclide therapy for cancer. Curr Med Chem. 2020. V. 27. No. 41. P. 7003-7031.
DOI: 10.2174/0929867327999200727190423.
4. Kwekkeboom D.J., Krenning E.P. Peptide receptor radionuclide therapy in the treatment of neuroendocrine tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2016. V. 30. No. 1. P. 179-191. DOI: 10.1016/j.hoc.2015.09.009.
131
5. Li W., Liu Z., Li C., et al. Radionuclide therapy using 131I-labeled anti-epidermal growth factor receptor-targeted nanoparticles suppresses cancer cell growth caused by EGFR overexpression. J Cancer Res Clin Oncol. 2016. V. 142. No. 3. P. 619-632. DOI: 10.1007/s00432-015-2067-2.
6. Norain A., Dadachova E. Targeted radionuclide therapy of melanoma. Semin Nucl Med. 2016. V. 46. No. 3. P. 250-259. DOI: 10.1053/j.semnuclmed.2015.12.005.
7. Otte A. Neuroendocrine tumors: peptide receptors radionuclide therapy (PRRT). Hell J Nucl Med. 2016. V. 19. No. 2. P. 182. DOI: 10.1967/s0024499100378.
223
8. Takahashi A., Miwa K., Sasaki M., Baba S. A Monte Carlo study on Ra imaging for unsealed radionuclide therapy. Med Phys. 2016. V. 43. No. 6. P. 2965-2974. DOI: 10.1118/1.4948682.
9. Weber W.A., Morris M.J. Molecular imaging and targeted radionuclide therapy of prostate cancer. The Journal of Nuclear Medicine. 2016. V. 57 (Suppl. 3). P. 3S-5S. DOI: 10.2967/jnumed.116.175497.
10. Nelson B.J.B., Andersson J.D., Wuest F. Targeted Alpha Therapy: Progress in Radionuclide Production. Radiochemistry, and Applications. Pharmaceutics. 2021. V. 13. No. 1. P. 49-50. DOI: 10.3390/pharmaceutics13010049.
11. Current K., Meyer C., Magyar C.E., et al. Investigating PSMA-targeted radioligand therapy efficacy as a function of cellular PSMA levels and intratumoral PSMA heterogeneity. Clin Cancer Res. 2020. V. 26. No. 12. P. 2946-2955. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1485.
12. Poty S., Francesconi L.C., McDevitt M.R., et al. a-emitters for radiotherapy: from basic radiochemistry to clinical studies - Part 2. J Nucl Med. 2018. V. 59. No. 7. P. 1020-1027. DOI: 10.2967/jnumed.117.204651.
13. Zhao X., Li D-C., Zhu X-G., et al. B7-H3 overexpression in pancreatic cancer promotes tumor
progression. Int JMol Med. 2013. V. 31. No. 2. P. 283-291. DOI: 10.3892/ijmm.2012.1212.
212
14. Kasten B.B., Arend R.C., Katre A.A., et al. B7-H3-targeted Pb radioimmunotherapy of ovarian cancer in preclinical models. Nucl Med Biol. 2017. V. 47. P. 23-30. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2017.01.003.
212
15. Kasten B.B., Gangrade A., Kim H., et al. Pb-labeled B7-H3 -targeting antibody for pancreatic cancer therapy in mouse models. Nuclear Medicine and Biology. 2018. V. 58. P. 67-73. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2017.12.004.
16. McKeage K., Perry C.M. Trastuzumab: A review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2. Drugs. 2002. V. 62. No. 1. P. 209-243. DOI: 10.2165/00003495200262010-00008.
212
17. Meredith R.F., Torgue J., Azure M.T., et al. Pharmacokinetics and imaging of Pb-TCMC trastuzumab after intraperitoneal administration in ovarian cancer patients. Cancer Biother Radiopharm. 2014. V. 29. No. 1. P. 12-17. DOI: 10.1089/cbr.2013.1531.
18. Meredith R.F., Torgue J.J., Rozgaja T.A., et al. Safety and outcome measures of first-in-human
212
intraperitoneal radioimmunotherapy with Pb-TCMC-Trastuzumab. Am J Clin Oncol. 2018. V. 41. No. 7. P. 716-721. DOI: 10.1097/œC.0000000000000353.
213
19. Kratochwil C., Giesel F.L., Bruchertseifer F., et al. 213Bi-DOTATOC receptor-targeted alpha-radionuclide therapy induces remission in neuroendocrine tumours refractory to beta radiation: a first-in-human experience. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014. V. 41. No. 11. P. 2106-2119. DOI: 10.1007/s00259-014-2857-9.
20. Krôlicki L., Bruchertseifer F., Kunikowska J., et al. Safety and efficacy of targeted alpha
213
therapy with Bi-DOTA-substance P in recurrent glioblastoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018. V. 46. No. 3. P. 614-622. DOI: 10.1007/s00259-018-4225-7.
21. Autenrieth M.E., Seidl C., Bruchertseifer F., et al. Treatment of carcinoma in situ of the urinary bladder with an alpha-emitter immunoconjugate targeting the epidermal growth factor receptor: a pilot study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018. V. 45. No. 8. P. 1364-1371. DOI:
10.1007/s00259-018-4003-6.
22. Langbein T., Weber W.A., Eiber M. Future of theranostics: an outlook on precision oncology in nuclear medicine. J Nucl Med. 2019. V. 60 (Suppl. 2). P. 13-19. DOI: 10.2967/jnumed.118.220566.
23. SomaKit TOC. European Medicine Agency website. [Электронный ресурс] Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/somakit-toc. (дата обращения: 25.06.2021).
177
24. Study of Lu-PSMA-617 in metastatic castrate-resistant prostate cancer (VISION). [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03511664. (дата обращения: 25.06.2021).
25. Czernin J., Sonni I., Razmaria A., Calais J. The future of nuclear medicine as an independent specialty. J Nucl Med. 2019. V. 60. No. 2. P. 3-12. DOI: 10.2967/jnumed.118.220558.
26. Sherman M., Levine R. Nuclear medicine and wall street: an evolving relationship. J Nucl Med. 2019. V. 60. No. 2. P. 20-24. DOI: 10.2967/jnumed.118.220798.
27. Janakiram M., Shah U.A., Liu W., et al. The third group of the B7-CD28 immune checkpoint family: HHLA2, TMIGD2, B7x, and B7-H3. Immunol Rev. 2017. V. 276. No. 1. P. 26-39. DOI: 10.1111/imr.12521.
28. Souweidane M.M., Kramer K., Pandit-Taskar N. Convection-enhanced delivery for diffuse intrinsic pontine glioma: a single-centre, dose-escalation, phase1 trial. Lancet Oncol. 2018. V. 19. No. 8. P. 1040-1050. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30322-X.
29. Kramer K., Kushner B.H., Modak S. A curative approach to central nervous system metastases of neuroblastoma. J Clin Oncol. 2017. V. 35. No. 15. Suppl. (May 20, 2017). P. 10545-10545. DOI: 10.1200/JTO.2017.35.15_suppl .10545.
212
30. Yong K.J., Milenic D.E., Baidoo K.E., Brechbiel M.W. Pb-radioimmunotherapy potentiates paclitaxel-induced cell killing efficacy by perturbing the mitotic spindle check-point. Br J Cancer. 2013. V. 108. No. 10. P. 2013-2020. DOI: 10.1038/bjc.2013.189.
31. Milenic D.E., Garmestani K., Brady E.D., et al. Potentiation of high-LET radiation by gemcitabine: targeting HER2 with trastuzumab to treat disseminated peritoneal disease. Clin
Cancer Res. 2007. V. 13. No. 6. P. 1926-1935. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2300.
212
32. Stallons T.A.R., Saidi A., Tworowska I., et al. Preclinical investigation of Pb-DOTAMTATE for peptide receptor radionuclide therapy in a neuroendocrine tumor model. Mol Cancer Ther. 2019. V. 18. No. 5. P. 1012-1021. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1103.
33. Delpassand E., Tworowska I., Shanoon F., et al. First clinical experience using targeted alphaemitter therapy with Pb-212-DOTAMTATE (AlphaMedix TM) in patients SSTR(+) neuroendocrine tumors. J Nucl Med. 2019. V. 60. No. 1. P. 559-560.
34. Witzig T.E. Efficacy and safety of Y-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) radioimmunotherapy for non-Hodgkin's lymphoma. Semin Oncol. 2003. V. 30 (Suppl. 17). P. 11-16. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2003.10.007.
35. Kaminski M.S., Tuck M., Estes J., et al. I-131-Tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med. 2005. V. 352. No. 5. P. 441-449. DOI: 10.1056/NEJMoa041511.
36. Morschhauser F., Radford J., Van Hoof A., et al. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2008. V. 26. No. 32. P. 5156-5164. DOI: 10.1200ЛШ.2008.17.2015.
37. Strosberg J., El-Haddad G., Wolin E. Phase III trial of 177 Lu-dotatate formidgut neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2017. V. 376. No. 2. P. 125-135. DOI: 10.1056/NEJMoa1607427.
38. Luthatera. European Medicine Agency website. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lutathera. (дата обращения: 25.06.2021).
39. NETSPOT (kit for the preparation of gallium Ga-68 dotatate injection). U.S. Food and Drug
Administration website. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/208547Orig1s000TOC. (дата обращения: 25.06.2021).
40. SomaKit TOC. European Medicine Agency website. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/somakit-toc. (дата обращения: 25.06.2021).
41. Qiu S., Pellino G., Fiorentino F. A review of the role of neurotensin and its receptors in colorectal cancer. Gastroenterol Res Pract. 2017. V. 2017. P. 1-8. DOI: 10.1155/2017/6456257.
42. Hou T., Shi L., Wang J., et al. Label-free cell phenotypic profiling and pathway deconvolution of neurotensin receptor-1. Pharmacol Res. 2016. V. 108. P. 39-45. DOI: 10.1016/j.phrs.2016.04.018.
43. Schulz J., Rohracker M., Stiebler M. Comparative evaluation of the biodis-tribution profiles of a series of nonpeptidic neurotensin receptor-1 antagonists reveals a promising candidate for theranostic applications. J Nucl Med. 2016. V. 57. No. 7. P. 1120-1123. DOI: 10.2967/jnumed.115.170530.
177
44. Schulz J., Rohracker M., Stiebler M. Proof of therapeutic efficacy of a Lu-labeled neurotensin receptor 1 antagonist in a colon carcinoma xenograft model. J Nucl Med. 2017. V. 58. No. 6. P. 936-941. DOI: 10.2967/jnumed.116.185140.
177
45. Baum R.P., Singh A., Schuchardt C. Lu-3BP-227 for neurotensin receptor 1-targeted therapy of metastatic pancreatic adenocarcinoma: first clinical results. J Nucl Med. 2018. V. 59. No. 5. P. 809-814. DOI: 10.2967/jnumed.117.193847.
