CC BY
49Тактика ведения новорожденных детей с непрямой гипербилирубинемией
Володин Н. Н., Дегтярева А. В., Мухина Ю. Г., Дегтярев Д. Н.
Статья освещает вопросы дифференциальной диагностики неонатальных желтух, являющихся одним из наиболее частых метаболических расстройств периода новорожденности. Дана клинико-лабораторная характеристика причин непрямой гипербилирубинемии у новорожденных детей. Представлены показания к фототерапии и обменному переливанию крови при гемолитической болезни новорожденных и других причинах неонатальных желтух, позволяющим предупредить развитие билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи), в основе которой лежат необратимые изменения клеток головного мозга.
Ключевые слова: желтуха, непрямая гипербилирубинемия, новорожденные дети.
Management of indirect hyperbilirubinemia in newborns
Volodin N. N., Degtyareva A. V., Mukhina Yu. G., Degtyarev D. N.
The article highlights differential diagnosis of a neonatal jaundice, one of the most frequent metabolic disorders of newborns and presents clinical manifestations and laboratory findings of indirect hyperbilirubinemia. Indications for phototherapy and exchange blood transfusion in patients with hemolytic disease and other causes of neonatal jaundices are given that help avoiding kernicterus, irreversible brain damage in newborn babies. Key words: jaundice, indirect hyperbilirubinemia, newborns.
У многих новорожденных детей спустя несколько дней после рождения отмечается желтуха, которая может быть обусловлена физиологическими особенностями обмена билирубина. Вместе с тем в части случаев ранняя желтуха является проявлением различных патологических состояний, сопровождающихся выраженной гипербилирубинемией. Наиболее опасным осложнением гипербилирубинемии является билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха), в основе которой лежат необратимые изменения клеток головного мозга [4, 12].
В середине прошлого века, до начала активного использования фототерапии и операции обменного переливания крови (ОПК), ядерная желтуха развивалась чаще всего у новорожденных с гемолитической болезнью по Rh-фактору, гораздо реже при гемолитической болезни новорожденных (ГБН) по AB0 и конъюгационных желтухах [3, 10, 13]. Наиболее подвержены воздействию билирубина дети первой недели жизни, тогда как в более старшем возрасте значительно снижается чувствительность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Установлено, что вероятность развития билирубиновой энце-
фалопатии в раннем неонатальном периоде составляет 20% при концентрации билирубина 340-425 мкмоль/л, 30-40% при концентрации 425-510 мкмоль/л и выше 50% при значениях более 685 мкмоль/л. Одновременно были выявлены дополнительные факторы, повышающие чувствительность ГЭБ и, следовательно, риск развития билирубиновой энцефалопатии при более низких значениях билирубина [18]. Проницаемость ГЭБ для билирубина повышают тяжелая перинатальная патология, проявляющаяся гиперосмолярностью крови, ацидозом, тяжелой асфиксией, кровоизлияниями в мозг, артериальной гипо-тензией, гипогликемией, анемией, развитием нейроинфекции, а также преждевременное рождение ребенка [1, 4, 12, 16, 17]. Кроме того, наличие у новорожденного гипоальбуминемии и повышенного уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови, использование препаратов, транспортной формой которых является альбумин (сульфаниламидов, фуросемида, дефенина, диазепама, индометацина, салицилатов, полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов), снижают способность альбумина крови прочно связывать неконъюгированный билирубин [2, 4] .
В 1950-60-е гг. было установлено, что риск развития ядерной желтухи у недоношенных детей повышается с уменьшением массы тела при рождении. Показана высокая вероятность развития билирубиновой энцефалопатии при концентрации билирубина крови более 298 мкмоль/л у детей с массой тела 2000-2499 г, 256 мкмоль/л и выше при массе тела 1500-1999 г, более 205 мкмоль/л при массе тела 1000-1499 г и более 171 мкмоль/л при массе тела до 1000 г [1].
До середины 1980-х гг. выявленные закономерности являлись основанием для проведения операции ОПК с целью устранения риска развития ядерной желтухи в соответствующих клинических ситуациях. Совершенствование перинатальных технологий, широкое использование с профилактической и лечебной целью фототерапии к началу 1990-х гг. позволили существенно уменьшить частоту развития билирубиновой энцефалопатии, что привело к пересмотру показаний для операции ОПК в ряде экономически развитых стран [9, 14, 18, 19]. Однако в последние годы в некоторых странах выявлена тенденция к повторному увеличению частоты билирубиновой энцефалопатии — возможно, это обусловлено ранней выпиской условно здоровых новорожденных из акушерских стационаров и недостаточно тщательной организацией медицинского наблюдения за детьми в домашних условиях [11, 14, 17].
Прокрашивание в желтый цвет кожных покровов и слизистых оболочек связано с увеличением в сыворотке крови ребенка концентрации билирубина. В отличие от взрослых, у которых видимое прокрашивание кожи определяется при сывороточной концентрации билирубина более 3570 мкмоль/л, желтуха у новорожденных наблюдается, если концентрация билирубина превышает 68-102 мкмоль/л. При этом степень окрашивания кожных покровов не отражает уровня гипербилирубинемии. С одной стороны, на результат визуальной оценки степени желтухи, помимо уровня билирубина в крови, большое влияние оказывают такие факторы, как освещение, содержание в коже других пигментов, морфологическая зрелость кожи, степень развития подкожно-жировой клетчатки, состояние микроциркуляции и др. С другой — существует широкий диапазон колебания уровня билирубина при каждой степени выраженности желтухи (рис. 1). Поэтому визуальная оценка степени выраженности
Кожные Билирубин, зоны мкмоль/л
1 31,5-136,0
2 93,5-204,0
3 136,0-280,0
4 187,0-306,0
5 > 255,0
Рис. 1. Диапазон уровня билирубина в сыворотке крови в зависимости от степени выраженности желтухи
желтухи имеет относительно низкое диагностическое и прогностическое значение. Более точную информацию о степени билирубинемии можно получить на основании электронно-оптического измерения содержания билирубина в коже при помощи так называемых билирубиметров (иктерометров). Этот метод не имеет четкой корреляции с сывороточным уровнем билирубина, но может быть успешно использован в процессе динамического наблюдения ребенка.
Наиболее точным остается биохимическое исследование концентрации билирубина в сыворотке венозной крови. При соблюдении техники забора крови из пальца или пятки ребенка с этим показателем тесно коррелирует уровень непрямого билирубина в капиллярной крови.
Ниже представлена клинико-лабораторная характеристика наиболее часто встречающихся причин желтухи, обусловленной непрямой гипербилирубинемией, у новорожденных.
Физиологическая желтуха новорожденных
Свободный билирубин (СБ), образующийся в организме плода, транспортируется через плаценту и обезвреживается в печени матери. Поэтому концентрация СБ в пуповинной крови не превышает 35 мкмоль/л.
Основными причинами нарастания СБ в сыворотке крови новорожденного являются:
1) выключение плаценты;
2) низкая активность глюкуронилтрансферазы к моменту рождения и в первые дни жизни;
3) более высокая скорость продукции СБ, связанная с большим, чем у взрослых, количеством эритроцитов и более короткой продолжительностью их жизни (7090 дней у новорожденных, 110-120 дней у взрослых);
4) наличие очагов экстрамедуллярного кровообращения в печени, сохраняющихся в течение 6 недель. Нарушение нормальной перфузии крови в пространстве Диссе препятствует полноценному захвату билирубина гепатоцитом. Функционирующий венозный проток, в том числе в случае его катетеризации, также уменьшает печеночную перфузию;
5) низкая активность У-протеина, обеспечивающего транспорт билирубина в гепатоцитах;
6) сниженная экскреторная функция печени, которая составляет всего 1-2% от экскреторной способности печени взрослого;
№ 1 — 2009 год
btWh&jpfy
36
7) усиленная реабсорбция билирубина в кишечнике вследствие наличия фермента бета-глюкоронидазы, превращающей прямой билирубин в непрямой при рождении, а также отсутствия анаэробной микрофлоры, ответственной за превращение билирубина в уробили-ноген, уробилин и далее стеркобилин.
Физиологическая желтуха доношенных новорожденных имеет следующие клинические и лабораторные признаки:
1) появление желтухи в возрасте более 24 часов жизни;
2) максимальная интенсивность желтухи на 3-4-е сутки жизни;
3) отсутствие увеличения печени и селезенки, обесцвеченного стула и темной мочи;
4) почасовой прирост общего билирубина менее 3,4 мкмоль/л или его ежесуточный прирост менее 85,5 мкмоль/л;
5) максимальный уровень общего билирубина не выше 256 мкмоль/л;
6) максимальный уровень прямого билирубина не выше 15-20% от уровня общего билирубина;
7) отсутствие патологических изменений НЬ/Н^
8) угасание желтухи к 7-10 суткам.
Случаи гипербилирубинемии, отличающиеся по любому из
указанных признаков, не могут рассматриваться как физиологические и требуют повышенного внимания со стороны врача. Это связано с тем, что при патологических нарушениях билирубинового обмена у новорожденных имеется опасность повышения концентрации СБ в сыворотке крови до уровня, при котором вероятно поражение клеток головного мозга.
Патологическое повышение уровня билирубина может иметь как наследственные, так и приобретенные причины. Непрямая гипербилирубинемия может быть связана с увели-
Таблица 1
Основные причины непрямой гипербилирубинемии у новорожденных детей [7 с изменениями]
ГИПЕРПРОДУКЦИЯ БИЛИРУБИНА
1. Гемолиз эритроцитов
• ГБН как следствие изоиммунного конфликта матери и плода (по Rh-фактору, системе АВ0, редким факторам);
• структурные нарушения эритроцитов (микросфероцитоз, эллиптоцитоз);
• эритроцитарные ферментопатии (дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, глутатионредуктазы, пируваткиназы, гексокиназы);
• гемоглобинопатии: дефекты структуры (серповидноклеточная анемия и др.) и синтеза глобина (талассемия) или гема (порфиринемия);
• лекарственный гемолиз (передозировка витамина К и др.)
2. Обширные кровоизлияния (кефалогематомы, внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния во внутренние органы)
3. Полицетемия (в результате фето-фетальных или плацентарных трансфузий, при сахарном диабете у матери, при неонатальном тиреотоксикозе, синдроме Дауна, врожденных пороках сердца, внутриутробных гипотрофиях) НАРУШЕНИЕ КОНЪЮГАЦИИ БИЛИРУБИНА
• синдром Жильбера;
• синдромы Криглера — Найяра I и II типа;
• синдром Люцея — Дрискола;
• гипербилирубинемия, обусловленная составом женского молока;
• желтуха, вызванная грудным вскармливанием;
• нарушение конъюгации, связанное с побочным действием лекарственных препаратов;
• при гипотиреозе
ПОВЫШЕНИЕ КИШЕЧНОЙ РЕАБСОРБЦИИ
Обструкция желудочно-кишечного тракта или кишечная непроходимость (при пилоростенозе, атрезиях кишечника, болезни Гиршпрунга, мекониальном илеусе или мекониальной пробке, при парезах кишечника) НЕПРЯМАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ СМЕШАННОГО ГЕНЕЗА
Сепсис, внутриутробные инфекции (листериоз, цитомегалия, краснуха, токсоплазмоз, гепатит В, герпес, сифилис и др.)
чением продукции билирубина, нарушением процессов конъюгации, повышенной реабсорбцией билирубина в кишечнике, а также с сочетанием этих факторов (табл. 1).
Сочетанная оценка характера гипербилирубинемии, показателей клинического анализа крови и результатов осмотра ребенка позволяет определить группу причин патологической желтухи (рис. 2).
Наличие признаков гемолиза эритроцитов: снижение уровней гемоглобина и эритроцитов, повышение уровня ретикулоцитов, которое может сопровождаться увеличением размеров селезенки, а в тяжелых случаях и печени, — свидетельствует о гиперпродукции билирубина в генезе желтухи. Дополнительное диагностическое значение при гемолитических анемиях имеют сроки появления желтухи. Для ГБН
характерно раннее развитие желтухи — в течение первых 24 часов жизни, — тогда как при наследственных гемолитических анемиях желтуха появляется на 2-3-и сутки, а может возникать и в более поздние сроки.
Отсутствие патологических изменений уровней гемоглобина и эритроцитов у ребенка с непрямой гипербилиру-бинемией позволяет предположить нарушение процессов конъюгации или повышение реабсорбции билирубина в кишечнике в генезе желтухи.
Высокие уровни гемоглобина и гематокрита свидетельствуют о полицитемии, которая является причиной повышенного образования билирубина.
Гемолиз эритроцитов
Повышенное образование билирубина вследствие гемолиза эритроцитов может быть обусловлено иммунным конфликтом между эритроцитами плода и матери, наследственными нарушениями структуры и/или функции эритроцитов, гемоглобинопатиями, ятрогенными факторами (лекарственным гемолизом), а также внутри сосудистым разрушением эритроцитов.
Наиболее частой и опасной с точки зрения риска развития билирубиновой энцефалопатии причиной гипербилирубине-мии вследствие гемолиза эритроцитов является ГБН. В основе гемолиза лежит изоиммунизация беременной женщины АВ0 и Rh-антигенами эритроцитов плода. В результате иммунного ответа В-лимфоциты матери начинают продуцировать в кровь антигрупповые или антирезусные антитела, которые при определенных условиях проникают через плаценту в кровоток плода и вызывают гемолиз. При конфликте по Rh-фактору проникновение материнских антител через плаценту становится возможным, как правило, только в результате вторичного иммунного ответа, который наиболее часто развивается при повторной беременности резус-отрицательной женщины резус-положительным плодом. При этом проникновение антител в кровоток плода может происходить как в ходе беременности (в том числе до 28 недель), так и во время родов. Поэтому интенсивность гемолиза и клинические проявления анемии в момент рождения ребенка зависят и от длительности трансплацентарной передачи антител от матери плоду во время беременности (что, в свою очередь, определяется функциональным состоянием плацентарного барьера), и от концентрации (титра) антител в кровотоке матери незадолго до родов. Различное сочетание указанных факторов обусловливает разную степень выраженности ГБН при рождении: от легкой анемии на фоне удовлетворительного состояния ребенка до водянки плода и мертворождения. При конфликте по системе АВ0 проникновение материнских антител через плаценту происходит в основном незадолго до наступления и во время родов, в том числе в их втором периоде. Поэтому дети часто рождаются в удовлетворительном состоянии, а признаки анемии в момент рождения у значительной их части отсутствуют.
Для обоих вариантов ГБН характерны раннее развитие и быстрое прогрессирование гипербилирубинемии с угрозой развития билирубиновой энцефалопатии к концу 1-х — началу 2-х суток жизни. Это объясняется тем, что независимо от сроков проникновения антиэритроцитарных антител из кровотока матери в кровоток плода гемолитический процесс продолжается и после рождения, приводя к интенсивному разрушению гемоглобина. Интенсивность гемолиза тем выше, чем выше титр антиэритроцитарных антител в крови матери на момент родов.
Исходя из вышеизложенного, уже при рождении детей целесообразно выделять группу риска по ГБН, относя к ней:
1) детей от женщин с резус-отрицательным фактором, в случаях когда:
а) при обследовании во время беременности в крови женщины были обнаружены антирезус-антитела;
б) у отца кровь резус-положительная или резус-фактор неизвестен, а обследование женщины на присутствие в сыворотке крови антиэритроцитарных антител во время беременности не проводилось;
2) детей от женщин с I (0) группой крови, в случаях когда:
а) при обследовании во время беременности в крови женщины было обнаружено повышенное содержание альфа- или бета-гемолизинов;
б) плод (ребенок) имеет II (A) или III (B) группу крови, а обследование женщины во время беременности на содержание гемолизинов не проводилось.
Оптимальной диагностической тактикой по отношению к детям из группы риска по развитию ГБН являются: 1) срочное проведение прямой и непрямой пробы Кумбса с эритроцитами ребенка при резус-конфликтных ситуациях и непрямой пробы Кумбса с сывороткой крови матери при конфликте по системе АВ0; 2) определение уровня гемоглобина (установление величины гематокрита или подсчет количества эритроцитов) и определение уровня общего билирубина в сыворотке крови ребенка при рождении. Для проведения этих анализов наиболее удобно использовать пуповинную кровь, собранную в объеме нескольких миллилитров в две пробирки: одну сухую и одну обработанную раствором гепарина.
О наличии ГБН будут свидетельствовать следующие лабораторные данные: положительные результаты прямой и непрямой проб Кумбса (в некоторых случаях при тяжелой форме ГБН прямая проба Кумбса может быть ложноотрица-тельной); концентрация гемоглобина в пуповинной крови менее 160 г/л; концентрация билирубина пуповинной крови выше 51 мкмоль/л. Клиническими подтверждениями диагноза могут служить бледность или желтушность кожных покровов при рождении, общий отечный синдром, увеличение печени и селезенки.
При невозможности лабораторного исследования пуповинной крови и отсутствии клинических симптомов ГБН при рождении решающее диагностическое значение приобретают данные клинического наблюдения за ребенком в 1-е сутки жизни и исследование билирубина и гемоглобина в динамике.
ГБН характеризуют:
1) билирубин пуповинной крови выше 51 мкмоль/л;
2) почасовой прирост билирубина венозной крови более 3,4 мкмоль/л или суточный прирост общего билирубина более 85,5 мкмоль/л;
3) гемоглобин пуповинной крови меньше 160 г/л;
4) появление желтухи в первые 24 часа жизни;
5) максимальный уровень общего билирубина выше 256 мкмоль/л;
6) уровень прямого билирубина не выше 15-20% от уровня общего билирубина;
7) увеличение селезенки, реже — печени.
Учитывая высокие темпы прироста концентрации билирубина при ГБН, независимо от лабораторных возможностей, данный диагноз должен быть установлен до конца 1-х суток жизни.
Важно отметить, что появление желтухи в первые 24 часа жизни является достоверным признаком гемолитического гене-за гипербилирубинемии. Однако конкретные причины гемолиза могут быть разными. Поэтому правильная лечебная тактика может быть выработана только на основании комплексного клинического и лабораторного обследования ребенка.
При наследственных гемолитических анемиях желтуха, как правило, не является ранней, т. е. появляется на 2-3-и сутки, а иногда и в более поздние сроки. С целью подтверждения диагноза проводятся исследование осмотической резистентности эритроцитов, определение активности ферментов эритроцитов, исследование структуры гемоглобина и другие тесты. Использование лекарственных препаратов, потенциально способных вызывать гемолиз, позволяет предположить ятрогенный характер гемолитической анемии. Наличие у ребенка очагов экстравазального гемолиза (кефалогематомы, гемангиомы, кровоизлияния и др.) также может стать причиной непрямой гипербилирубинемии (табл. 1).
Нарушение конъюгации билирубина
Наиболее частой причиной нарушения конъюгации билирубина у новорожденных является замедленное повышение активности глюкуронилтрансферазной системы гепатоцитов после рождения. Значительно реже встречается наследственно обусловленный дефицит соответствующих ферментов печени. Нарушение конъюгации билирубина в печени часто сочетается с признаками морфо-функциональной незрелости.
Конъюгационную желтуху характеризуют:
1) появление после 24 часов жизни;
2) отсутствие увеличения печени и селезенки;
3) почасовой прирост билирубина менее или равен 3,4 мкмоль/л или суточный прирост общего билирубина менее 85,5 мкмоль/л;
4) нормальная динамика концентрации гемоглобина;
5) максимальный уровень общего билирубина выше 256 мкмоль/л;
6) максимальный уровень прямого билирубина ниже 1520% от уровня общего билирубина.
Желтуха, связанная с составом грудного молока. Данная форма гипербилирубинемии наблюдается у 0,5-2,5% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Ее развитие связывают с повышенным содержанием метаболитов прогестерона (32-20^-прегнандиола, 5^-пре-гнан-3а, 20^-диол) и неэстерифицированных длинноцепо-чечных жирных кислот, которые конкурентно ингибируют глюкуронилтрансферазу, наличием глюкуронидазы, высокой активностью фермента липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке. Часто этот вариант гипербилирубинемии ассоциирован с приемом гормональных препаратов и некоторых других лекарственных средств во время беременности, стимуляцией родовой деятельности. Не исключено влияние длительного, в течение всей беременности, приема поливитаминов.
В отличие от детей с физиологической желтухой, у новорожденных с желтухой, связанной с составом грудного молока, наблюдается более высокая концентрация СБ в крови к 4-6 дням жизни, которая продолжает нарастать, достигая пика к 10-15 дням жизни. Состояние ребенка при этом удовлетворительное, отмечается хорошая прибавка в весе. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха держится 4-6 недель и затем начинает постепенно ослабе-
вать. Уровень СБ в крови нормализуется к 16-й неделе жизни. Прекращение грудного вскармливания на 48 часов способ -ствует быстрому снижению концентрации СБ, как правило, не менее чем на 50%. После возобновления кормления грудью матери уровень СБ может повыситься, но он не достигает исходного уровня и в дальнейшем постепенно снижается. Таким образом, краткровременная отмена грудного вскармливания имеет диагностическое значение при данном варианте гипербилирубинемии. Вместе с тем длительная отмена грудного молока с целью полной нормализации билирубина нецелесообразна, так как в большинстве случаев уровень билирубина не превышает 340 мкмоль/л.
Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея — Дрискола) является разновидностью желтухи, связанной с составом грудного молока, так как механизм ее развития связывают с наличием неиден-тифицированного фактора, ингибирующего ферментную систему трансферазы глюкуроновой кислоты в грудном молоке. Желтуха появляется с первых дней жизни, имеет тенденцию к прогрессивному нарастанию и затяжному течению. Уровень СБ в крови может превышать 340 мкмоль/л, что обусловливает необходимость своевременной диагностики и лечения. Отмена грудного вскармливания на 3 дня способствует снижению уровня билирубина на 40-50% и, следовательно, имеет диагностическое значение. Исследование химического состава грудного молока может позволить дифференцировать данный вариант гипербилирубинемии с другими желтухами, связанными с составом грудного молока, что не является принципиальным с практической точки зрения.
В основе желтухи, обусловленной грудным вскармливанием, лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует усилению липолиза и, как следствие, повышению в крови неэстерифицированных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность глюкуронилтрансферазы. Вторым фактором, способствующим гипербилирубинемии, является замедление пассажа по кишечнику и, как следствие, повышение реаб-сорбции билирубина. Этот вариант желтухи отмечается у детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания. Как правило, первоначальная потеря веса составляет 8-10% и более; общее состояние ребенка не страдает. По мере увеличения объема кормления нормализуются обменные процессы, восстанавливается пассаж по кишечнику и купируется желтуха. Желтуха, обусловленная грудным вскармливанием, встречается примерно у 12% детей, получающих исключительно грудное молоко. Она появляется на 2-4-е сутки жизни, пик приходится на 3-6-й день, купируется к концу первого месяца жизни при условии нормализации веса.
Синдром Жильбера — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу (подобная аномалия есть у одного из родителей) и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. Одновременно отмечается и некоторое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени — до 50% от нормы (табл. 2). Частота этого синдрома в популяции составляет от 2 до 6%. Желтуха обычно выражена умеренно, в пределах 80-120 мкмоль/л, случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние детей не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться со 2-3-х суток жизни, причем интен-
сивность желтухи может меняться каждые 3-5 недель. С диагностической целью может быть использован фенобарбитал в терапевтической дозе 5 мг/кг/сут коротким курсом в течение 3 дней: характерно снижение билирубина на 50-60%, что позволяет с высокой вероятностью предположить данный синдром. Дополнительное диагностическое значение имеет анализ родословной, свидетельствующий о синдроме Жильбера в семье. Подтверждение диагноза возможно на основании генетического тестирования.
Синдром Криглера — Найяра — наследуемая негемолитическая желтуха с повышением уровня СБ вследствие врожденной недостаточности глюкуронилтрансферазы (табл. 2). Механизм желтухи при синдроме Криглера — Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин. Известны две генетически гетерогенные формы данного синдрома:
Синдромом Криглера — Найяра I типа передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с 15-50-кратным превышением нормального уровня СБ сыворотки крови, которая в большинстве случаев (без лечения) сопровождается прокрашиванием ядер мозга, т. е. развитием ядерной желтухи. При этой форме гипербилиру-бинемия, как правило, развивается в течение первых дней после рождения и сохраняется всю жизнь. Назначение фенобарбитала с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени не приводит к уменьшению сывороточной концентрации билирубина. Диагноз устанавливается на основании прогрессивного нарастания уровня непрямого билирубина, не связанного с гемолизом эритроцитов, и отсутствия эффекта от приема фенобарбитала. Использование фототерапии является наиболее эффективным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим несколько снизить уровень билирубина и зафиксировать его на некоторое время. В течение первых 10 дней жизни оптимально постоянное проведение фототерапии с целью поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л. В дальнейшем чувствительность гематоэнцефалического барьера снижается, в связи с чем уровень билирубина может подняться выше 340 мкмоль/л, но, по-видимому, не более чем до 500 мкмоль/л, поэтому продолжительность фототерапии может быть уменьшена до 10-16 часов в сутки. К сожалению, нет однозначного мнения об уровне билирубина, который является токсичным у детей старше месячного возраста. Содержащиеся в литературе данные имеют широкий диапазон колебаний — от 500 до 800 мкмоль/л. Наш собственный опыт наблюдения ребенка с синдромом Криглера — Найяра I типа свидетельствует о повышении билирубина до 650 мкмоль/л без разви-
тия признаков билирубиновой энцефалопатии. Радикальным методом лечения служит трансплантация печени или гепато-цитов. В ургентных ситуациях, при высоком риске развития билирубиновой энцефалопатии, показано проведение операции ОПК или плазмафереза.
Синдром Криглера — Найяра II типа передается по ауто-сомно-доминантному типу, является прогностически более благоприятным заболеванием и сопровождается более слабой желтухой с 5-20-кратным повышением СБ сыворотки крови. Отличительной особенностью этой формы служит уменьшение сывороточной концентрации билирубина на фоне 3-дневного применения фенобарбитала не менее чем на 50-60%. При синдроме Криглера — Найяра II типа дефицит глюкуронилтрансферазы менее выражен, уровень билирубина в сыворотке крови широко варьирует (от 91 до 640 мкмоль/л), но чаще всего не превышает 340 мкмоль/л. Развитие билирубиновой энцефалопатии отмечается редко и в основном происходит в раннем неонатальном периоде при участии других патологических факторов. Динамический контроль за показателями СБ в сыворотке крови и раннее назначение фенобарбитала, своевременное и адекватное проведение фототерапии позволяют эффективно снизить уровень билирубина и предупредить развитие энцефалопатии. С целью подтверждения диагноза возможно проведение молекулярно-генетического исследования.
Дифференциально-диагностические критерии наследственных конъюгационных желтух, основанные на обобщенных данных литературы, представлены в таблице2 [4, 5, 6, 7, 8, 15].
Повышенная реабсорбция билирубина в кишечнике
Повышение реабсорбции билирубина в кишечнике может быть обусловлено обструкцией желудочно-кишечного тракта или кишечной непроходимостью при пилоростенозе, атре-зиях кишечника, болезни Гиршпрунга, мекониальном илеусе или мекониальной пробке, при парезах кишечника.
Непрямая гипербилирубинемия смешанного генеза
Сочетание гиперпродукции билирубина за счет гемолиза и нарушения механизмов конъюгации билирубина наиболее часто наблюдается при внутриутробных инфекциях и сепсисе. В этих случаях гипербилирубинемия характеризуется, с одной стороны, высоким приростом билирубина в сочетании с анемией, а с другой — смещением максимума желтухи к концу 1-й недели жизни. Кроме того, этому типу гиперби-лирубинемии бывает свойственно повышение концентрации в сыворотке крови прямой фракции билирубина. Тщательное клиническое и лабораторное обследование ребенка позволяет выявить и другие симптомы инфекционного заболевания, на основе которых может быть установлен диагноз.
Таблица 2 Дифференциально-диагностические критерии наследственных конъюгационных желтух
Критерии Синдром Жильбера Синдром Криглера — Найяра I Синдром Криглера — Найяра II
Билирубин, мкмоль/л 17-85 Более 340 170-340
ГТФ, % 50 0 10
Моноглюкурониды, % 40 0 95
Диглюкурониды, % 60 0 5
Риск развития ядерной желтухи Нет Да Редко
Наследственность Аутосомно-доминантный Аутосомно-рецессивный Аутосомно-доминантный
Эффект от фенобарбитала Да Нет Да
Лечение непрямой гипербилирубинемии
Общие принципы лечения. Лечение гипербилируби-немии складывается из двух основных составляющих: воздействия на причинный фактор и патогенетического лечения. Устранение причины гипербилирубинемии имеет особое значение при невысоких уровнях билирубина и в большей мере носит профилактический характер. Так, целесообразно купировать полицитемию в 1-е сутки жизни, предупредив таким образом значительное повышение билирубина в сыворотке крови к 3-4-м суткам жизни. Введение всем несенсибилизированным женщинам с резус-отрицательной кровью, угрожаемым по изосенсибилизации резус-положительной кровью плода, антирезус-гаммаглобулина Д в первые 72 часа после родов является оптимальной профилактикой ГБН у последующих детей. Вместе с тем возможность влиять на этиологический фактор часто ограничена (например, при несовместимости матери и плода по редким факторам крови, при трансплацентарных инфекциях, врожденных дефектах глюкуронилтрансферазы). Поэтому основное значение приобретает патогенетическое лечение.
У детей с гипербилирубинемией исключительно важную роль играют поддержание оптимальной температуры тела, обеспечение организма достаточным количеством калорий, профилактика гипогликемии, гипоальбуминемии, гипоксемии и ацидоза (особенно дыхательного) и сгущения желчи, устранение дисбактериоза. Многочисленными исследованиями показано, что у детей из группы риска по развитию гипер-билирубинемии с ранним началом грудного вскармливания максимальный уровень билирубинемии значительно ниже, чем у детей, которые не получали питания в первые часы жизни. Вместе с тем нецелесообразно использование у детей с гипербилирубинемией препаратов плазмы и альбумина, так как они не обладают ни пластической, ни энергетической ценностью. Необходимо учитывать, что способность вводимого белка к связыванию билирубина в организме ребенка также ограничена (это обусловлено технологией приготовления препаратов альбумина), а прочность образуемого комплекса билирубин — альбумин снижена. Поэтому после введения препарата альбумина в случае воздействия на организм ребенка гипоксии, ацидоза или гипогликемии билирубин, перераспределившийся первоначально из кожи в сосудистое русло, более легко высвобождается из комплекса с альбумином, чем обычно, что создает потенциальную угрозу его проникновения в клетки головного мозга. При задержке отхождения мекония или отсутствии стула в течение 12 часов детям из группы риска по гипербилирубинемии, не имеющим абсолютных противопоказаний, необходимо проводить очистительные клизмы.
В организме здорового доношенного новорожденного повышение активности глюкуронилтрансферазы происходит вскоре после рождения под влиянием СБ крови. У недоношенных и незрелых детей процесс естественной активации глюкуронилтрансферазной системы печени замедлен. С целью стимуляции систеза глюкуронилтрансферазы может быть использован ряд лекарственных препаратов, среди которых наиболее доступным является фенобарбитал. Однако стимулирующий эффект при использовании данного препарата достигается к 3-м суткам от начала введения, при концентрации в крови 15-17 мг/л. Кроме того, в настоящее время имеются объективные данные, свидетельствующие о нарушении под его действием дифференцировки нейронов головного
мозга. Поэтому в настоящее время фенобарбитал для лечения гипербилирубинемии использовать не рекомендуется.
Основным способом искусственного снижения патологически высоких концентраций неконъюгированного билирубина является фототерапия. Метод основан на способности естественного изомера билирубина под воздействием световой энергии (длина волны 425-475 нм) изменять химическую структуру и связанные с ней физико-химические свойства. Под воздействием света протекают два типа реакций: фотоизомеризация и фотоокисление. В результате реакции первого типа происходит как конфигурационная, так и структурная изомеризация молекул билирубина с образованием соответственно фотобилирубина и люмирубина. Оба продукта отличаются от естественного изомера билирубина меньшей способностью растворяться в липидах и, следовательно, меньшей токсичностью для клеток. Оба фотоизомера выводятся из организма печенью, но механизм выведения у них разный: фотобилирубин, как и естественный изомер, выводится путем конъюгации; для выведения люмирубина конъюгация не является необходимой. В связи с этим период полужизни фотоизомеров в сыворотке крови равен 15 и 2 часам соответственно. Так как в процентном отношении в результате фототерапии из билирубина образуется преимущественно фотобилирубин, а не люмирубин (20 против 2-3%), то основным эффектом фототерапии следует считать уменьшение токсических свойств билирубина, а не снижение его концентрации. Однако в силу того, что фотобилирубин в реакции с диазореактивом неотличим от естественного изомера билирубина и распознается как «непрямой», степень снижения концентрации билирубина в сыворотке крови за счет образования и выведения люмирубина является косвенным критерием дезинтоксикационного эффекта фототерапии. Дополнительно к этому небольшое количество молекул билирубина подвергается разрушению под воздействием активных форм кислорода (фотоокисление). Образующиеся при этом фотоизомеры плохо растворимы в липидах, хорошо растворимы в воде и выводятся из организма через почки. Этот путь дезинтоксикации билирубина является менее существенным.
Показания к проведению фототерапии зависят от массы тела при рождении и постнатального возраста ребенка (табл. 3) [1].
Эффективность фототерапии зависит от четырех факторов: спектральной характеристики и мощности источника света, площади поверхности тела, подвергаемой световому воздействию, и длительности облучения.
Наиболее эффективно использовать для фототерапии люминесцентные лампы синего света, обладающие достаточной мощностью для создания на поверхности тела ребенка светового потока 6-12 мкВт/см2/нм в диапазоне 425475 нм. Однако максимально быстрое снижение наблюдается при световом потоке более 40 мкв/см2/нц в диапазоне 425-475 нм. В процессе фототерапии происходит изменение спектральных характеристик люминесцентных ламп, в связи с чем после 2000 часов работы источников синего света и после 1000 часов работы источников дневного света эффективность воздействия резко уменьшается. Поэтому успех фототерапии связан также со своевременной заменой ламп, отработавших свой ресурс.
Существуют различные схемы проведения фототерапии. Благодаря высокой чувствительности билирубина к синему свету превращение естественного изомера в фотобилирубин
Таблица 3 Показания к фототерапии и ОПК у новорожденных 24-168 часов жизни в зависимости от массы тела при рождении [1]
Масса тела при рождении, г Фототерапия, мкмоль/л ОПК, мкмоль/л
< 1500 85-140 220-275
1500-1999 140-200 275-300
2000-2500 190-240 300-340
> 2500 255-295 340-375
Примечание. Минимальные значения билирубина являются показанием к началу соответствующего лечения в случаях, когда на организм ребенка действуют патологические факторы, повышающие риск билирубиновой энцефалопатии.
в коже под влиянием фототерапии происходит очень быстро. Это служит терапевтическим обоснованием для прерывистого использования фототерапии при гипербилирубинемии. Вместе с тем постоянно происходит обмен изомерами билирубина между кожей и сывороткой крови, что диктует необходимость продолжать фототерапию до тех пор, пока не прекратится патологически высокая продукция билирубина или не повысится эффективность его естественного выведения из организма. Исходя из этого, а также основываясь на собственных клинических наблюдениях, мы рекомендуем при патологических гипербилирубинемиях у доношенных детей проводить фототерапию по классической схеме: длительное воздействие светом с небольшими перерывами на питье и кормление, смену положения ребенка и медицинские манипуляции.
Если ребенок не очень хорошо переносит длительную фототерапию (что нередко наблюдается у недоношенных детей), то можно без существенного ущерба для конечного результата делать между сеансами фототерапии (которые длятся обычно по 2-4 часа) перерывы длительностью до 1-3 часов. Но до тех пор, пока существуют показания, сеансы фототерапии через каждые 1-3 часа должны повторяться. Допустимо использование следующих схем: 2 часа терапии — 2-часовой перерыв; 3 часа терапии — 2-часовой перерыв и т. д. Важно помнить, что эффективность фототерапии зависит не столько от суммарного времени экспозиции (хотя и оно не должно быть менее 8-12 часов в сутки), сколько от равномерности ее использования в течение суток.
Более чем 30-летнее применение фототерапии в медицинской практике не выявило каких-либо отдаленных отрицательных последствий у человека. Однако в опытах на лабораторных животных было показано потенциальное повреждающее действие фототерапии на сетчатку глаза. У ряда детей в результате фототерапии может развиться аллергическая сыпь, измениться характер стула (он становится зеленым и жидким), кожа может приобрести бронзовый оттенок — все три эффекта связаны с накоплением в организме фотоизомеров билирубина и, как правило, бесследно исчезают после прекращения фототерапии.
Рациональное применение фототерапии привело к значительному ограничению использования в качестве лечебной меры при гипербилирубинемиях операции ОПК. ОПК проводится для коррекции анемии при тяжелой форме ГБН или для предупреждения и коррекции гипербилирубинемий любой этиологии при наличии риска токсического поражения ЦНС.
ОПК позволяет быстро снизить уровень билирубина в сыворотке крови в 2 раза по сравнению с исходным. При этом происходит снижение концентрации билирубина и в экстра-васкулярном пространстве за счет его перераспределения между жидкими средами организма и связывания с альбумином переливаемой крови. Кроме того, в процессе ОПК из внутрисосудистого пространства ребенка удаляются свободные антиэритроцитарные антитела. В то же время сама операция представляет риск для здоровья и жизни ребенка (около 1% операций ОПК приводят к летальному исходу и около 5% — к серьезным осложнениям). Исходя из вышеизложенного, раннее (в 1-е сутки жизни) проведение ОПК показано только при тяжелых формах гемолитической болезни. При среднетяжелых формах ГБН и гипербилирубинемиях другой этиологии проведение операции показано лишь при неэффективности консервативных методов лечения.
С практической точки зрения наиболее сложным представляется определение показаний к различным методам лечения у детей с ГБН в 1-е сутки жизни (рис. 3). Тактика лечения таких детей зависит от результатов первичного лабораторного обследования и динамического наблюдения.
С целью предупреждения ОПК новорожденным с изоим-мунной ГБН по любому из факторов крови (проба Кумбса положительная), у которых отмечается почасовой прирост билирубина более 6,8 мкмоль/л/час несмотря на проводимую фототерапию, целесообразно назначать стандартные иммуноглобулины для в/в введения. Препараты иммуноглобулина человеческого новорожденным с ГБН вводятся в/в медленно (в течение 2 часов) в дозе 0,5-1,0 г/кг (в среднем 800 мг/кг) в первые часы после рождения. При необходимости через 12 часов осуществляется повторное введение.
Показанияк проведению ОПК
Безусловным показанием для как можно более раннего (желательно в первые 2 часа жизни) проведения операции ОПК является клиническая картина отечной формы гемолитической болезни у новорожденного ребенка. В этом случае используется техника частичного ОПК. В остальных случаях показаниями для раннего (до конца 1-х суток жизни) проведения операции ОПК в современных условиях (включающих контроль за уровнями билирубина и гемоглобина в динамике, раннее начало и рациональное проведение фототерапии синим светом: своевременную коррекцию гипоксемии, гипогликемии, гипоальбуминемии и гиперосмии) являются:
• уровень общего билирубина пуповинной крови выше 77,5 мкмоль/л;
• уровень гемоглобина пуповинной крови ниже 130 г/л (гематокрит ниже 35%);
• почасовой прирост билирубина выше 8,5 мкмоль/л;
• быстропрогрессирующая анемия — падение уровня гемоглобина крови ниже 130 г/л в 1-е сутки жизни (даже при относительно невысоком приросте уровня билирубина).
Используется техника ОПК с замещением 2 объемов циркулирующей крови.
При отсутствии показаний к проведению ОПК в 1-е сутки жизни основаниями для осуществления этой операции в более позднем возрасте служат увеличение концентрации СБ, представленные в таблице 1 или клинические признаки начинающейся билирубиновой энцефалопатии при любом уровне неконъюгированного билирубина.
Пренатальное выявление группы риска по развитию ГБН (повышение титра АТ и др.)
ОБ пуповинной крови, НЬ, группа крови, ^-фактор, проба Кумбса Мед. отвод от вакцинации против гепатита В в 1-е сутки жизни
ОБ* < 51 мкмоль/л Hb >160 г/л ОБ 51-68 мкмоль/л, Hb 140-160 г/л > 68 мкмоль/л, Hb 120-140 г/л > 68 мкмоль/л, Hb < 120 г/л
Наблюдение** Фототерапия + наблюдение Фототерапия + наблюдение + Частичное ОПК
подготовка к ОПК*** (замена 45-90 мл/кг крови
ребенка на эритромассу 0 (1) гр.
Rh-отр.)
ОБ через 4-6 часов + почасовой прирост
< 5 мкмоль/л/час 5,0-6,8 мкмоль/л/час > 6,8 мкмоль/л/час
Фототерапия Фототерапия Фототерапия, подготовка к ОПК
ОБ через 12 часов** ОБ через 6 часов** ОБ и Hb через 3 часа
У У >
< 6,8 мкмоль/л/час > 6,8 мкмоль/л/час (или Hb < 120 г/л)
Фототерапия
Стандартное ОПК (замена 160-180 мл/кг крови ребенка на одногруппную эритромассу РИ-отр. и с/з плазму в соотношении 2:1)
*ОБ — общий билирубин.
** При появлении желтухи в течение первых 24 часов жизни — неотложное исследование ОБ. Дальнейшая тактика ведения зависит от величины почасового прироста билирубина.
*** Заказать необходимые препараты крови (плазма + эритромасса), стабилизировать жизненно важные функции организма.
Рис. 3. Тактика ведения новорожденных детей 1-х суток жизни с ГБН
Заключение
Одним из наиболее частых метаболических расстройств, выявляемых в периоде новорожденности, является повышение сывороточной концентрации билирубина, которое может быть обусловлено как физиологическими, так и патологическими причинами. Своевременное выявление непрямой гипербилирубинемии и установление причины ее развития позволяет оптимизировать лечебную тактику и предупредить развитие необратимого осложнения — билирубиновой энцефалопатии.
Литература
1. Володин Н. Н., Антонов А. Г., Аронскинд Е. В. и др. Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных детей// Вопросы практической педиатрии. — 2006. — Т. 1. — № 6. — С. 9-18.
2. Неонатология: Национальное руководство/ Под ред. Н. Н. Володина. — М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. — 848 с.
3. Таболин В. А. Билирубиновый обмен и желтуха новорожденных. — М.: Медицина, 1967.
4. Avery's disease of the newborn. 8th ed. Ed. by H. W. Taeusch, R. A. Ballard, C. A. Gleason. Elsevier Inc., 2005:1633.
5. Clementi M., Di Gianantonio E., Fabris L. et al. Inheritance of hyperbilirubinemia: evidence for a major autosomal recessive gene/ Dig. Liver Dis., 2007 Apr.; 39 (4): 351-355.
6. Costa E. Hematologically important mutations: bilirubin UDP-glu-curonosyltransferase gene mutations in Gilbert and Crigler-Najjar syndromes // Blood Cells Mol. Dis., 2006 Jan. — Feb.; 36 (1): 77-80.
7. Current Pediatric diagnosis and treatment. 13th ed. Ed. by W. W. Hay, J. R. Groothuis, A. R. Hayward et al. By Appleton & large, 1997:1217.
8. Gupta R., Parashar Y. Crigler-najjar syndrome type II// Indian. J. Pediatr., 2004 Nov.; 71 (11): 1043.
9. Horn A. R., Kirsten G. F., Kroon S. M. et al. Phototherapy and exchange transfusion for neonatal hyperbilirubinaemia // SAMJ, 2006 Sept.; 96 (9): 819-824.
10. Hsia D. Y., Allen F. H., Gellis S. S. et al. Erythroblastosis fetalis. VIII. Studies of serum bilirubin in relation to kernicterus // N. Engl. J. Med., 1952; 247: 668-671.
11. Johnson L. H., Bhutani V. K., Brown A. K. System-based approach to management of neonatal jaundice and prevention of kernicterus // J. Pediatr., 2002; 140: 396-403.
12. Johnson L., Bhutani V. K., Karp K. et al. Clinical report from the pilot USA Kernikterus Registry (1992-2004) // J. of Perinatology, 2009 Feb.; 29 (suppl. 1): S25-S45.
13. Johnston W. H., Angara V., Baumal R. et al. Erythroblastosis fetal is and hyperbilirubinemia. A five-year follow-up with neurological, psychological, and audiological evaluation // Pediatrics, 1967; 39: 888.
14. Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations. Kernicterus threatens healthy newborns // Sentinel Event Alert., 2001; 18:1-4.
15. Kaplan M., Hammerman C. Gilbert syndrome in the newborn // Isr. Med. Assoc. J., 2007 Oct.; 9 (10): 765-766.
16. Manual of Neonatal Care. 4th ed. Ed. by J. P. Cloherty, A. R. Stark. N.-Y.: Lippincott-Raven, 1998: 765.
17. Newman T. B., Maisels M. J. How to avoid kernicterus // J. Pediatr., 2003; 142: 212-213.
18. Stanley I., Mei Chung, John K. et al. Evidence-Based Review of Important Issues Concerning Neonatal Hyperbilirubinemia // Pediatrics, 2004 Jul.; 114 (1): e130-e153.
19. Vinod K. Bhutani, Lois J. Prevention of severe neonatal hyperbilirubinemia in healthy infants of 35 or more weeks of gestation: implementation of a systems-based approach // J. de Pediatria, 2007; 83 (4): 289-293. ■
44
№ 1 — 2009 год
DüWHOjp.fy
