CC BY
33
Д. А. Носов, В. Б. Матвеев
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ЕДИНИЧНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ ПОЧЕЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА В ЛЕГКИЕ
НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва
Для определения последовательности лекарственного и хирургического лечения при метастатическом почечноклеточном раке с учетом особенностей биологического поведения опухоли проведен ретроспективный анализ динамики опухолевого процесса, характера прогрессирования и выживаемости 31 больного почечноклеточным раком с единичными метастазами в легкие. С 1973 по 2000 г. больные получали консервативное лечение или наблюдались в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина. Динамика заболевания от начала лекарственного лечения или наблюдения до появления первых признаков прогрессирования прослежена у 23 и 4 пациентов соответственно. У 4 больных динамику заболевания оценить не удалось, хотя эти больные впоследствии были включены в анализ выживаемости. У10 из 27 (37%) больных отмечено прогрессирование в ранние сроки (менее 6 мес) после постановки диагноза. При этом у 7 (26%) пациентов отмечено появление новых метастазов иу 3 (11%) — увеличение размеров уже имеющихся метастазов. У 56% больных прогрессирование болезни отмечено в поздние сроки (6 мес и более). Медиана выживаемости для всех больных, включенных в исследование, составила 32 мес. На первом этапе комплексного лечения больных с единичными метастазами почечноклеточного рака в легкие целесообразно проведение иммунотерапии. Это позволяет исключить пациентов с ранним системным прогрессированием и выделить группу больных с благоприятным течением опухоли, которым показано хирургическое удаление метастазов.
Ключевые слова: рак почки, иммунотерапия.
Проблема лечения диссеминированного почечноклеточного рака по-прежнему занимает чрезвычайно важное место в клинической онкологии. Нефрэктомия остается основным методом лечения 70% больных с вновь выявленным почечноклеточным раком, поскольку в этих случаях заболевание имеет локальный характер. Однако примерно у трети больных почечноклеточный рак диагностируется на стадии диссеминации и еще у 30—40% больных, перенесших радикальную нефрэктомию, в разные сроки после операции появляются отдаленные метастазы [7]. Таким образом, в половине случаев почечноклеточный рак изначально имеет или со временем приобретает системный характер.
Больные диссеминированным почечноклеточным раком традиционно считаются кандидатами для лекарственного лечения. Однако почечноклеточный рак, к сожалению, резистентен к химиотерапии. Цитотоксические и гормональные препараты оказались малоэффективны при этой опухоли. Некоторое улучшение результатов лечения диссеминированного почечноклеточного рака отмечено после внедрения в клиническую практику иммунотерапии. Однако эффективность иммунотерапии продолжает оставаться невысокой, составляя в среднем 18—20% [3; 10]. Медиана продолжительности жизни больных и 5-летняя общая выживаемость не превышают, как правило, 12 мес и 5% соответственно [9]. И все же у отдельных больных возможен продолжительный объективный эффект после неспецифической иммунотерапии. Так, по дан-
© Носов Д. А., Матвеев В. Б., 2005 УДК 616.61-006.6-033.2:616.24
ным H. Kirchner и соавт., медиана выживаемости больных, которым проводилась комбинированная иммунохимиотерапия интерлейкином-2, интерфероном и фторурацилом, достигла 21 мес, 5-летняя выживаемость составила 14%, а общая эффективность — 33% [6]. Поданным других авторов, 10-летняя выживаемость может достигать 8—10% [1; 2; 5]. Неплохие результаты, продемонстрированные в отдельных нерандомизированных исследованиях, объясняются скорее особенностями отбора пациентов и преобладанием больных с благоприятным прогнозом, чем высокой эффективностью использовавшихся режимов иммунотерапии. К тому же при оценке результатов лечения не всегда учитываются особенности биологического поведения почечноклеточного рака, к которым относятся редкие случаи спонтанных, не связанных с лечением, регрессии и стабилизации. В настоящее время определен ряд показателей, которые позволяют сформировать группу больных с благоприятным прогнозом. Это хороший соматический статус, продолжительный безрецидивный период после удаления первичной опухоли, ограниченное число метастазов и отсутствие полиорганного поражения. Считается, что именно в этой группе больных иммунотерапия наиболее эффективна и позволяет существенно увеличить выживаемость.
Таким образом, результаты современного лекарственного лечения диссеминированного почечноклеточного рака в целом неудовлетворительны. Очевидно, что необходима индивидуализация лекарственного и хирургического лечения больных с этим заболеванием. Место паллиативной нефрэк-томии в комплексном лечении больных диссеминированным почечноклеточным раком уже определено. Результаты меж-
дународного рандомизированного исследования EORTC №30947 убедительно продемонстрировали целесообразность удаления первичной опухоли на первом этапе лечения больных с хорошим соматическим статусом (оценка по шкале ECOG 0—1 балл) и последующей иммунотерапии [8]. Кроме того, сейчас активно обсуждается целесообразность удаления единичных или солитарных метастазов почечноклеточного рака. Данный подход применим далеко не всегда, поскольку метастазы почечноклеточного рака обычно множественные. Несмотря на это, возможность хирургического лечения, безусловно, должна рассматриваться при определении индивидуальной тактики лечения. По данным разных авторов, 5-летняя выживаемость после радикального хирургического вмешательства может достигать 25—44% [4—5].
В этой связи возникает ряд вопросов. Во-первых, кому из больных с единичными метастазами почечноклеточного рака целесообразно проводить хирургическое лечение? Вряд ли операция будет способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов с быстропрогрессирующим заболеванием, когда в ранние сроки после хирургического лечения могут появиться новые метастазы. Представляется, что в этих случаях операция лишь отодвинет сроки начала иммунотерапии. Во-вторых, какова оптимальная последовательность иммунотерапии и хирургического лечения? Стоит ли откладывать хирургическое вмешательство на 2—3 мес и дожидаться первых результатов иммунотерапии, если у больного в процессе наблюдения зарегистрировано быстрое увеличение имеющихся метастазов и нет новых очагов?
Пытаясь ответить на эти вопросы, мы провели ретроспективный анализ непосредственных и отдаленных результатов консервативного лечения больных почечноклеточным раком с ограниченным числом метастазов в легкие в отсутствие метастазов другой локализации. Причем мы исходили из того, что всем больным могло быть проведено хирургическое лечение.
Материал и методы
С 1973 по 2000 г. в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН наблюдался 31 больной с единичными или солитарными метастазами почечноклеточного рака в легких. Все больные получали лекарственное лечение или наблюдались. Среди больных было 13 женщин и 18 мужчин. Средний возраст больных составил 57 лет (40—78 лет). Ни один из пациентов не получал ранее специфической лекарственной терапии. Основные характеристики больных представлены в табл. 1.
Проведенное комплексное обследование (рентгенография или КТ грудной клетки, УЗИ или КТ брюшной полости, ра-диоизотопное исследование скелета) позволило исключить наличие других метастазов. У 25 больных диагноз почечноклеточного рака был установлен на основании результатов гистологического исследования первичной опухоли, у 3 — подтвержден данными цитологического исследования материала, полученного при пункции метастатических образований в легких. У 3 больных, которым нефрэктомия была выполнена ранее в других лечебных учреждениях, добиться морфологической верификации диагноза в РОНЦ не удалось из-за отсутствия гистологических препаратов. Однако представленная медицинская документация и наличие метастазов в легких не вызывали сомнений в правильности диагноза.
Для оценки тяжести поражения легких 24 пациентам выполнялась рентгенография грудной клетки, 7 больным — рентгенография и рентгеновская томография грудной клетки, еще 7 больным — КТ грудной клетки. В подавляющем большинстве случаев (97% больных) число метастазов в легких не пре-
Таблица 1
Основные характеристики больных3
Характеристики Частота
Общее число больных 31 (100)
Средний возраст 57 лет
Пол
мужской 18 (58)
женский 13 (42)
Число больных, перенесших радикальную нефрэктомию 14 (45)
Число больных, у которых на момент диссеминации имелась первичная опухоль 12 (39)
Паллиативная нефрэктомия
выполнялась 10
не выполнялась 2
Число метастазов в легкие
1 14 (45)
2—5 16 (52)
7 1 (3)
Динамика заболевания
прослежена 27 (87)
не прослежена 4(13)
а В скобках указаны проценты.
вышало 5. Солитарные метастазы наблюдались у 45% больных. У 14 больных метастазы в легких выявлены в разные сроки после радикальной нефрэктомии (4—106 мес), медиана срока диссеминации — 18,5 мес. Паллиативная нефрэктомия до начала лекарственного лечения или наблюдения выполнена 10 из 12 больных, у которых почечноклеточный рак был диагностирован на этапе диссеминации. Пяти больным нефрэктомия проведена в других лечебных учреждениях. Распространенность опухолевого процесса при этом оценена не полностью. Это, а также последующее выявление метастазов в легких при обследовании в РОНЦ не позволяло в этих случаях исключить паллиативный характер операции. Возможность удаления единичных опухолевых образований легких рассматривалась у 4 (13%) больных. Двое из них отказались от хирургического лечения, 1 больному отказано в операции в связи с тяжелой сопутствующей патологией, еще у 1 больного объем операции был ограничен торакотомией.
C момента выявления единичных метастазов в легких до назначения противоопухолевой терапии динамика заболевания прослежена у 4 больных, составивших группу наблюдения. Еще в 4 случаях динамику заболевания оценить не удалось:
3 больных не явились для проведения лекарственной терапии,
у 1 больного имелись противопоказания к ее назначению. Несмотря на это, продолжительность жизни данных больных впоследствии включена в анализ общей выживаемости.
У 23 пациентов лекарственное лечение начато сразу после выявления метастатического поражения легких. Прогрессирование болезни на фоне лечения зафиксировано у 21 больного, 1 больной с сохраняющейся полной ремиссией и 1 больной со стабилизацией процесса не явились на контрольное обследование соответственно через 53 и 24 мес после начала лечения. Эти больные также включены в анализ выживаемости. В результате в лечебной группе и группе наблюдения динамика заболевания, а также характер и сроки прогрессирования проанализированы у 27 больных. Эти больные были разделены на группы с ранним (менее 6 мес) и поздним (6 мес и более) прогрессированием болезни.
Среднее время наблюдения за пациентами (31 больной) составило 26 мес. За этот период погиб от прогрессирования заболевания 21 (68%) больной. На разных сроках наблюдения (13—42 мес, медиана 24 мес) 9 больных выбыли из-под наблюдения. Один пациент продолжает наблюдаться в настоящее время (более 35 мес). С учетом сроков наблюдения все больные были включены в анализ выживаемости, проводившийся по методу Каплана—Мейера. Время до прогрессирования заболевания определялось с момента постановки диагноза диссеминированного почечноклеточного рака до появления первых признаков прогрессирования болезни.
Результаты и обсуждение
У 2 из 4 больных, составивших группу наблюдения, через 1,5—2 мес после паллиативной нефрэктомии отмечено прогрессирование заболевания. Еще у 1 больного до назначения лекарственного лечения пересмотрены рентгенограммы и выявлено увеличение размеров метастазов в легких через 18 мес после их появления. Еще в 1 случае, в связи с тем что причина изменений легочной ткани была не ясна, решено проводить наблюдение. Через 5 мес диагностировано прогрессирование заболевания. В итоге в этой небольшой группе у 3 больных прогрессирование развилось в ранние сроки (1,5—5 мес). Оно проявилось появлением новых метастазов в легких или других органах. У 1 больного через 18 мес наблюдения отмечено увеличение размеров прежних метастазов.
В лечебной группе в качестве 1-й линии терапии у 15 больных использовали разные режимы с включением интерферона а, 4 больных получали химиотерапию и еще 4 — гормонотерапию. Полная регрессия отмечена у 2 (9%) больных. Ее продолжительность составила 6 и более 53 мес. У 5 (22%) боль-
Таблица 2
Эффективность лекарственного лечения при почечноклеточном раке с единичными метастазами в легкие
Эффективность Число больныха
Полная ремиссия 2/23 (9)
Частичная ремиссия 5/23 (22)
Стабилизация длительностью 6 мес и более 9/23 (39)
Раннее прогрессирование 7/23 (30)
а В скобках указаны проценты.
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Время, мес
Рисунок 1. Общая выживаемость больных почечноклеточным раком с единичными и солитарными метастазами в легкие.
ных диагностирована частичная ремиссия продолжительностью 7—18 мес. Таким образом, общая эффективность лекарственного лечения достигла 31%. Длительная (6 мес и более) стабилизация наблюдалась еще у 9 (39%) больных. Ее продолжительность на фоне проводимого лечения составила 6— 29 мес (табл. 2). У остальных 7 (30%) пациентов лечебной группы отмечалось раннее прогрессирование болезни в сроки до 6 мес. Причем у 3 больных прогрессирование заключалось только в увеличении уже имеющихся метастазов, а у остальных
4 больных наблюдалась генерализация процесса с появлением новых метастатических очагов в легких или других органах.
Таким образом, у 7 (26%) из 27 пациентов, у которых прослежена динамика заболевания, наблюдалось раннее прогрессирование опухоли. Еще у 3 (11%) больных единственным признаком раннего прогрессирования был рост метастатических очагов в легких (табл. 3).
У 17 (63%) из 27 больных зарегистрированы объективный эффект или продолжительная (6 мес и более) стабилизация заболевания. Медиана времени до прогрессирования при этом составила 14 мес. У 8 из этих больных первым и единственным признаком позднего прогрессирования болезни явилось увеличение размеров имеющихся метастазов в легких.
Медиана выживаемости 31 больного с единичными или со-литарными метастазами в легких с момента их выявления составила 32 мес (рис. 1), а 2-, 4- и 5-летняя выживаемость — 64, 41 и 14% соответственно. По сравнению со средней выживае-
Таблица 3
Характер и сроки прогрессирования почечноклеточного рака в лечебной группе и группе наблюдения (27 больных)а
Характер прогрессиро- вания Число больных
Менее 6 мес 6 мес и более
Увеличение размеров имеющихся метастазов 3(11) 8 (30)
Появление новых метастазов 7(26) 7(26)
Не известен — 2(7)
а В скобках указаны проценты. б Один пациент с полной ремиссией (более 53 мес) и 1 пациент со стабилизацией (более 24 мес) выбыли из-под наблюдения.
мостью больных генерализованным почечноклеточным раком выживаемость в анализируемой группе выглядит довольно высокой. Это объясняется в первую очередь исходными благоприятными прогностическими характеристиками: локализацией и ранним выявлением метастазов, отсутствием полиорганного поражения и относительно длительным безрецидивным периодом после удаления первичной опухоли. Возможно также, что противоопухолевый эффект у больных с благоприятным прогнозом был достигнут в результате лекарственного лечения, прежде всего иммунотерапии. Так, у 31% пациентов с единичными метастазами в легкие зарегистрирована полная или частичная ремиссия. Продолжительная стабилизация на фоне лечения отмечена еще у 39% больных.
Определяя место хирургического метода в комплексном лечении больных почечноклеточным раком с единичными или солитарными метастазами в легкие, можно говорить о том, что проведение операции на первом этапе не оправдало бы себя у 33% пациентов анализируемой группы. Так, у 7 (26%) из 27 больных наблюдалось раннее системное прогрессирование заболевания, и еще у 2 (7%) больных с помощью лекарственной терапии был достигнут полный эффект. Напротив, удаление быстрорастущих единичных или солитар-ных метастазов до лекарственного лечения кажется целесообразным у 11% пациентов, т. к. прогрессирование у них проявлялось только увеличением размеров имеющихся метастазов. Оценивая роль хирургического лечения после достижения частичной ремиссии или продолжительной стабилизации (56% больных), можно сказать, что удаление всех оставшихся после лекарственного лечения метастатических опухолей способствовало бы увеличению безрецидивного периода и продолжительности жизни больных. Хотя у 15% больных длительная стабилизация в течение 2 лет и более наблюдалась и при консервативном лечении.
Заключение
Представленный анализ демонстрирует, что на первом этапе комплексного лечения больных почечноклеточным раком с единичными метастазами в легкие целесообразно проведение иммунотерапии. Данная тактика позволяет исключить па-
циентов с ранним системным прогрессированием и выделить группу больных с благоприятным течением опухоли, которым показано хирургическое удаление метастазов. Вероятно, к этой группе следует отнести и пациентов, у которых при обследовании до лечения диагностируется стабилизация болезни.
ЛИТЕРА ТУРА
1. Матвеев В. Б. Хирургическое лечение осложненного венозной инвазией и метастатического рака почки: Автореф. дис... д-ра мед. наук. — М., 2002. — С. 21.
2. Benett R. T. Cytoreductive surgery for stage IV renal cell carcinoma // J. Urol. — 1995. — Vol. 154. — P. 32—34.
3. Bukowski R. M.Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma. The role of interleukin-2 // Cancer. — 1997. — Vol. 80. — P. 1198—1220.
4. Dea M.J., Zincke H., Utz D. C. et al. The treatment of renal cell carcinoma with solitary metastasis// J. Urol. — 1978. — Vl. 120. — P. 540—542.
5. Kavolius J. P., Mastorakos D. P., Pavlovich C. et al. Resection of metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16. — P. 2261—2266.
6. Kirchner H., BuerJ., Atzpodien J. et al. Risk and long-term outcome in metastatic renal cell carcinoma patients receiving subcutaneous IL-2, interferon-alfa2a and IV 5-FU // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 17. — P. 1195.
7. Linehan W. M., Shiplley W., Parcinson D. et al. Cancer of kidney and ureter // De Vita V., Jr., Hellman S., Rosenberg S. (eds.). Cancer: Principles and practice of oncology. — 4th ed. — Philadelphia: J. B. Lippincott, 1993. — P. 1023—1051.
8. Mickisch G. N., Garin A. M. Value of tumorenephrectomy in conjunction with immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial (E0RTC30947) // Eur. Urol. — 2000. — Vol. 37 (suppl. 2). — P. 55.
9. Motzer R. J., Masumdar B. A., Murphy B. A. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17, N 8. — P. 2530—2540.
10. Savage P. D., Muss H. B. Renal cell cancer. — Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995. — P. 373—387.
Поступила 16.07.2003
D. A. Nosov, V. B. Matveyev
TREATMENT POLICY IN CASES WITH SOLITARY LUNG METASTASES OF RENAL CELL CARCINOMA
Institute of Clinical Oncology, N. N. Blokhin RCRC RAMS, Moscow
We performed a retrospective analysis of disease course, progression mode and survival in 31 patients with solitary lung metastases of renal cell carcinoma to determine optimal sequence of therapy and surgery in metastatic renal cancer with respect to tumor biological history. During 1973—2000 the patients received conservative treatment or observation at the N. N. Blokhin CRC RAMS. We monitored disease course from the start of drug therapy or observation to first evidence of progression in 23 and 4 patients respectively. 4 patients were unevaluable as to disease course though they were included in analysis of survival. 10 of the 27 (37%) patients had disease progression at a short time (less than 6 mo) after diagnosis including 7 (26%) cases presenting with new metastases and 3 (11%) with continuing growth of the existing metastatic lesions. 56% of the cases developed disease progression at a later time (6 mo or more). Median survival for all included patients was 32 mo. Multimodality treatment in patients with solitary lung metastases of renal cell carcinoma should be started with immunotherapy. This approach allows selection of patients with early systemic progression and those with a more favorable disease course who may benefit from surgical removal of metastases.
Key words: renal carcinoma, immunotherapy.
