Так ли важна для клинической практики метаболическая нейтральность антигипертензивного препарата? Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Так ли важна для клинической практики метаболическая нейтральность антигипертензивного препарата?

О.Д. Остроумова, А.А. Зыкова, В.В. Барановская, А.В. Средняков, И.И. Копченое

В настоящее время в мире более 135 млн. людей страдают сахарным диабетом (СД), более 90% - СД II типа. Его популяционная частота приближается к 3%. При этом к 2025 г. прогнозируется, что количество таких больных увеличится в 2 раза. СД является одним из главных независимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Как известно, большинство пациентов с СД (3 из 4!) умирают от сердечно-сосудистых осложнений (рис. 1), частота которых резко увеличивается у данной категории пациентов по сравнению с лицами без диабета (рис. 2). Так, эти больные в 4 раза чаще страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), чем пациенты без диабета того же возраста, больные этой категории в 2-3 раза больше подвержены инсультам. Через 9 лет после постановки диагноза у каждого 5-го пациента с СД II типа развиваются макрососудистые осложнения и у каждого 10-го - микрососудистые.

Одна из групп пациентов, имеющих повышенный риск развития СД II типа, - это больные артериальной гипертонией (АГ). Было установлено, что

Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра факультетской терапии. Ольга Дмитриевна Остроумова -профессор, докт. мед. наук. Александра Алексеевна Зыкова - ассистент. Владлена Владимировна Барановская - ассистент. Алексей Васильевич Средняков - ассистент. Иван Иванович Копченов -канд. мед. наук, ассистент.

в течение 8 лет наблюдения в группе пациентов с АГ новых случаев СД возникло в 3 раза больше, чем в группе нормотоников (рис. 3).

Одновременное наличие АГ и СД как минимум вдвое увеличивает риск не только макрососудистых (ИБС, сердечная недостаточность, инсульт) (рис. 4), но и микрососудистых (диабетическая ретинопатия, нефропатия) осложнений. АГ значительно увеличивает и без того повышенный риск заболеваемости и смертности у больных СД. Так, у пациентов с АГ и СД II типа общая смертность в 4-7 раз выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (АД) и без СД. Конечно, современная медицина располагает большим арсеналом средств для коррекции как уровня гликемии, так и уровня АД у больных с СД. Однако, учитывая высочайшую социальную значимость данного заболевания,

возникает вопрос, есть ли какие-либо пути профилактики новых случаев СД II типа.

Следует отметить, что риск развития СД II типа особенно велик у пациентов с метаболическим синдромом (МС), для которого характерна очень высокая распространенность, намного превышающая таковую для СД II типа - более 20%, а в отдельных социальных группах (курильщики, любители "fast food", лица, страдающие гиподинамией и т.д.) - более 50%.

Значение своевременной диагностики МС в лечебной практике определяется тем, что это состояние обратимо, т.е. при соответствующем лечении можно добиться практически полного исчезновения всех симптомов.

Критерии, рекомендованные Рабочей группой по лечению взрослых Национальной образовательной программы по холестерину США NCEP

Сердечно-сосудистые заболевания

| | ИБС

| | Другие заболевания сердца

| | Цереброваскулярные заболевания

Другие заболевания

□ СД

| | Онкология | | Пневмонии/инфекции | | Остальные

Рис. 1. Причины смерти пациентов с СД II типа. (По WHO Report. Geneva, 1997/

4%

Смерти(%)

5%

10%

13%

40%

15%

ИБС Cердечно-сосудистые

% % заболевания

10 - 10 СД (+)

Относительный риск Относительный риск

3,77 (1,74; 8,17) 3,55 (1,96; 6,43) Г

СД (+) J

5 Г 5 Г

СД (-)

СД (-)

— —' i i Г1 г-Ч-^ 1 1

0 4 8 12 0 4 8 12

Годы наблюдения Годы наблюдения

Рис. 2. Сахарный диабет - высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. (По Lakka H.M. et al. // JAMA. 2002. V. 288. P. 2709.)

Число случаев

на 1000 человеко-лет

30 25 20 15 10 5

0

Пациенты Пациенты

с нормальным АД с АГ

(n = 8746) (n = 3804)

Рис. 3. Заболеваемость СД. (По Gress T.W. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. V. 342. P. 905.)

АТР III, являются наиболее адаптированными к клинической практике.

Согласно классификации NCEP АТР III, метаболический синдром диагностируется при наличии любых трех (и более) из пяти приведенных ниже симптомов:

Факторы риска

Абдоминальное ожирение (окружность талии)

Триглицериды

Диагностические критерии

Мужчины >102 см Женщины >88 см

>150 мг/дл (>1,69 ммоль/л)

ХС ЛВП Мужчины <40 мг/дл

(<1,04 ммоль/л) Женщины <50 мг/дл (<1,29 ммоль/л)

АД >130/85 мм рт. ст.

Уровень глюкозы >110 мг/дл натощак (>6,1 ммоль/л)

Следовательно, минимально необходимый план обследования

больного включает измерение АД и окружности талии, биохимический анализ крови (триглицериды, ХС ЛВП, глюкоза).

Согласно приведенным критериям, для диагностики МС нет необходимости документировать наличие инсулинре-зистентности, хотя это состояние будет иметь место у подавляющего большинства лиц с данными критериями МС.

Как уже упоминалось выше, АГ повышает риск развития новых случаев СД II типа. Однако в конце XX столетия появились данные, что сами антиги-пертензивные препараты могут повышать риск возникновения новых случаев СД через несколько лет примене-

ния. Учитывая тот факт, что, согласно современным представлениям, лечение АГ предполагает ежедневный пожизненный прием антигипертензив-ных медикаментов, вопрос об их влиянии на углеводный обмен и риск развития новых случаев СД приобретает особую остроту.

Самые первые факты относительно неблагоприятного метаболического профиля антигипертензивных препаратов касаются высоких доз тиазид-ных диуретиков (гидрохлортиазид в дозе более 25 мг/сут) и р-блокаторов (рис. 5). Потом было уточнено, что неблагоприятный эффект р-блокаторов относится только к их неселективным представителям (рис. 6).

В последние годы ряд крупных многоцентровых исследований (САРРР,

Число случаев, % 16 14 12 10 8 6 4 2 0

ALLHAT, LIFE), в которых участвовали десятки тысяч пациентов, позволил сделать окончательный вывод о неодинаковом влиянии разных классов ан-тигипертензивных препаратов на частоту развития новых случаев СД II типа. Так, в исследовании LIFE частота новых случаев СД в группе, получавшей терапию антагонистом рецепторов к ангиотензину II (АРА) лозарта-ном, была на 25% ниже, чем в группе атенолола (степень различий была высокодостоверной).

Наконец, данные метаанализа (2002 г), в котором были суммированы результаты ряда многоцентровых исследований, в том числе и вышеперечисленных, наглядно продемонстрировали: использование "новых" классов антигипертензивных препаратов(инги-

□ Без АГ (n = 2203)

□ АГ (n = 1445)

Сердечно- Нефатальный Стенокардия Нефатальный Все сосудистая ИМ инсульт осложнения

смертность

Рис. 4. Риск развития наиболее тяжелых осложнений у 3648 впервые выявленных пациентов с СД II типа (срок наблюдения 4,6 года) в зависимости от наличия АГ. (По Diabetes Study Group // J. Hypertens. 1993. V. 11. P. 309.)

с

Уровень риска (95% ДИ) 1,5

1,2

0,9

0,6

0,3

Не получав- Ингибиторы ß-блокаторы Диуретики Антагонисты шие лечения АПФ кальция

Рис. 5. Антигипертензивная терапия и развитие СД у 3804 пациентов с АГ (срок наблюдения 6 лет). * p < 0,05 по сравнению с отсутствием лечения. (По Gress T.W. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. V. 342. P. 905.)

1,4

S 1,2

аа

J С

1,0

а

Q. CO

сн

О £ 1= о 1= си s i-

ри

m 0,8

0,6

0,4

В

Q

а

ZT >

о

с

е н

0,2

в-блокатор, ß-блокатор, Антагонисты Тиазидные Другие кардио- некардио- кальция диуретики гипо-селективный селективный тензивные

препараты

Рис. 6. Гипотензивные препараты и риск гипогликемии у пациентов с СД. (По Shorr R.I. et al. // JAMA. 1997. V. 278. P. 40.)

биторы АПФ, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия, и особенно АРА) достоверно снижает риск развития новых случаев СД (в среднем на 20%) по сравнению со "старыми" антигипертензивными препаратами (диуретики/р-блокаторы).

Особый интерес в этой связи представляет недавно завершившееся исследование УАШЕ, в котором участвовало около 18 тыс. больных (рис. 7). В течение нескольких лет пациенты получали либо валсартан (Диован) в дозе 80-160 мг/сут, либо амлодипин 5-10 мг/сут. В случае, если целевого АД не удавалось достичь, к терапии присоединяли гидрохлортиазид в дозе 12,5-25 мг (рис. 8). Частота новых случаев СД в группе валсартана (Диована) оказалась на 23% меньше, результаты статистически высокодостоверны (рис. 9). Хотелось бы обратить внимание на тот факт, что в этом исследовании сравнивали не "новый" препарат (АРА) со "старым" (диуретиком или Р-блокатором). Риск развития новых случаев диабета на фоне терапии вал-сартаном оказался меньше по сравнению с дигидропиридиновым антагонистом кальция третьего поколения.

Итак, вновь, в очередном исследовании, именно АРА (валсартан) продемонстрировал высокую метаболическую нейтральность и минимальный риск возникновения новых случаев СД. Точные и полные механизмы влияния этого класса препаратов на угле-

18124 пациента скринировано

i

г

15313 рандо мизированы

2811 выбыли при скрининге 402 - отзыв согласия

187 - отклонения лабораторных показателей 51 - отклонения результатов прочих обследований 2171 - другие причины

68 исключены по причине отклонений от GCP

37 - отзыв согласия 43 - из закрытых центров 40 - утрата наблюдения

34 - отзыв согласия 47 - из закрытых центров 50 - утрата наблюдения

7649 включены в ITT-анализ

7596 включены в ITT-анализ

Рис. 7. Профиль набора и наблюдения больных. (По Julius S. et al. // Lancet. 2004. V. 363. P. 2022.]

*

0

Переход к предшествующей терапии (92%)

В 80 мг

A 5 мг

Режим лечения с амлодипином

Время, мес

В 160 мг

A 10 мг

В 160 мг + + ГХТ 12,5 мг

В 160 мг + + ГХТ 25 мг

В 160 мг +

+ дополнительный препарат

A 10 мг + + ГХТ 12,5 мг

A 10 мг + + ГХТ 25 мг

A 10 мг + + ГХТ 25 мг +

+ дополнительный препарат

-0,5 0 1 2 3 4 6 ■ 72

Скрининг Рандомизация

Конец периода подбора терапии

Рис. 8. Дизайн исследования. Повышение дозы до достижения целевого АД (<140/90 мм рт. ст.). * Визиты каждые 6 мес в период от 6 до 72 мес. (По Julius S. et al. // Lancet. 2004. V. 363. P. 2022.)

3 f0

ае

н р яа

л о 4

Группа валсартана: снижение риска на 23% rp < 0,0001-|

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Валсартан Амлодипин (n = 5094) (n = 5074)

Рис. 9. VALUE: новые случаи СД. (По Julius S. et al. // Lancet. 2004. V. 363. P. 2022.)

Инсулин натощак, мкМЕ/мл HOMA-IR

25 25 i-

20 - ,-, 20 -

15 - 15 -

10 5 * 10 5

0 _и 1 0 * 1 1

Нормо- Боль- Боль- Нормо- Боль- Боль-

тоники ные АГ ные АГ тоники ные АГ ные АГ

(n = 20) до лече- после (n = 20) до лече- после

ния лечения ния лечения

(n = 20) (n = 20) (n = 20) (n = 20)

Рис. 10. Валсартан повышает чувствительность к инсулину у больных АГ. Все пациенты получали валсартан 80 мг один раз в день. * p < 0,001 vs больные АГ до лечения. HOMA-IR - резистентность к инсулину, рассчитанная по модели оценки гомеостаза. (По Top C. et al. // J. Int. Med. Res. 2002. V. 30. P. 15.)

водный обмен еще предстоит изучить, однако некоторые из них уже известны. Так, показано, что валсартан (Дио-ван) у больных АГ повышает чувствительность тканей к инсулину (рис. 10).

Таким образом, риск развития новых случаев СД II типа неодинаков при

использовании разных классов анти-гипертензивных препаратов. В этом аспекте ингибиторы АПФ, дигидропи-ридиновые антагонисты кальция длительного действия превосходят "старые генерации" диуретиков (высокие дозы гидрохлортиазида, хлорталидон)

и неселективные или малоселективные р-блокаторы (пропранолол, ате-нолол). При этом особенно низок риск развития новых случаев СД при использовании антагонистов рецепторов к ангиотензину II, в частности вал-сартана.

f

АТМОСФЕРА

ите наш сайт!

На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов "Легкое сердце", "Астма и Аллергия", "Атмосфера. Пульмонология", "Нервы", "Атмосфера. Нервные болезни", переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких).