CC BY
143
В помощь практикующему врачу
To Help the Practitioner
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616-005.4+616-008.64
МАЛЬЦЕВА A.A., МОСЕНЦЕВ Н.Ф., МОСЕНЦЕВА О.В., КУНИК A.B., БАЗИАЕНКО А.В. ГУ «Анепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Анепропетровск, Украина
ТАК ЛИ БЕЗОПАСНО РУТИННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ГЛУТАМИН ИЛИ ИНТЕРМЕДИАТЫ ЦИКЛА КРЕБСА, ПРИ ЯВНОЙ ИЛИ СКРЫТОЙ ОНКОПАТОЛОГИИ?
Резюме. Проведен анализ литературных данных касательно биоэнергетического, биосинтетического и метаболического спектров действия глутамина в отношении опухолевых клеток. Большое внимание уделяется вопросам увеличенного потребления глутамина опухолевыми клетками, что является одной из молекулярных основ онкогенеза. Блокирование анаплеротического вхождения глутамина в цикл три-карбоновых кислот повышает чувствительность опухолевых клеток к цитостатическим препаратам. Ключевые слова: опухолевые клетки, глутамин, цикл трикарбоновых кислот.
Клетки с активной пролиферацией для синтеза макромолекул испытывают острую потребность в источниках как углерода, так и азота. Так как опухолевые клетки потребляют метаболиты аэробного гликолиза и митохондриального окислительного фосфорилирования, они проявляют повышенную митохондриальную активность [1, 2]. Опухолевые клетки — самые «прожорливые» и используют дополнительный источник энергии — глутамин, который присутствует в свободном состоянии в цитоплазме, межклеточном пространстве и органеллах. Глутамин используется клетками для пополнения их биоэнергетических и биосинтетических нужд. В опухолевых клетках потребление глутамина усилено и намного превышает их метаболические потребности. Глутамин может использоваться как аминокислота для синтеза белка, как источник углерода и как первичный донатор азота для многих биосинтетических реакций в клетках. Значительная часть глутамина превращается в глутамат с помощью ми-тохондриальной глутаминазы — фермента, который часто разрегулирован в опухолевых клетках [2].
Глутамат может использоваться для продукции НАДН+ (никотинамидадениндинуклеотиид) или для превращения в метаболические интермедиаты, такие как пируват и альфа-кетоглутарат. Глутамат входит в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) в результате его превращения в альфа-кетоглутарат под действием трансаминаз или глутаматдегидрогеназы.
Произведенные в цикле Кребса малат и цитрат используются для дальнейших биосинтетических процессов. Увеличение потребления глутамина опухолевыми клетками — это не следствие, а одна из молекулярных основ онкогенеза.
В эксперименте с клетками лимфомы и рака молочной железы блокада энергетического обмена в митохондриях, или спровоцированный энергетический кризис клеток, приводит к гибели опухоли [1, 2].
Ингибирование глутаминазы одним из производных бензола предупреждало злокачественное перерождение клеток соединительной ткани [1]. Блокирование энергетических процессов с ограничением потребления глутамина представляется как терапевтическая цель в онкологии.
Один из вариантов торможения внутриклеточного «реактора» — митохондрий — с блокированием энергообеспечения опухолевых клеток посредством изменения метаболизма глутамина может быть достигнут посредством угнетения активности глутаминтрансфераз, которые позволяют митохондриям раковых клеток «подсасывать» глутамин из цитоплазмы или органелл [2].
Троглитазон — агонист пероксисомного проли-фератора PPAR-гамма, используемый при лечении сахарного диабета, прерывает метаболизм глутами-на и глутаминзависимый рост опухоли [3]. Блокирование анаплеротического вхождения глутамина в ЦТК повышает чувствительность опухолевых клеток к цитостатическим препаратам и является частью противоопухолевой терапии [2].
Глутаминзависимый анаплероз, как и GABA-шунт (шунт гамма-аминомасляной кислоты), явля-
© Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Мосенцева О.В.,
Куник Л.В., Базиленко Д.В., 2016 © «Медицина неотложных состояний», 2016 © Заславский А.Ю., 2016
164
Медицина неотложных состояний, ISSN 2224-0586
№ 3 (74) • 2016
В помощь практикующему врачу / To help the Practitioner
ются принципиальными источниками продукции сукцината — главного сигнального онкометаболита.
Катаплероз интермедиатов ЦТК резко усиливает липополисахарид; индуцированный им сукци-нат стабилизирует уровень индуцируемого гипоксией фактора 1a (HIF-1a) с усилением продукции провоспалительных цитокинов, активацией Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptor, TLR), особенно TLR-4, что приводит к переключению метаболизма с окислительного фосфорилирования на гликолиз в иммунных и опухолевых клетках [3], снижает активность генов, контролирующих фума-ратгидратазу (ФГ) и сукцинатдегидрогеназу (СДГ). Мутация этих генов у больных со злокачественными опухолями обусловливает дисфункцию указанных ферментов ЦТК, которые являются туморсупрессо-рами. Нокдаун ФГ и СДГ ведет к внутриклеточному накоплению фумарата и сукцината — конкурирующих ингибиторов альфа-кетоглутараз, подавляющих активность кетоглутаратзависимых деоксигеназ, что предопределяет стабилизацию HIF-1a c включением молекулярных механизмов онкогенеза [3, 4].
HIF-1a функционирует как главный регулятор баланса между потреблением кислорода и его потребностью и приводит к запуску многих механизмов адаптации к гипоксии, включая пролиферацию клеток, метаболизм и ангиогенез. Многие опухоли содержат участки с внутритуморозной гипоксией, первичные опухоли с низкой оксигенацией (paO2 < 10 мм рт.ст.) ассоциируются с повышенным риском прогрессирования и метастазирования, что координируется уровнем транскрипции HIF-1 [4,
5]. Расширенное метаболическое репрограммиро-вание с активацией PI3K/AKT/mTOR и последующими метаболическими нарушениями неизбежно ведет к прогрессированию опухоли и резистентности к терапии [6].
Многие типы опухолей индуцируют митохон-дриальный шаперон TRAP-1, усиливающий рост неоплазм и вызывающий трансформацию неопухолевых клеток [6]. TRAP-1 связывает и ингибирует СДГ, что приводит к накоплению сукцината, стабилизирующего HIF-1a, с последующим усилением роста опухолевых клеток.
Список литературы
1. Wang J.B., Erickson J.W., Fuji R., Ramachandran S. et al. Targeting Mitochondrial Glutaminase Activity Inhibits Oncogenic Transformation // Cancer Cell. — 2010. — Vol. 18, iss. 3. — P. 207219.
2. Wise D.R., Thompson C.B. Glutamine Addiction: A New Therapeutic Target in Cancer // Trends Biochem. Sci. — 2010. — Vol. 35. — P. 427-433.
3. Semenza G.L. Regulation of Metabolism be hypoxia-inducible Factor 1 //Quant. Biol. — 2011. — Vol. 76. — P. 347-353.
4. Tannahill G.M., Curtis A.M., Adamik J., Palsson-McDer-mott E.M. et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1$ through HIF-1a // Nature. — 2013. — Vol. 496. — P. 238242.
5. Semenza G.L. HIF-1 mediates metabolic responses to intra-tumoral hypoxia and oncogenic mutations // The Journal of Clinical Investigation. — 2013. — Vol. 123, № 9. — P. 3664-3671.
6. Sciacovelli M, Guzzo G, Morello V., Frezza C. et al. The mi-tochondrial chaperone TRAP1 promotes neoplastic growth by inhibiting succinate dehydrogenase// Cell Metabolism. — 2013. — Vol. 17, iss. 6. — P. 988-999.
Получено 10.01.16 U
Мальцева Л.О., Мосенцев Н.Ф., Мосенцева О.В., КуникЛ.В., Базиленко Д.В.
ДЗ «Дн1пропетровсы<а мелична акалем1я МОЗ Украни», м. Днпропетровсык, Укра'на
ЧИ в ТАКИМ БЕЗПЕЧНИМ РУТИННЕ ВИКОРИСТАННЯ ПРЕПАРАТА, ЩО МЮТЯТЬ ГЛУТАМШ АБО ¡НТЕРМЕД^ТИ ЦИКЛУ КРЕБСА, ПРИ ЯВЖЙ ЧИ ПРИХОВАЖЙ ОНКОПАТОЛОГИ?
Резюме. Проведено аналiз лиературних даних стосов-но бюенергетичного, бюсинтетичного та метаболiчного спещш ди глутамшу щодо пухлинних клиин. Велика ува-га придшяеться питанням збшьшеного споживання глута-м^ пухлинними клиинами, що е одшею з молекулярних основ онкогенезу. Блокування анаплеротичного входжен-ня глутам^ в цикл трикарбонових кислот тдвищуе чут-ливiсть пухлинних клиин до цитостатичних препаралв.
Ключовi слова: пухлинш клггини, глутамш, цикл три-карбонових кислот.
Maltseva L.O., MosentsevN.F., Mosentseva O.V., KunykL.V., Bazylenko D.V.
State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Healthcare of Ukraine», Dnipropetrovsk, Ukraine
IS THE ROUTINE USE OF DRUGS CONTAINING GLUTAMINE OR KREBS' CYCLE INTERMEDIATES SAFE IN APPARENT OR HIDDEN CANCER PATHOLOGY?
Summary. It was analyzed the published data regarding the bioenergetic, biosynthetic and metabolic spectrum of action of glutamine on tumor cells. Much attention is paid to the increased consumption of glutamine by tumor cells, which is one of the molecular basis of tumorgenesis. Blocking anaplerotic enter of glutamine into the citric acid cycle increases the sensitivity of tumor cells to cytostatic drugs.
Key words: tumor cells, glutamine, citric acid cycle.
№ 3 (74) • 2016
www.mif-ua.com
165
