Табакокурение и заболевания кишечника Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

experimental gastroenterology

ИЗМЕНЕНИЕ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ, РЕГИОНАЛЬНОГО КРОВОТОКА И СОДЕРЖАНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ В СЛИЗИСТОЙ КИШЕЧНИКА КРЫС ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ФАРМГРУПП

Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г., Дроздов В. Н., Трубицына И. Е., Чикунова Б. З.

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

Ткаченко Елена Викторовна

111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86

Тел.: 8 (495) 304 3096

E-mail: gastroenter@rambler.ru

РЕЗЮМЕ

В эксперименте на белых крысах воспроизводили повреждение слизистой оболочки кишечника после введения селективных и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в течение 24 часов и на протяжении 14 суток. После аутопсии измеряли индекс повреждений (ИП), содержание простагландинов (ПГ) и цитокинов в экстрактах слизистой оболочки кишечника. Установлено, что снижение уровня ПГ сочетается с увеличением ИП. Длительный прием НПВП (14 дней) вызывает более значительные повреждения в подслизистом слое, без видимых макроскопических изменений.

Ключевые слова: НПВП; простагландины; цитокины; слизистая оболочка кишечника.

SUMMARY

In the experiment on white rats reproduced the damage to the intestinal mucosa after administration of selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) within 24 hours and for 14 days. After the autopsy was measured the index injury (II), the content of prostaglandins (PGs) and cytokines in extracts of intestinal mucosa. Was established that the reduction of PGs was combined with an increase in II. Long reception of NSAIDs (14 days) causes greater damage to the submucous layer, without visible macroscopic changes.

Key words: NSAIDs, prostaglandins, cytokines, intestinal mucosa.

Острые язвы слизистой оболочки желудочнокишечного тракта (ЖКТ) возникают как следствие побочных эффектов от НПВП. Развитие НПВП-ассоциированных поражений обусловлено нарушением равновесия между факторами защиты и агрессии в слизистой оболочке ЖКТ. Основной механизм действия НПВП связан с прерыванием ци-клооксигеназного (ЦОГ) пути метаболизма арахидо-новой кислоты, в результате чего подавляется синтез простагландинов — важнейших участников воспаления. В настоящее время открыты и изучены две формы ЦОГ: структурная (ЦОГ-1) и индуцированная (ЦОГ-2). ЦОГ-1 связана с защитными свойствами слизистой ЖКТ, а ЦОГ-2 участвует в образовании простагландинов в очаге воспаления [1; 2]. Причем НПВП подавляют продукцию простагландинов

как в очагах воспаления, так и на системном уровне, поэтому образование повреждений является запрограммированным фармакологическим эффектом этих препаратов [3; 4]. Подавление синтеза простагландинов слизистой ЖКТ вызывает уменьшение секреции слизистого геля, снижение секреции бикарбонатов, ухудшение кровотока. В результате происходит нарушение защитных и репарационных функций ее клеток, а это ведет к образованию эрозий и язв. Неселективные ЦОГ-2 ингибиторы НПВП способствуют значительным повреждениям слизистой оболочки, но и прием селективных ЦОГ-2 ингибиторов также вызывает образование повреждений, что необходимо учитывать при назначении данных препаратов. Эти положения нуждаются в экспериментальном обосновании, которое

71

№03/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

позволит выявить некоторые дополнительные факторы, способствующие образованию повреждений. Хорошо известны гастропатии после приема НПВП, что также было представлено в наших предыдущих исследованиях [3], но повреждения слизистой оболочки кишечника, особенно толстой кишки, изучены мало. Учитывая, что моделирование заболеваний является высокоэффективным способом изучения их патогенеза, исследование экспериментального действия НПВП на слизистую оболочку желудка в эксперименте представляется целесообразным.

Целью исследования было экспериментальное воспроизведение НПВП-ассоциированных поражений слизистой оболочки тонкой и толстой кишки.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты проводили на белых крысах весом 190 - 210 г (средний вес 200 г). За 18 часов до операции отнимали пищу при свободном доступе к воде. Через зонд вводили раствор препаратов; одной группе опытных животных (опыт 1 вводили нимесулид и селективный ЦОГ-2 ингибитор; другой группе (опыт 2 — ксефокам и неселективный ЦОГ-2 ингибитор; рН растворов вводимых препаратов — 4,0 - 4,5, объем — 2,0 мл, доза — 15 мг/кг; перед введением раствор взбалтывали. Контрольной группе животных (К) вводили физиологический раствор в объеме 2,0 мл. Через 24 часа и 14 суток под эфирным наркозом животных вскрывали, проводили ревизию брюшной полости, оценивали состояние серозной оболочки кишечника. Затем вскрывали желудок и кишечник по всей длине, промывали физиологическим раствором и проводили ревизию слизистой оболочки с помощью лупы. Основное внимание

было направлено на изучение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, дистальных отделов тонкой и толстой кишки на всем протяжении. Подсчитывали количество язв, эрозий, геморрагий, наличие гиперемии и отека. При осмотре констатировали сохранение складчатости слизистой оболочки во всех отделах. Индекс повреждения (ИП) подсчитывали исходя из суммы баллов выявленных повреждений, полученную сумму делили на число опытных крыс. В каждой группе было 5 животных. Метод подсчета баллов: макрокартина — отек — 1; гиперемия — 2; кровоизлияния точечные — 3; слитые — 4; эрозия — 5; язва — 6; микрокартина — отек — 1; стаз — 2; кровоизлияние — 3; обширные слитые — 4; эрозия — 5; язва — 6; некроз — 7.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У животных через 24 часа и 14 суток после приема НПВП в слизистой оболочке и сыворотке крови иммуноферментным методом определяли содержание простагландинов (ПГ). Через 24 часа с момента начала приема НПВП выявлены острые повреждения слизистой оболочки в виде отека, гиперемии, кровоизлияний и эрозий. Образование острых язв отмечено в слизистой оболочке желудка.

Снижено содержание простагландинов как в крови, так и в слизистой оболочке кишечника. Изменение содержания ПГ сочеталось с образованием язв, эрозий, кровоизлияний в слизистой оболочке кишечника. При приеме селективного ЦОГ-2 ингибитора (нимесулида) повреждения ограничиваются отеком, гиперемией и точечными кровоизлияниями, но эрозии и язвы отсутствуют (рис. 1).

баллы 121—

ю —

6 4 2

*р<0,05

тонкая

□ нимесулид

толстая

□ ксефокам

Рис. 1. Индекс повреждений при приеме НПВП

К 14-м суткам происходило постепенное повышение концентрации ПГ и снижение ИП на 65%. После приема ксефокама повреждения более значительные. Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод, что при длительном приеме НПВП сохраняется снижение ПГ, сочетающееся с повреждениями слизистой оболочки ЖКТ.

Микроскопический индекс повреждений превышает макроскопический. Слизистая оболочка может выглядеть неповрежденной, тем не менее сохраняются сосудистые изменения и отек под-слизистого слоя (рис. 2).

К концу приема НПВП (14-й день с начала приема препаратов) повышается концентрация ТОТ-а в экстрактах слизистой толстой кишки: контроль — 342,4 ± 48,2 пг/г ткани; нимесулид — 378,8 ± 36,7 пг/г ткани; ксефокам — 465,9 ± 65,2 пг/г ткани. 1Ь-4 не менялся.

Подобные данные были получены и у больных. Примерно в 30 - 40% случаев у больных, получающих длительную (более 6 недель) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой

верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с симптомами диспепсии имеют нормальную слизистую оболочку. Нередко возникают бессимптомные повреждения слизистой, угрожающие жизни. Тяжелые поражения при наличии язвы встречаются с одинаковой частотой и в желудке, и в двенадцатиперстной кишке [5]. По данным ряда авторов, геморрагии, эрозии, язвы слизистой ЖКТ встречаются у 50 - 75% пациентов, длительно принимающих НПВП.

Таким образом, полученные экспериментальные данные позволяют сделать вывод, что после приема НПВП снижаются защитные свойства слизистой оболочки и возрастают агрессивные факторы, которые способствуют образованию повреждений слизистой оболочки ЖКТ. Необходимо отметить, что макроскопически изменения не выявлены или они минимальны, но в под-слизистом слое присутствуют изменения, которые в любой момент могут привести к повреждению слизистой оболочки кишечника, «скрытые» изменения.

Б >

а

So L 2

о і р

Щ а

НІ

я^ 2 ї

I- ч

и

га

L

Б

га

X

<

га

I-

X

ш

2

S

а

ш

с

и

v

m

18

16

14

12

10

8

6

4

2

О

баллы

микро

микро

микро

дуоденум

тонкая к-ка

толстая к-ка

Рис. 2. Индекс повреждений по макро- и микроскопическим данным

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонова В. А. Г астропатии, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатол. — 1994. — Т. 3. — № 1. — С. 7 - 10.

2. Gracham D. Y., Smith J. L., Holmes G. I. et al. Nonsteroidal antiinflammatory effect of sulindac sulfoxide and sulfide on gastric mucosa // Clin. Pharmacol. Ther. — 1985. — Vol. 38. — P. 65 - 70.

3. Варванина Г. Г., Ткаченко Е. В., Дроздов В. Н. и др. Экспериментальные НПВП-ассоциированные повреждения слизистой оболочки желудка // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2008. — № 6. — С. 34 - 35.

4. Berkowitz J. M., Rogenes P. R., Sharp J. T. et al. Ranitidine protects against gastroduodenal mucosal damage associated with chronic aspirin therapy // Arch. Intern. Med. — 1987. — Vol. 147. — P. 2137 - 2139.

5. Gracham D. Y., Smith J. L. Aspirin and the stomach // Ann. Intern. Med. — 1986. — Vol. 104. — P. 390 - 398.

m