CC BY
313
УДК 615.37
Г.Ю. СТРУЧКО, Л.М. МЕРКУЛОВА,
М.Н. МИХАЙЛОВА, МУХАММАД ЗАХИД
Т-ЗАВИСИМЫЕ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПОЛИОКСИДОНИЯ И ИМУНОФАНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)*
Ключевые слова: иммуномодулирующие препараты, полиоксидоний, имунофан, клеточный иммунитет, тимус, иммунокоррекция.
Приведен обзор литературы о синтетических отечественных иммуномодулирующих препаратах последнего поколения — полиоксидонии и имунофане, их влиянии на тимус и Т-зависи-мый иммунитет. Представлены экспериментальные и клинические данные об иммунорегу-ляторных аспектах действия препаратов при различных патологических состояниях, сопровождающихся нарушениями преимущественно клеточного звена иммунитета.
G.Yu. STRUCHKO, L.M. MERKULOVA, M.N. MIKHAILOVA, MUHAMMAD ZAHID T CELL DEPENDENT IMMUNOREGULATORY EFFECTS OF POLYOXIDONIUM AND IMUNOFAN (REVIEW)
Key words: immunomodulators, polyoxidonium, imunofan, cell immunity, thymus, immunocorrection.
In the article the review of information is resulted about synthetic domestic immunomodulators of the last generation — polyoxidonium and imunofan, touching their influence on thymus and T cell dependent immunity. Experimental and clinical data is collected about the immunoregulatory aspects of action these preparations at different pathologic states, attended with disturbances of mainly cellular immunity.
Современная патология характеризуется наличием двух взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов [28]: ростом числа хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микроорганизмами, и снижением иммунологической реактивности населения. Практически все заболевания сопровождаются нарушением клеточного и гуморального звена иммунитета. В связи с этим в настоящее время всё более широкое применение в клинической практике получают иммуномодулирующие препараты.
Препараты, назначаемые с лечебной или профилактической целью при заболеваниях, связанных с нарушением иммунитета, по мнению Р.М. Хаито-ва с соавт. [26], можно разделить на 4 большие группы: 1) иммуномодуляторы - лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы; 2) иммунокорректоры - средства и воздействия (в том числе и лекарственные препараты), обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретное нарушенное звено иммунитета, т.е. это иммуномодуляторы «точечного» действия; 3) иммуностимуляторы - средства, усиливающие иммунный ответ (лекарства, пищевые добавки, адъюванты и другие агенты биологической или химической природы); 4) иммунодепрессанты - средства, подавляющие иммунный ответ.
Среди препаратов с иммуностимулирующими свойствами можно выделить 3 основные группы, которые применяются в практическом здравоохранении [13]: 1) препараты микробного происхождения (пирогенал, продигио-
* Работа выполнена в рамках государственного контракта № 02.740.11.0708 ФЦП «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг.
зан, рибомунил и др.); 2) препараты эндогенного происхождения: препараты тимуса (Т-активин, тималин, тимопоэтин, тимостимулин и др.), препараты костно-мозгового происхождения (миелопид), цитокины (реаферон, молгра-мостин и др.); 3) химически чистые, синтетические препараты: лечебные препараты с выявленными иммуномодулирующими свойствами (диуцифон), аналоги веществ эндогенного происхождения (ликопид, тимоген).
Среди иммуномодуляторов последнего поколения, показавших высокую эффективность при различных заболеваниях, следует выделить синтетические препараты полиоксидоний и имунофан. Полиоксидоний - производное гетероцепных полиаминов, содержащее высокополярные N-окисные группы, впервые синтезирован профессором А.В. Некрасовым и разработан в институте иммунологии МЗ РФ. Действующим началом является сополимер N-окси-1,4-этиленпиперазина и (К-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида с молекулярной массой 100 кД [21]. Высокая клиническая эффективность по-лиоксидония была показана в комплексной терапии больных с хирургическими заболеваниями, бронхо-легочной патологией, урогенитальными инфекциями и при других патологических состояниях [17, 20].
Клетками-мишенями для полиоксидония in vitro являются, прежде всего, факторы естественной резистентности: моноциты/макрофаги, нейтрофилы и NK-клетки - факторы ранней защиты организма от инфекции. Однако в условиях in vivo препарат обладает более сложным и многогранным действием на иммунную систему. Так как развитие иммунного ответа начинается с ан-тиген-представляющих клеток, к которым относятся клетки моноцитарно-макрофагальной системы, и цитокины, продуцируемые этими клетками, обладают плейотропным эффектом, усиление под влиянием полиоксидония их функциональной активности в условиях целостного организма ведет к активации и клеточного, и гуморального иммунитета. В отношении клеточного иммунитета действие полиоксидония in vivo проявляется в его способности в некоторых дозах усиливать гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) к Т-зависимым антигенам. ГЗТ является важным показателем функционального состояния клеточного иммунитета, и эта реакция четко коррелирует со способностью Т-лимфоцитов давать пролиферативный ответ на Т-митогены и их способностью продуцировать цитокины [12, 22, 27].
Помимо иммуномодулирующего полиоксидоний обладает выраженным детоксицирующим, антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектом. Совокупность этих свойств делает его незаменимым препаратом в комплексном лечении и профилактике острых и хронических инфекционных заболеваний бактериальной, грибковой и вирусной этиологии [22]. Включение полиоксидония в комплексную противовирусную терапию пациентам с хронической рецидивирующей генитальной формой HSV-2 способствует ускоренному наступлению полной реэпителизации, формированию высокоинтенсивного иммунного ответа, достоверно коррелирующего с длительностью ремиссии [32]. По данным И.М. Каримовой [6], препарат является эффективным лечебным средством в комплексной терапии герпеса: способствует улучшению иммунологических параметров, ускорению регресса клиниче-
ских симптомов заболевания, сокращению длительности рецидива и увеличению продолжительности ремиссии.
В работах Т.В. Латышевой с соавт. [8] продемонстрирована эффективность применения полиоксидония при некоторых формах первичных и вторичных им-мунодефицитных состояний. Исследована способность полиоксидония стимулировать иммунные реакции у мышей с иммунодефицитными состояниями, индуцированными различными способами. Показано, что полиоксидоний значительно активирует антителообразование у животных с тяжелыми формами иммунодефицитов вследствие врожденной аплазии тимуса, индуцированного дефицита Т-системы, облучения, старения. Препарат способствует включению резервных механизмов восстановления иммунитета и кроветворения у облученных животных, в частности, активирует формирование эндогенных колоний стволовых клеток в селезенке облученных мышей [20].
Многие эффекты полиоксидония реализуются через его влияние на центральный орган иммуногенеза - тимус. Показано, что в монокультуре тимоцитов полиоксидоний приводит к повышению количества СВ4-СБ8+-тимоцитов, не изменяя их соотношение с СБ4+СБ8--клетками [11, 12]. В работах Д.А. Шар-шембиева [31] выявлено, что после 3-кратного введения мышам полиоксидония в терапевтических дозах в первые 14 суток происходит увеличение площади коркового вещества тимуса с одновременным уменьшением площади мозгового вещества. Авторы предполагают, что выявленное изменение корково-мозгового индекса связано с активацией лимфоцитопоэза в органе. В нашей лаборатории было выявлено, что применение полиоксидония в течение 3 недель снижает степень развития акцидентальной инволюции тимуса, вызванной удалением селезенки, и способствует коррекции иммунодефицитного состояния [25].
Формирование иммунодефицитного состояния, вызванного различными повреждающими агентами, сопровождается нарушением продукции пептидных гормонов иммунитета и, соответственно, расстройством всей системы каскадной регуляции иммунной реакции организма. Данные наблюдения явились основанием для использования экстрактов тимуса или индивидуальных пептидных гормонов с целью восстановления нарушенной регуляторной связи и коррекции Т-системы иммунитета [3, 34].
Естественные гормоны Т-системы иммунитета представлены семейством тимозинов, тимопоэтинов и сывороточным тимическим фактором (тимули-ном). Родоначальником тимических препаратов первого поколения в России является тактивин, представляющий собой комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также тималин, тимоптин и др., к препаратам, представляющим собой экстракты тимуса, - тимостимулин, вилозен [27]. Препараты второго поколения - это искусственно синтезированные полипептиды (тимозин аь тимопоэтины I, II).
Пептидные гормоны тимуса контролируют рост и развитие лимфоидных клеток посредством их прямого действия и влияния на продукцию медиаторов иммунитета. На фоне нарушенных функций иммунной системы введение полипептидов тимуса сопровождается тенденцией к восстановлению баланса
субпопуляций Т-лимфоцитов и их функциональной активности [3, 18]. Имеются сведения о том, что применение препаратов тимического происхождения (тималина, тактивина, тимоптина) до начала или после химиотерапии у больных с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями способствовало подъему ранее сниженных показателей иммунитета и улучшению состояния больных [3, 33].
Изучение структурно-функциональных особенностей и поиск активных фрагментов естественных полипептидных гормонов привели к появлению синтетических препаратов нового поколения (тимоген, тимопентин и др.), обладающих выраженными иммуномодулирующими свойствами. Среди них особый интерес представляет гексапептид имунофан (первоначальное название тимогексин) со структурной формулой аргинил-а-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин, синтезированный в НИИ эпидемиологии МЗ РФ под руководством академика РАМН В.И. Покровского [23]. Имунофан представляет собой модифицированный фрагмент биологически активного участка молекулы гормона тимопоэтина и сохраняет специфическую активность естественного гормона.
Имунофан активирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток путем усиления продукции ИЛ-2 и его рецепции чувствительными клетками. Усиление продукции ИЛ-2 лимфоцитами, стимулированными митогенами, показано как in vitro, так и in vivo. Кроме того, он оказывает иммуномодулирующий эффект на синтез ФНО-а макрофагами, т.е. повышает пониженное и понижает повышенное его образование [5, 23, 28]. На фоне иммунодефицит-ного состояния имунофан способен восстанавливать продукцию тимического гормона тимулина (у тимэктомированных мышей до значений, характерных для нормальных животных) [10]. Нами было установлено, что курсовое введение имунофана приводит к изменениям морфологии тимуса и функционирования его биоаминсодержащих структур. Имунофан достоверно увеличивает ширину коркового, диаметр и площадь мозгового вещества тимуса с соответствующим увеличением массы органа. Кроме того, было показано, что использование имунофана уменьшает степень развития инволюции тимуса, вызванной введением цитостатика циклофосфана, и ускоряет процессы восстановления поврежденной ткани тимуса [16].
Способность имунофана корригировать нарушенные показатели Т-сис-темы иммунитета была подтверждена во многих клинических исследованиях. А.А. Свистунов с соавт. [24] показали, что при использовании имунофана у больных псориазом происходят нормализация содержания в крови CD3, CD4, CD8 лимфоцитов, а также ФНО-а и ИЛ-8, снижение уровня ЦИК. Выявлены положительные эффекты применения имунофана в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого возраста: повышение содержания Т-хелперов/индукторов, цитотоксических Т-лимфоцитов, уменьшение сроков купирования боли и рубцевания язвы по сравнению с больными, получавшими только базисную противоязвенную терапию [1].
Имунофан обладает выраженной клинической эффективностью при различных бактериальных и вирусных инфекциях [5, 9, 15, 17, 30] и аллергических за-
болеваниях [4]. Его применение в комплексном лечении тяжелых послеоперационных осложнений позволяет значительно снизить летальность больных с нагноившейся гематомой печени, септической пневмонией и перитонитом [14].
Показано, что имунофан обладает выраженным антиоксидантным и де-токсикационным действием [5, 10]. Эффект детоксикации в сочетании с коррекцией Т-системы иммунитета особенно важен после химиолучевой терапии онкологических больных не только для восстановления иммунитета, но и для элиминации свободнорадикальных и перекисных соединений. В литературе имеются данные об эффективности имунофана как в монотерапии, так и в комплексном лечении опухолей [2, 7, 19].
Проведенные за последнее десятилетие экспериментальные исследования и клинические испытания полиоксидония и имунофана показали их высокие иммунокорригирующие свойства при различных заболеваниях, сопровождающихся нарушением иммунитета. Это позволяет рекомендовать более широкое их включение в схемы комплексного лечения большого спектра терапевтической и хирургической патологии.
Литература
1. Буторов И.В. Иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения имунофана при язве двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого возраста / И.В. Буторов, Ю.П. Осояну, С.И. Буторов и др. // Терапевтический архив. 2007. Т. 79, № 2. С. 18-22.
2. Венедиктова М.Г. Применение тактивина и имунофана при лечении больных аденокарциномой эндометрия / М.Г. Венедиктова // Эксперим. и клинич. фармакол. 2001. Т. 64, N° 5. С. 46-49.
3. Дранник Г.Н. Иммунотропные препараты / Г.Н. Дранник, Ю.А. Гриневич, Г.М. Дизик. Киев: Здоровье, 1994. 285 с.
4. Иллек Я.Ю. Имунофан в комплексном лечении детей с аллергическим диатезом / Я.Ю. Иллек, Г.А. Зайцева, Н.П. Леушина и др. // Педиатрия. 1999. № 4. С. 71-73.
5. Караулов А.В. Молекулярно-биологическое обоснование применения имунофана в клинической практике / А.В. Караулов // Лечащий врач. 2000. № 4. С. 46-47.
6. Каримова И.М. Влияние полиоксидония на иммунологические показатели больных рецидивирующим герпесом / И.М. Каримова // Аллергология, астма и клин. иммунология. 2001. № 8. С. 22-24.
7. Лазарев А. Ф. Использование препарата имунофан в качестве иммунореабилитантного средства у онкологических больных / А.Ф. Лазарев, Е.Л. Секержинская, В.Д. Петрова и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. 2004. № 2. С. 54.
8. Латышева Т.В. Эффективность полиоксидония при некоторых формах первичных иммунодефицитов и при вторичных иммунодефицитных состояниях / Т.В. Латышева, Н.Х. Сетдикова // Аллергология, астма и клин. иммунология. 2000. № 1. С. 41-43.
9. Лебедева М.И. Применение регуляторного олигопептида в комплексном лечении воспалительных заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека / М.И. Лебедева // Вестник РГМУ. 2008. № 5. С. 34-37.
10. Лебедев В.В. Имунофан - регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / В.В. Лебедев, Т.М. Шелепова, О.Г. Степанов и др. М.: Праминко, 1998. 119 с.
11. Лопатина В А. Иммуно-эндокринные механизмы полиоксидония в терапии бронхообструктивного синдрома у детей / ВА. Лопатина, С.В. Ширшев// Медицинская иммунология. 2007. Т. 9, № 2-3. С. 351-352.
12. Лопатина В.А. Использование полиоксидония для коррекции иммунной системы при бронхооб-структивном синдроме у детей / В.А. Лопатина, С.В. Ширшев // Иммунопатология и клиническая иммунология. 2006. № 3. С. 241-243.
13. Лусс Л.В. Принципы назначения иммуномодулирующей терапии в клинике / Л.В. Лусс // Цито-кины и воспаление. 2005. Т. 4. С. 45-48.
14. Максимов С.Л. Изменение некоторых показателей клеточного иммунитета у больных ХАГ и ХПГ и возможности выбора иммунокорригирующей терапии / С.Л. Максимов, В.В. Лебедев и др. // Материалы IV Всесоюзного съезда гастоэнтерологов. М., 1990. Т. 2. С. 169-171.
15. Маркова Т.П. Применение имунофана в педиатрической практике / Т.П. Маркова // Инфекционные болезни. 2005. Т. 3. № 1. С. 68-74.
16. Меркулова Л.М. Имунофан как корректор морфофункциональных изменений в тимусе, вызванных циклофосфаном / Л.М. Меркулова, Г.Ю. Стручко, М.Н. Михайлова // Вестник Чувашского университета. 2003. № 2 . С. 93-101.
17. Мухамадиева Л.Р. Клинико-иммунологическая эффективность имунофана и полиоксидония в комплексной терапии внебольничной пневмонии / Л.Р. Мухамадиева, Г.А. Мавзютова, Р.М. Фазлыева и др. // Медицинская иммунология. 2009. Т. 11, № 1. С. 57-62.
18. Новиков Д.К. Характеристика иммунофармакотерапевтических препаратов / Д.К. Новиков, Ю.В. Сергеев, В.И. Новикова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002. N° 4. С. 7-27.
19. Новикова Н.В. Терапия больных саркомой Капоши имунофаном с учетом состояния иммунной системы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Новикова. М., 2002. 24 с.
20. Петров Р.В. Коррекция иммунодефицитных состояний с помощью иммуномодулятора полиоксидоний / Р.В. Петров, РМ. Хаитов, Т.Б. Мастернак и др. // Аллергология, астма и клин. иммунология. 2000. № 9. С. 3-7.
21. Пинегин Б.В. Иммуномодулятор полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения / Б.В. Пинегин, А.В. Некрасов, Р.М. Хаитов // Цитокины и воспаление. 2004. № 3. С. 37-42.
22. Пинегин Б.В. Полиоксидоний: новые данные о клиническом применении / Б.В. Пинегин, А.В. Некрасов // Аллергология и иммунология. 2006. № 3. С. 434.
23. Покровский В.И. Имунофан - пептидный препарат нового поколения в лечении инфекционных и онкологических заболеваний: свойства, область применения / В.И. Покровский, В.В. Лебедев, Т.М. Шелепова и др. // Практикующий врач. 1998. № 12. С. 14-15.
24. Свистунов А.А. О влиянии имунофана на показатели системы иммунитета и эндотоксикоза у больных псориазом / А.А. Свистунов, С.С. Кравченя, А.Л. Бакулев // Казанский медицинский журнал. 2005. Т. 86, № 4. С. 344-345.
25. Стручко Г.Ю. Полиоксидоний как корректор постспленэктомического иммунодефицитного состояния / Г.Ю. Стручко, Мохаммад Захид, И.С. Стоменская, Т.В. Агафонкина // Науч. тр. II съезда физиологов СНГ. Кишинев: Здоровье, 2008. С. 159.
26. Хаитов Р.М. Иммунология / Р.М. Хаитов. М.: Медицина, 2006. 320 с.
27. Хаитов Р.М. Механизм действия и клиническое применение иммуномодуляторов / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Аллергия, астма и клинич. иммунология. 2003. № 8. С. 43-49.
28. Хаитов Р.М. Основные принципы иммунокорригирующей терапии иммуномодуляторов / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Аллергология, астма и клин. иммунология. 2000. № 1. С. 9-15.
29. Хаитов Р.М. Полиоксидоний: новые аспекты применения иммуномодуляторов / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Новые лекарства. 2003. № 3. С. 18-22.
30. Черентаева Р.С. Применение имунофана для лечения больных рецидивирующей герпетической инфекцией / Р.С. Черентаева// Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2008. № 13. С. 116-118.
31. Шаршембиев Д.А. Морфология тимуса в условиях иммуностимуляции / ДА. Шаршембиев, М.А. Сабиров // Вестник КРСУ. 2007. Т. 7. № 9. С. 3-5.
32. Шульженко А.Е. Иммунофармакологическая и клиническая эффективность применения полиоксидония у больных HSV-2, резистентных к противовирусной монотерапии / А.Е. Шульженко // Аллергология, астма и клин. Иммунология. 2000. № 1. С. 44-45.
33. Garaci E. Thymosin a1 in the treatment of malignant melanoma and other cancers / E. Garaci // Int. J. Immunorehabil. 2000. Vol. 2. № 3. P. 12.
34. Specter S. New approaches to immunotherapy: thymomimetic drugs / S. Specter, J. W. Hadden // Springer Semin. Immunopathol. 1985. Vol. 8, № 4. P. 375-385.
СТРУЧКО ГЛЕБ ЮРЬЕВИЧ - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой функциональной и лабораторной диагностики, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары (glebstr@mail.ru).
STRUCHKO GLEB YURIEVICH - doctor of medical sciences, professor, head of Functional and Laboratory Diagnostic Department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.
МЕРКУЛОВА ЛАРИСА МИХАИЛОВНА - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой нормальной и топографической анатомии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары (merkulova192@mail.ru).
MERKULOVA LARISA MIHAILOVNA - doctor of medical sciences, professor, head of Normal and Topographic Anatomy Department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.
МИХАИЛОВА МАРИНА НИКОЛАЕВНА - кандидат медицинских наук, доцент кафедры нормальной и топографической анатомии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары (mar3007@mail.ru).
MIKHAILOVA MARINA NIKOLAEVNA - candidate of medical sciences, associate professor of Normal and Topographic Anatomy Department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.
МУХАММАД ЗАХИД - клинический ординатор кафедры функциональной и лабораторной диагностики, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары.
MUHAMMAD ZAHID - medical residents of Functional and Laboratory Diagnostic Department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.
