CC BY
107
Краткое сообщение
УДК 615.03; 665.529
СЫРЬЕ ТРАДИЦИОННОЙ КИТАЙСКОЙ МЕДИЦИНЫ. RHIZOMA
CHUANXIONG - КОРНЕВИЩЕ ЛЮБИСТОКА СЫЧУАНЬСКОГО
Б.Г. ВАЛЕНТИНОВ, Э.М. НАУМОВА, М.М. ОЛЕЙНИКОВА*
Любисток сычуаньский (ЛС; англ. - Szechwan Lovage) -представитель рода Ligusticum/Levisticum (англ. - Lovage) семейства Apiaceae (Umbelliferae) - сельдерейных (зонтичных). Родовое название Levisticum введено John Hill в 1756 г., является нелинневским и ассоциировано с видом «Любисток лекарственный, или обыкновенный». Карл Линней, основоположник принятой системы ботанических наименований, в 1737 г. ввел для любистока название Ligusticum. Растения из группы близкородственных видов семейства Apiaceae под названием «Любисток» (Lovage) давно широко применяются в качестве пряности и как средство народной и официальной медицины в странах Европы, Америки, Азии. Экстракт, сырьё и масло любистока (Lovage, Extract) зарегистрированы FDA [4]. Данная регистрация относится к виду Levisticum officinale Koch. Базы данных FDA относят любисток к категориям FL/ADJ - веществ, применяемых в сочетании с вкусовыми добавками, он имеет статус REG (добавки к пище, на которые оформлено ходатайство и выпущены регулирующие нормы по требованиям GMP [4]). База данных FDA «Все добавки к пище в Соединенных Штатах» определяет статус доступности токсикологической информации по любистоку кодом ASP [5]. Корень любистока упоминается в издании FDA качестве мягкого мочегонного средства в перечне растений [3].
Разновидности употребляемого в пищевых и лечебных целях любистоков имеют общее происхождение и несущественные различия, связанные с климатом, характером почвы и условиями среды обитания, последствиями окультуривания, гибридизации и одичания. Родиной любистока считают предгорья Азиатского континента. Оттуда он был завезён в другие регионы, введен в культуру, но одичал и стал восприниматься как вид, характерный для горной Италии (область Лигурии, отсюда Ligusticum. Этот вид при систематизации получил название «Любисток обыкновенный» (лекарственный). Род Ligusticum / Levisticum - искусственное объединение разнородных растений [10].
Изучение молекулярной эволюции растений семейства зонтичных по итогам секвенирования спейсерных участков рДНК потребовало пересмотра системы этого семейства [35], исторически построенной на ботаническом описании, которое не всегда отражает биологическое родство ввиду зависимости фенотипа от средовой экспрессии генов. Эти работы позволили признать синонимичными японский Cnidium officinale и китайский вид Ligusticum chuanxiong (источники сырья Чуаньсюн).
В 1957 г. европейский вид любистока лекарственного был интродуцирован в Китае и используется наравне с традиционным китайским видом Angelica sinensis (дудник китайский), также из семейства зонтичных [10] в медицинских целях и в приготовлении пищи. Углубленное изучение химического состава любисто-ка обыкновенного, дудника китайского и ЛС с помощью методов тонкослойной хроматографии, хроматомасспектрометрии и пр. не выявило существенных различий между этими видами, что указывает на возможную взаимозаменяемость указанных видов в медицинских и пищевых целях [34].
Фармакопея предписывает употребление ЛС в лечебных целях, в дозе 3-9 г в виде отвара, порошка или сухого экстракта при расстройствах менструального цикла, а- и дисменорее, боли в брюшной полости с образованием газов, колющей боли в грудной клетке и в области рёбер, отёке и боли, вызванных травматическими повреждениями, головной боли, ревматической артрал-гии [6]. Препараты с ЛС используются в европейской медицине, ряд из них зарегистрирован в России: травяной эликсир Биттнера (Р.Биттнер, Австрия), фитолизин (Гербаполь, Польша), драже и раствор для внутреннего приёма канефрон (Бионорика, Германия). В России, Украине, Грузии, Болгарии также зарегистрирован препарат «Болюсы хуато», содержащий сырьё ЛС, который проиндексирован в IK как отдельный вид. Международная база данных «Flora of China» индексирует этот вид как один из 5 эндемичных разновидностей и культиваров, объединенных в группу любистока китайского (Ligusticum sinense) [10].
* Федеральный научный клинико-экспериментальный центр традиционных методов диагностики и лечения МЗ РФ, г. Москва
Наименование сырья на латыни «Rhizoma Chuanxiong» [6]. ЛС - многолетнее травянистое растение из семейства зонтичных
- Apiaceae (Umbelliferae). Короткие междоузлия корневища
срослись в клубневидный подземный орган желто-коричневого цвета с приятным запахом, который и является сырьем [1]. Идентифицированы 18 основных компонентов ЛС при помощи метода жидкостной хроматомасспектрометрии с DA-детектором. Это -ванилин (vanillin), феруловая кислота (ferulic acid), сенкьюноли-ды (senkyunolide) A, F, H, I, J, P, кониферил ферулат (coniferyl ferulate), Z-лигустилид (Z-ligustilide), неокнидилид (neocnidilide), 3-бутилиденефталид (butylidenephthalide), 3-бутилфталид (butyl-phthalide), книдилид (knidilide), рилигустилид (riligustilide), Z,Z’-6,8’,7,3’-дилигустилид (diligustilide), токинолид В (tokinolide B), левистолид А (levistolide A) [17]. Корневища ЛС содержит алкалоиды: тетраметилпиразина (ТМП), перларилин, 5-
гидроксиметил-2-фурил-перларилина. ТМП, он же лигустразин [22], чуансинозид, являющийся высокоактивным компонентом ЛС, содержится в сырье менее 0,1 мкг/г [15], его содержание в родственных видах не обнаружено ввиду низкой концентрации. ТМП имеет мощное фармакологическое влияние при лечении цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний, проти-вотромботический потенциал [24, 32]. Чаще применяется внутривенное, подкожное либо внутрибрюшинное введение ТМП. Выявление ключевой роли одорант-связывающего белка в процессах транспорта физиологически активного лиганда к рецептору обонятельного нейрона позволяет применять интраназальное введение ТМП для профилактики и терапии сердечнососудистых заболеваний и ишемии мозга. Высокая кардиотроп-ная активность и гипотензивный характер действия ТМП обусловлены его влиянием на работу клеточных ионных каналов.
Изучение фармакокинетики ТМП с определением его содержания в плазме и головном мозге после трансдермального введения у крыс через 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 16, и 24 часа методом жидкостной хроматографии, выявили, что период полувыведения ТМП из плазмы крови и головного мозга составили 26.5 и 31.2 минут соответственно [20]. При изучении роли цГМФ в сосудорасширяющем эффекте ТМП выявлено, что ТМП может снижать сосудистый тонус изолированной аорты, предварительно обработанной фенилэфрином в дозе (10-8 M). Эффект ТМП проявлялся дозозависимо в концентрации от 10-5 M до 10-3 M. Также выявлено, что индуцированная ТМП релаксация аорты нивелировалась введением 1H-(1,2,4)-oxadiazol-(4,3-a)-quinoxalin-1-one или мите-ленового синего, являющихся ингибиторами гуанилциклазы. Вазодилатирующий эффект ТМП значительно возрастал в присутствии силденафила, являющегося ингибитором фофодиэстера-зы 5 типа, который является очень чувствительным к присутствию цГМФ. ТМП мог увеличивать концентрацию цГМФ в изолированных клетках аорты, но индуцированная посредством ТМП вазодилатация нивелировалась применением ингибиторов цГМФ. Релаксация клеток аорты крыс при помощи ТМП опосредуется цГМФ [26]. Изучение в экспериментальных условиях влияния ТМП на клетки желудочка сердца выявили положительный инотропный эффект, который частично может быть опосредован продукцией оксида азота. Исследование сосудорасширяющего эффекта ТМП, опосредованного ионными каналами, выявило, что антагонистический эффект ТМР по отношению к внутриклеточному содержанию Са реализуется с участием медленных калиево-кальциевых каналов и открытием калиевых каналов [27].
Экспериментальные исследования возможных сосудорасширяющих эффектов ТМП на изолированную нисходящую ветвь левой коронарной артерии, предварительно обработанную 5-гидрокситриптамином в дозе 0.1-300 microM, выявляло эндоте-дий-зависимую и концентраций-зависимую релаксацию, представленную в сравнении с сальбутамолом и форсколином. ТМП в концентрации 300 microM, сальбутамол - 30 microM и форсколин
- 1 microM, блокировали нифедипин-чувствительные кальциевые
каналы L-типа, но данный эффект нивелировался применением ингибиторов аденилциклазы (azacyclotridec-1 -en-2-amine) и протеинкиназы (bromocinnamyl)amino)ethyl]-5-isoquinoline-
sulphonamide (H-89). Ни кальциевозависимые калиевые каналы, ни АТФ-зависимые калиевые каналы не менялись под влиянием ТМП. На основании чего было сделано заключение, что индуцируемая ТМП релаксация передней нисходящей ветви левой коронарной артерии реализуется посредством активации каскада аденилатциклаза/протеинкиназа и последующего ингибирования нифедипинчувствительных кальциевых каналов L-типа [22].
Б.Г. Валентинов, Э.М. Наумова, М.М. Олейникова
Изучение влияния ТМП на миокард и коронарные артерии при исследовании механической активности папиллярных мышц желудочков сердца и сократимости коронарных артерий морских свинок при помощи микроэлектородов выявило, что ТМП в концентрации 3-100 тито1/Ь подавлял длительность, амплитуду и силу потенциала действия. При этом ТМП не влиял на сократимость клеток с индуцированной блокадой бета-адренорецепторов. Рост уровня кальция увеличивал амплитуду потенциала действия. ТМП в концентрации 10-5-10-3 то1/Ь снижал сократительный ответ на высокую концентрацию хлорида калия в коронарных артериях морских свинок [13]. Оценка про-тективного эффекта ТМП и его комбинации с Ь-аргинином на модели острого инфаркта миокарда у крыс на основании определения содержания в крови кретинкиназы, Т-тропонина, перокси-дазы выявила более низкие значения данных субстанций в ткани миокарда (на основании иммуногистохимического метода) у животных, леченых ТМП в сравнении с контролем посредством ингибирования механизмов факторов адгезии и снижения инфильтрации лейкоцитов [22]. Среди др. механизмов кардиопро-текторного эффекта ТМП на примере модели ишемической реперфузии миокарда крыс рассматривают спад до 40-80 мг/л продукции свободных радикалов под влиянием ТМП [33].
Во время операций на открытом сердце у лиц с пороками клапанов или дефектом межжелудочковой перегородки совместное применение ТМП и экстракта астрагала вызывало достоверное снижение уровня аминотрансфераз, ЛДГ, креатинфосфокина-зы, супероксиддисмутазы, в сравнении с группой контроля, где применяли только экстракт астрагала, что свидетельствует о возможности потенцирования кардиопротекторного эффекта ТМП [32]. Применение ТМП в постоперационном периоде вело к достоверному снижению концентрации общей креатинфосфоки-назы в сыворотке крови по сравнению с группой с традицион-нымм лечением. Противотромботические эффекты ТМП изучали по влиянию на экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 на нормальных эндотелиальных клетках и эндотелиальных клетках пупочной вены, стимулированные липополисахаридом. ТМП снижал базальную и стимулированную липополисахаридом апрегуляцию ингибитора активатора плазминогена 1 [23].
ТМП имеет антиагрегационный эффект, выявленный при анализе влияния на индуцированную стрессом агрегацию тромбоцитов, проявляющийся в ее снижении на 36% по сравнению с контролем. Изучение влияния ТМП на уровень агрегации тромбоцитов, тромбоксана В2, 6-кето-простаганлина Б1 альфа, фактора Виллебранда, напряжения О2 и СО2 в артериальной крови у 30 больных с острым дебютом легочного сердца и 26 лиц, имевших традиционное лечение, выявило преимущество ТМП в дозе 800 мг в день по достоверному снижению агрегации тромбоцитов, содержания тромбоксана В2, фактора Виллебранда, соотношения Тромбоксан В2/ 6-кето-простаганлина Б1 альфа и напряжения СО2, достоверный рост напряжения О2 в артериальной крови. В группе контроля шел лишь спад напряжения СО2 в артериальной крови [30]. Влияние ТМП на агрегацию тромбоцитов в опыте на животных, индуцированную стрессом, показало рост эффективности ТМП параллельно с ростом силы стресса. Доказан эффект ТМП на ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированной экзогенным АДФ, коллагеном и фактором Виллебранда [16].
ТМП влияет на снижение болевой чувствительности, что продемонстрировано в эксперименте на крысах посредством воздействия на индуцированные АТФ болевые импульсы в нейронах спинного мозга. При этом ТМП в концентрации 0,1-1 тМ ингибировал АТФ в концентрации 100 тіМ. Эффект проявлялся через 15 с после введения ТМП с пиком действия через 45 с [18].
Нейропротективный эффект ТМП при фокальной церебральной ишемии подтвержден данными МРТ в опытных условиях на крысах через 1, 2, 6, 12 и 24 ч после моделирования инфаркта головного мозга. Размеры инфаркта, по данным МРТ, были достоверно меньше в группе, где применен ТМП [12]. Нейропротективные эффекты ТМП при церебральной ишемии реализуются через сокращение очага повреждения, защитой нейронов и уменьшением отека ткани мозга. ТМП уменьшал эффекты реперфузии после церебральной ишемии спадом продукции клеток активаторов клеточного воспаления и промедиаторов воспаления. ТМП подавлял воспаление, индуцированное продукцией простагландина Е2 в культуре глиальных клеток.
Анальгетический эффект ТМП применяется при синдроме дисменореи, что подтверждено анализом влияния на ноцицеп-
тивную чувствительность, вызванную введением формалина и простагландина Е2 у крыс. Дозозависимое влияние ТМП у лиц с ОНМК на неврологический статус и параметры гемореологии [8] при дозах 120 mg, 240 mg и 480 mg показал максимум эффективности в суточной дозе 480 мг; шла нормализация уровня фибриногена крови. Доказано влияние ТМП на эндотелиальную дисфункцию при облитерирующем атеросклерозе, на кишечную и панкреатическую секрецию, ишемическую почечную реперфузию, диабетическую нефропатию, пролиферативный гломерулонефрит, стимулирование экзокринной панкреатической и билиарной секреции, хронические обструктивные заболевания легких, токсическое поражение печени.
Не менее фармакологически активным компонентом люби-стока является феруловая кислота (ferulic acid - ФК). ФК присущи антипролиферативные свойства, которые подтверждены на культуре клеток эндотелия пупочной вены. Обработка культуры клеток ФК повышала продукцию оксида азота эндотелием и ингибировала процессы пролиферации эндотелия, индуцированные химическими агентами. Способность ФК влиять на пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, индуцированную ангиотензином II показана в [11]. Антипролиферативный эффект ФК реализуется за счет подавления активности протеинкиназы, активирующей митогенную активность клеток. Эти эффекты ФК имеют значение в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Влияние ФК на атерогенез и гиперлипидемию продемонстрировано в экспериментальных условиях на кроликах. Изучение влияния ФК на атерогенез включало исследование ультраструктуры клеток, продукции оксида азота и экспрессии цитокинов. В результате обработки культуры клеток ферулатом натрия, нормализовалась продукция оксида азота и содержание цитокинов в эндотелии сосудов, поврежденных атеросклеротическим процессом, снижался уровень триглицеридов сыворотки крови. Соли ФК способны влиять на феномен реперфузии мозговой ткани после ишемического повреждения, что подтверждено [29]. Применение ферулата натрия вело к уменьшению проявлений синдрома реперфузии мозговой ткани за счет влияния на внеклеточные механизмы регуляции киназ. ФК обладает мощным антиок-сидантным эффектом. В эксперименте на модели мембран клеток (микросом клеток печени и эритроцитов крыс) с разным антиок-сидантным потенциалом, показан антиоксидантный эффект ФК и ее эфиров по влиянию на фосфолипиды мембран клеток. При изучении влияния ФК на перекисное окисление липидов (ПОЛ) в эксперименте со стрептозотоциновым диабетом, применение ФК вызывало снижение уровня гликемии, гидропероксидаз, свободных жирных кислот, при этом шло повышение активности супер-оксиддисмутазы, каталазы, глулатионпероксидазы и расширение панкреатических островков в поджелудочной железе. ФК оказывает синергический антиоксидантный эффект при применении с альфа-токоферолом, бета-каратином, что подтверждено опытами на мембранах микросом печени крыс, сопровождавшихся подавлением процессов ПОЛ и продукции свободных радикалов О2 [25]. ФК имеет гепатопротекторный эффект, что показано на модели алкогольного поражения печени у крыс при различных дозах препарата (10, 20, 40 мг/кг веса тела), что вело к гиперфер-ментемии. Лечебный эффект ФК выявлен при дозировке 20 мг/кг, увеличение дозы препарата до 40 мг/кг не дало эффекта [21].
Фармакологическую активность также проявляет ванилин (vanillin). Ванилин - мощный антиоксидант, эффективность которого доказана при лечении болезни Альцгеймера через потенцирование антиоксидантных свойств эндогенных антиокси-дантных систем [14]. На митохондриях печени крыс показана способность ванилина в пищевых дозах (2.5 mmol/L), предупреждать оксидативное повреждение мембран, влиять на процессы ПОЛ и белков; ему присущ противовоспалительный эффект.
Фармакологически активными компонентами ЛС также являются фталиды (ligustilide, cnidilide, senkyunolide, 3-n-butylphthalide). Фталиды (ligustilide, cnidilide и senkyunolide), растворимые в хлороформе, оказывают в эксперименте центральный миорелаксирующий эффект [19]. На модели спонтанной гипертензии у крыс показано гипотензивное и сосудорасширяющее действие (3-n-butylphthalide). Внутрибрюшинная инфу-зия раствора 3-n-butylphthalide в течение 13 дней в дозе 2,0 и 4,0 mg в день вызывала транзиторный гипотензивный эффект. При этом уже в дозе 0,5 мг в день 3-n-butylphthalide влиял на снижение уровня ангиотензина II плазмы крови и процессы ПОЛ в тканях, вызывал релаксацию участков аорты с интактным
Б.Г. Валентинов, Э.М. Наумова, М.М. Олейникова
эндотелием и предварительно обработанных фенилэфрином, тормозил вход кальция в гладкомышечные клетки сосудов [28]. Соли 3-п-Ьи1у1рЬ1ЬаШе оказывают защитное действие при воспалении после транзиторного ишемического повреждения мозга крыс в эксперименте. Инфильтрация нейтрофилами очага ишемического повреждения коррелировала с активностью миелопе-роксидазы. 3-п-ЬШ;у1рЬ1ЬаШе в дозе 20 ш§.к§-1 частично ингибировал активность миелопероксидазы и миграцию нейтрофилов в ачаге ишемического повреждения. ^-Н^БЙ^е - дигидрофталид в составе ЛС, имеет слабую противовирусную и противомикроб-ную активность в отношении спектра грамм-положительных, отрицательных и дрожжевых микроорганизмов [7].
Фармакологическая активность компонентов, выделенных из сырья Чуансюн, проявляется в действии суммарного экстракта ЛС. Изучение взаимодействия между рецепторами клеток кар-диомиоцитов и экстрактом ЛС методом хроматографии выявило, что компоненты водного экстракта фиксируются на альфа-рецепторах кардиомиоцитов, а этанолового экстракта - на мембранах кардиомиоцитов. Анализ взаимодействия компонентов с рецепторным аппаратом кардиомиоцитов выявил способность ТМП соединяться с альфа-рецепторами кардиомиоцитов, а ванильной кислоты - с бета-1-рецепторами [31]. Алкалоиды ЛС имеют коронаролитический эффект, увеличивают коронарный и церебральный кровоток, уменьшают ишемию миокарда, давление легочной артерии, сопротивление сосудов легких, сопротивление сосудов головного мозга и общего периферического сосудистого сопротивления, снижают постнагрузку, вызывая антиангиналь-ный эффект, улучшают микроциркуляцию. [1-2].
На модели изолированного сердца крыс выявлена способность экстрактивных веществ ЛС уменьшать повреждения миокарда во время ишемической реперфузии из-за торможения высвобождения креатинкиназы из кардиомиоциотов, обеспечивая кардиопротекторный эффект [67]. В эксперименте на изолированных клетках эндотелия показана способность экстракта ЛС влиять на эндотелиальную дисфункцию посредством торможения ПОЛ и действия свободных радикалов [19]. Из-за выраженного снижения общего периферического сосудистого сопротивления любисток вызывает гипотензивный эффект, по механизму своего действия подобный эффектам, вызываемым пролонгированными формами антагонистов Са дигидропиридинового ряда [1-2].
ЛС имеет антиаритмический эффект за счет антиишемиче-ского и мембраностабилизирующего действия, он продлевает время агрегации тромбоцитов, оказывает антиагрегационное действие на уже адгезированные тромбоциты. Влияние люби-стокцина на тромбы и тромбоциты связано с регуляцией баланса между тромбоксаном А2 и простагландином ¡2, тормозит синтез тромбоксана А2 и малонового альдегида, индуцированных арахи-доновой кислотой и тромбином. ЛС повышает в 2 раза уровень цАМФ в тромбоцитах, а замедлением агрегации тромбоцитов тормозит высвобождение из них факторов тромбогенеза. Активизация мембранного «кальциевого насоса» может вызывать снижение концентрации Са2+ в тромбоцитах и препятствовать участию Са2+ в активности тромбоцитов и метаболизме простаглан-динов [1-2, 9]. Действие ЛС подобно действию антагонистов Са.
ЛС улучшает сердечный выброс, сократительную способность миокарда, повышает пороговую величину ишемии, снижает потребление О2 миокардом; а также способствует значительному снижению уровня триглицеридов крови, общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, значительно повышает холестерин липопротеидов высокой плотности, понижает показатель вязкости плазмы крови и уровень фибриногена [1-2]. Алкалоиды ЛС улучшают деформируемость эритроцитов, реологические свойства крови, общую вязкость крови, восстановленную вязкость крови, сравнительную вязкость плазмы крови, осмотическое давление эритроцитов, удельный вес крови и количество измененных эритроцитов. По влиянию на ЦНС ЛС проявляет синергизм с барбитуратами, увеличивая длительность сна, и является антагонистом кофеина. Эфирное масло ЛС тормозит проводимость в нервных синапсах центров ЦНС, снижает естественную двигательную активность животных. В терапевтической дозе ЛС стимулирует рефлекторную активность сосудодвигательного центра продолговатого мозга и дыхательный центр. Применение ЛС повышает перфузию капилляров почечных клубочков и не вызывает нарушений электролитного обмена.
В медицинской практике сырье ЛС используется при остром тромбозе сосудов головного мозга, ИБС, легочном сердце и
легочно-сердечной недостаточности, хронической ишемии головного мозга. ЛС применяют в терапии хронической почечной недостаточности, тубулопатии, эритремии, для улучшения реологических показателей при сахарном диабете. Достигнут явный эффект при лечении мигрени, болезни Меньера, тромбофлебитов. При артериальной гипертонии беременных идет снижение артериального давления, спад отеков и протеинурии; нет отрицательного влияния на течение беременности или состояние плода.
На базе анализа литературы по применению в клинике препаратов, созданных с использованием ЛС, можно сделать вывод, что он обладает достаточно широким спектром фармакологической активности. Традиционное применение этого вида сырья в качестве компонента при приготовлении пищи свидетельствует о его безопасности, что также подтверждается исследованиями по острой, хронической и другим видам токсичности лекарственных препаратов, содержащих любисток.
Литература
1. Лекарственная флора и фауна Китая.- Шанхай: Изд-во научно-технической литературы, 1999.- Т. 3.- С. 551-554.
2. Официальный справочник по фармакологическому действию и клиническому применению препаратов традиционной китайской медицины».- Сиань - Пекин - Гуанчжоу - Шанхай: Синхэй туаньну, 1998.- 1737 с.
3. Economic Characterization of the Dietary Supplement Industry, 1999.- DHHS, FDA Center for Food Safety and Applied Nutrition.
4. FDA, Investigations Operations Manual.- 2005.- App. A.
5. FDA/CFSAN’s PAFA database.
6. Pharmacopoeia of the people’s republic of China (English edition 2000).- Т. I, С. 213-214.
7. Beck JJ, Stermitz FR. // J Nat Prod.- 1995.- Vol.58(7).-P. 1047-1055.
8. Cai Y.et al. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.- 2000.-Vol. 20(10).- P. 747-749.
9. Chen KJ, Chen K. // Chin Med J (En).- 1992 .Vol. 105(10).- P. 870-873.
10. Flora of China .- Vol. 14.- P. 172
11. Hou Y.Z. et al. // Eur J Pharmacol.- 2004.- Vol. 499(1-2).-P. 85-90.
12. Hu S. et al. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.-2005.- Vol. 25(2).- P.134-137.
13. Kong X. et al. // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi.-1998.-Vol. 23(8).- P. 491-493.
14. Kumar S.S. et al. // J. Agric Food Chem .- 2004.-Vol. 14;52(1) .- P.139-145.
15. Li H.X. et al. // J. of Liquid Chromatography & Related Technologies.- 2001.- Vol. 24, №13 .- P 2017-2031.
16. Li M. et al. // Thromb Res. 200.- Vol.1;104(1).- P.15-28.
17. Li S.L. et al. // Planta med.- 2003.- Vol.69.- P. 445-451
18. Liang S.D. et al. // Brain Res. 2005.- Vol. 8;1040(1-2).-P. 92-97.
19. Ozaki Y. et al. // Yakugaku Zasshi.- 1989.- Vol. 109(6).-P. 402-406.
20. Qi X. et al.// AAPS PharmSci.- 2002.- Vol.4(4) .- P.E46
21. Rukkumani R. et al. // J Med Food.- 2004.- № 4.- P. 456461.
22. Shan Au AL et al.// Eur J Pharmacol.- 2003.-Vol. 16;468(3).- 199-207.
23. Song J, Ruan Q. // Chin Med J (Engl).- 2000.- Vol. 113(2).-P.136-139.
24. Song Z.J. et al. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.-2004.- Vol.24(10).- P. 912-914.
25. Trombino S. et al. // J Agric Food Chem.- 2004.-Vol.52(8).- 2411-2420.
26. Tsai C.C. et al. // Life Sci.- 2005.- May 13.
27. Tsai C.C. et al. // Planta Med.- 2003.- Vol.69(6) .- P. 557558.
28. Tsi D., Tan B. K. H. // Phytotherapy Research.- 1997.-Vol. 11.- P. 576-582.
29. Wang Q. et al. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.-2003.- Vol.23(12).- P. 918-921.
30. Wang S. et al. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.-
1999.- Vol.19(10).- 602-604.
31. Zhang Y.N. et al. // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi.- 2004.-Vol.29(7).- P. 660-662.
32. Zhou S. et al. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.-
2000.- Vol.20(7).- P. 504-507.
33. Zhou Y. et al. // Planta Med.- 2004.- Vol.70(9) .- P. 818822.
34. Zschocke S. et al. // Phytochem. Analysis.- 1998.- Vol. 9.-P. 283-290.
35. Терентьева Е.И. Молекулярная эволюция растений семейства зонтичных (Umbelliferae) по результатам секвенирования
Статья
спейсерных участков рДНК: Дис... канд. биол. наук.- МГУ, 1999.-144 с.
STARTING MATERIALS OF TRADITIONAL CHINA MEDICINE: RHIZOMA CHIANXIONG
B.G. VALENTINOV, E.M. NAUMOVA, M.M. OLEYNIKOVA Summary
The authors have analyzed literature concerning clinical application of medicaments based on Levisticum and concluded, that the plant had rather wide spectrum of pharmacological activity.
Key words: Levisticum, Rhizoma Chianxiong
УДК 615.015+616.001.8
ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИХ И АНТИАМНЕСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА
В.В. ЯСНЕЦОВ, Л.Д. СМИРНОВ*
Введение. В эксперименте исследуют актопротекторные свойства новых производных 3-гидроксипиридина (3-ГП). Установлено, что среди испытанных более 60 новых производных 3-ГП имеются соединения (СК-119 и др.), способные повышать физическую работоспособность мышей [1-4]. Однако изучению других фармакологических свойств новых производных 3-ГП посвящены лишь немногие работы: исследовали антигипоксиче-скую активность у 3 новых производных 3-ГП [5]. Это послужило основанием исследования противогипоксических и антиамне-стических свойств новых производных 3-ГП.
Цель работы - изучение противогипоксических и антиам-нестических свойств новых производных 3-ГП.
Методика исследования. Моделирование гипоксии (острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией, гемическую и гистотоксическую гипоксию, циркуляторную гипоксию мозга) и оценку противогипоксических свойств фармакологических веществ вели на белых беспородных мышах-самцах массой 20-38 г по методикам, описанным в работах [6, 7].
Влияние новых производных 3-ГП и различных экстремальных факторов на процессы обучения и памяти у животных исследовали, используя тест условной реакции пассивного избегания (УРПИ), как описано ранее [8]. В качестве комплексного экстремального воздействия (КЭВ) использовали плавание мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения [8]. КЭВ применяли сразу после обучения УРПИ. Мышей подвергали воздействию электросудорожного шока (ЭСШ) (50 Гц, 50 мА, 0,3 с, транспинеально) сразу после обучения УРПИ [6, 9]. У животных контрольной группы вызывали псевдоЭСШ. Для воспроизведения модели скополаминовой амнезии м-холиноблокатор вводили мышам внутрибрюшинно (в/б) в дозе 1 мг/кг сразу после обучения УРПИ [6, 10]. Животные контрольной группы получали (в/б) в том же объеме 0,9% раствор натрия хлорида (КаС1).
Использованы новые производные 3-ГП под шифрами СЯ-, синтезированные в ВНЦ БАВ и ИБХФ РАН, а также этилметил-гидроксипиридина сукцинат (ЭС) в качестве препарата сравнения. Все фармакологические вещества вводили животным в/б за 45-60 мин до регистрации показателей.
Результаты исследования. Из испытанных 32 новых производных 3-ГП на модели острой нормобарической гипоксиче-ской гипоксии с гиперкапнией отчетливый противогипоксиче-ский эффект наблюдался у 11 соединений. Так, СЯ-100, СЯ-101, СЯ-104, СЯ-119, СЯ-130, СЯ-133, СЯ-170 и СЯ-171 в дозе 100 мг/кг, СЯ-201 (30 мг/кг), СЯ-202 (10 и 30 мг/кг) и СЯ-203 (10 мг/кг) примерно в равной степени (на 25-46%, р<0,05) увеличивали продолжительность жизни мышей в гермокамере (табл. 1). Другие новые производные 3-ГП (СЯ-107, СЯ-112, СЯ-113, СЯ-116, СЯ-117, СЯ-118, СЯ-120, СЯ-131, СЯ-132, СЯ-134, СЯ-135,
*
Московский государственный медико-стоматологический
университет; Институт биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН
СЯ-142, СЯ-148, СЯ-160, СЯ-169, СЯ-174, СЯ-179, СЯ-183, СЯ-184, СЯ-186, СЯ-190) достоверно не изменяли этот показатель. По выраженности противогипоксического действия 11 новых производных 3-ГП значимо не превосходили ЭС (100 мг/кг).
Таблица 1
Влияние новых производных 3-ГП и ЭС на продолжительность жизни мышей при гипоксии (М±т)
Вещество (доза, мг/кг) Число мышей Длительность жизни, мин
Острая нормобарическая гипоксическая гипоксия с гиперкапнией
0,9% р-р №С1 (контроль) 1б 28,1 ±1,G
ЭС (100) 1б 35,б±3,1*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 25,8±1,1
СЯ-100 (100) 12 3б,3±3,1***
СЯ-101 (100) 12 32,5±3,G*
СЯ-104 (100) 12 37 8±3 2***
0,9% р-р №С1 (контроль) 1G 27,8±1,4
СЯ-119 (100) 1G 35,8±3,1*
СЯ-130 (100) 1G 37,9±3,5**
0,9% раствор №С1 (контроль) 1G 28,б±1,5
СЯ-133 (100) 1G 37,1±3,б*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 29,8±1,9
СЯ-170 (100) 12 4G,2±3,7**
СЯ-171 (100) 12 39,9±3,б*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 26,9±1,G
СЯ-201 (30) 12 33,б±2,9*
СЯ-203 (10) 12 33,8±3,1*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 28,7±1,1
СЯ-202 (3) 12 32,б±2,7
СЯ-202 (10) 12 35,8±2,9*
СЯ-202 (30) 12 37,3±3,G**
Ост эая гемическая гипоксия
0,9% р-ор №С1 (контроль) 14 21,3±1,3
ЭС (100) 14 22,8±1,б
СЯ-202 (30) 14 2б,4±2,1*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 23,9±2,1
СЯ-101 (100) 12 3G,9±2,6*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 22,б±1,9
СЯ-133 (100) 12 3G,5±2,8*
СЯ-171 (100) 12 31,8±3,1 **
Острая гистотоксическая гипоксия
0,9% р-р NaCl (контроль) 14 15,9±G,5
ЭС (100) 14 16,5±G,7
СЯ-202 (30) 14 21,1±1,3***
0,9% р-р NaCl (контроль) 12 17,1 ±G,9
СЯ-101 (100) 12 23,8±1,б***
0,9% р-р NaCl (контроль) 12 16,2±G,7
СЯ-130 (100) 12 22,7±1,8***
СЯ-133 (100) 12 2G,8±1,5**
Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с контролем (критерий Стьюдента): * - р<0,05, ** - р<0,02, *** - р<0,01
Из испытанных 11 новых производных 3-ГП на модели острой гемической гипоксии отчетливый противогипоксический эффект наблюдался у 4 соединений. Так, СЯ-101, СЯ-133 и СЯ-171 в дозе 100 мг/кг и СЯ-202 в дозе 30 мг/кг примерно в равной степени (на 24-41%, р<0,05) увеличивали длительность жизни мышей при острой гемической гипоксии (табл. 1). Другие производные 3-ГП (СЯ-100, СЯ-104, СЯ-119, СЯ-130, СЯ-170, СЯ-201, СЯ-203 и ЭС) были неэффективны. Из испытанных 11 новых производных 3-ГП на модели острой гистотоксической гипоксии отчетливый противогипоксический эффект отмечался у 4 соединений. Так, СЯ-101, СЯ-130 и СЯ-133 в дозе 100 мг/кг и СЯ-202 в дозе 30 мг/кг примерно в равной степени (на 28-40%, р<0,02) увеличивали продолжительность жизни животных при острой гистотоксической гипоксии (табл. 1). Другие производные 3-ГП (СЯ-100, СЯ-104, СЯ-119, СЯ-170, СЯ-171, СЯ-201, СЯ-203 и ЭС) были неэффективны. После двусторонней перевязки общих сонных артерий мыши погибали в течение первых 6 суток. При этом выживаемость животных контрольной группы составила
