CC BY
41
УДК 547.857.4
Д. З. Муратаев (асп.), Ю. В. Шабалина (доц., к.фарм.н.), Ф. А. Халиуллин (зав. каф., проф., д.фарм.н.)
Синтез и строение илиденгидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты
Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2712316; e-mail: [email protected]
D. Z. Murataev, Yu. V. Shabalina, F. A. Khaliullin
Synthesis and structure of ylidenhydrazides of 2-[1-ethyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthinyl-8-thio]acetic acid
Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia; ph. (347) 2712316;e-mail: [email protected]
Этиловый эфир 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты синтезирован реакцией этерификации соответствующей кислоты. Гидразид 2-[3-метил-7-(тиета-нил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты получен взаимодействием этилового эфира с гидразингидратом. Реакцией конденсации гид-разида с карбонильными соединениями синтезированы илиденгидразиды 2-[3-метил-7-(тиета-нил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты с выходом 39—82 %. Строение синтезированных соединений установлено с помощью ИК и ЯМР спектров.
Ключевые слова: гидразиды; илиденгидразиды; карбонильные соединения; ксантины; сложные эфиры; тиетаны.
Гетероциклические гидразиды и их или-денпроизводные являются потенциальными биологически активными соединениями с про-тивомикробной, противотуберкулезной активностью 1. С целью поиска биологически активных соединений нами предложен синтез илиденгидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты.
В качестве исходного соединения использовали 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксан-тинил-8-тио]уксусную кислоту (1), синтезированную по методике 2.
При кипячении соединения 1 в среде этанола в присутствии концентрированной серной кислоты образуется этиловый эфир 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]-уксусной кислоты (2), нагревание которого с 3-кратным мольным избытком гидразингидра-та приводит к гидразиду 2-[3-метил-7-(тиета-нил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кисло-
Дата поступления 13.08.11
Ethyl ester of 2-[1-ethyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthinyl-8-thio]acetic acid was synthesized by reaction of etherification of corresponding acid. Hydrazide of 2-[1-ethyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthinyl-8-thio]acetic acid was obtained by interaction of ethyl ester with hydrazine hydrate. Ylidenhydrazides of 2-[1-ethyl-3-methyl-7-(thie-tanyl-3)xanthinyl-8-thio]acetic acid were synthesized with 39-82% yield by reaction of condensation of hydrazide with carbonyl compounds. The structure of the synthesized compounds was confirmed by IR, NMR spectroscopy.
Key words: carbonyl compounds; esters; hydrazides; thietanes; xanthines; ylidenhydrazides.
ты (3). Реакцией конденсации соединения 3 с карбонильными соединениями в присутствии каталитических количеств хлористоводородной кислоты получены илиденгидразиды 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио-]уксусной кислоты (4а-г) с выходом 39—82 %.
Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены тонкослойной хроматографией, данными элементного анализа, ИК и ЯМР-спектроскопии.
В ИК спектре соединения 2 в области свыше 3000 см-1 отсутствуют полосы поглощения валентных колебаний О—Н связи, что подтверждает образование эфира. В ЯМР 1Н-спектре соединения 2 в отличие от спектра исходного соединения 1 имеются сигналы протонов этокси-группы. В спектре ЯМР 13С соединения 2 появляются сигналы углеродов при 14.16 (СН3) и 62.17 м.д. (ОСН2), что также доказывает образование этилового эфира.
O
JJ^ ^—SCH2COOH
O" 'N' 'N
CH3 1
EtOH HjC^N
CH3
^—SCH2COOEt
O
O = C—R' I
"^A-v r
i у sch2conhnh2 —R
o^n^n I
CH3 3
O
I J />—SCH2CONH^C-R'
^n N R
I 4а-г
CH3
R=R'=CH3 (4a); R=H, R'=
-Q
(46); R=CH3, R'=
| (4b);r=ch3, R'=
(4г)
OH
no2
В ИК спектре соединения 3 имеется широкая полоса поглощения валентных колебаний N-H связей в интервале 3100—3380 см-1, свидетельствующая о наличии остатка гидразина. Отсутствие сигналов этокси-группы в ЯМР 1Н- и 13С-спектрах соединения 3 подтверждает образование гидразида. Кроме того, спектр ЯМР 1Н содержит широкие синглеты NH2 и NH групп остатка гидразина. Сигнал NH2 протонов перекрывается с синглетом SCH2 группы остатка тиогликолевой кислоты и находится при 3.82—3.98 м.д., сигнал NH протона -при 8.24-8.35 м.д. (1Н).
Для гидразида 3 возможна Z, ^-изомерия относительно С-N связи. Однако, наличие только одного набора сигналов протонов SCH2 группы остатка тиогликолевой кислоты, а также нерасщепленность синглета NH группы свидетельствуют о присутствии одного стери-чески более устойчивого Z-изомера 3.
ИК спектры илиденгидразидов 4а-г содержат широкие полосы поглощения в области 2600-3600 см-1, соответствующие валентным колебаниям О-Н (для соединения 4в) и N-H связей.
Илиденгидразиды 4а-г могут существовать в виде 4-х изомеров за счет поворотной изомерии вокруг гидразидной С-N связи и геометрической изомерии относительно гидра-зонной C=N связи. Спектры ЯМР 1Н соединений 4а-в показывают, что в данных условиях проявляется только Z, ^-изомерия относительно гидразидной связи, т.к. наиболее сильные отличия наблюдаются в химических сдвигах SCH2 и NH групп изомеров. В отличие от гид-
разида 3 преобладает £-изомер, что объясняется копланарностью фрагмента С=М—М—С=0 4 Соотношение изомеров, вычисленное по интегральным интенсивностям сигналов БСИ2 и ЫИ групп Е- и Z-изомеров, составляет примерно 3:1. В спектрах также наблюдается дополнительный набор сигналов илиденовых заместителей, мультиплета 7-СН группы и синглет метильной группы ксантина, химические сдвиги которых незначительно отличаются от преобладающего изомера.
Экспериментальная часть
ИК спектры соединений в таблетках с калия бромидом сняты на приборе «Инфралюм ФТ-02». Спектры ЯМР 1Н и 13С сняты на приборе «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой 300 (1Н) и 75 МГц (13С). В качестве растворителей использованы дейтерированные хлороформ, диметилсульфоксид, в качестве внутренних стандартов — сигналы растворителей. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность синтезированных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинках «БогЬШ» в системе хлороформ—этанол (объемное соотношение 1:3) или в системе н-бутанол—уксусная кислота—вода (объемное соотношение 4:1:2). Пятна проявляли парами иода во влажной камере.
Этиловый эфир 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (2). Раствор 1.78 г (5 ммоль) соединения 1 и 2 мл концентрированной серной кислоты в 40 мл этанола кипятили в течение 3 ч. Охлаждали до
2
комнатной температуры, разбавляли водой в объемном соотношении 1:3, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 1.32 г (69%) соединения 2. Т.пл. = 103-105 оС (этанол). С15Н20М4О482. ИК спектр, утах, см-1: 1609, 1651, 1698, 1742 (С=С, С=Ы, С=О). ЯМР (СОС13), 5, м.д.: 1.191.31 (6Н, м, 1-ССН3 и ОССН3), 3.25-3.36 (2Н, м, Б(СН)2), 3.49 (3Н, с, 3-СН3), 4.014.14 (4Н, м, БСН2 и 1-СН2), 4.20 (2Н, к, ] 7.1 Гц, ОСН2), 4.30-4.41 (2Н, м, Б(СН)2), 5.835.97 (1Н, м, 7-СН). ЯМР 13С (СЭС13), 5, м.д.: 13.28 (1-СН3), 14.16 (8-СН3), 29.64 (3-СН3), 35.06 [Б(СН2)2 и БСН2], 36.92 (1-СН2), 51.87 (7-СН), 62.17 (ОСН2), 108.90 (С5), 148.82 (С4), 149.13 (С2), 150.89 (С6), 153.92 (С8), 168.04 (8-СО).
Гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (3). Раствор 1.92 г (5 ммоль) соединения 2 и 0.93 г (15 ммоль) гидразингидрата в 60 мл этанола кипятили в течение 15 мин. Упаривали в вакууме, добавляли 40 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 1.50 г (81%) соединения 3. Т.пл. = 181-183 0С (н-пропанол). С13Н18М6О382. ИК спектр, утах, см-1: 1645, 1657, 1665, 1696, 1699 (С=С, С=Ы, С=О, Ы-Н), 3100-3380 (Ы-Н). ЯМР (СЭС13), 5, м.д.: 1.24 (3Н, т, ] 6.8 Гц, СН3), 3.24-3.35 (2Н, м, Б(СН)2), 3.53 (3Н, с, 3-СН3), 3.82-3.98 (4Н, шир. с, БСН2 и ЫН2), 4.12 (2Н, к, ] 6.8 Гц, 1-СН2), 4.28-4.39 (2Н, м, Б(СН)2), 5.74-5.88 (1Н, м, 7-СН), 8.24-8.35 (*Н, шир. с, ЫН). ЯМР 13С (СЭС13), 5, м.д.: 13.16 (СН3), 29.72 (3-СН3), 33.88 (БСН2), 34.82 [Б(СН)2], 36.97 (1-СН2), 51.94 (7-СН), 109.10 (С5), 148.88 (С4), 149.01 (С2), 150.69 (С6), 153.79 (С8), 168.43 (8-СО).
1-Метилэтилиденгидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксус-ной кислоты (4а). Раствор 1.12 г (3 ммоль) соединения 3, 1.74 г (30 ммоль) ацетона и 3 капли концентрированной хлористоводородной кислоты в 60 мл этанола кипятили в течение 15 мин. Охлаждали до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом, сушили. Получали 0.40 г (39%) соединения 4а. Т.пл. = 233-235 0С (этанол). С16Н22М6О382. ИК спектр, утаХ, см-1: 1663, 1674, 1700 (С=С, С=Ы, С=О, Ы-Н), 30403260 (Ы-Н). ЯМР (СЭС13), 5, м.д.: 1.26 (3Н, т, ] 6.9 Гц, 1-ССН3), 1.83, 1.87, (3Н, с, СН3), 2.03, 2.09 (3Н, с, СН3), 3.27-3.38 (2Н, м, Б(СН)2), 3.52, 3.55 (3Н, с, 3-СН3), 4.01, 4.47 (2Н, с, БСН2), 4.13 (2Н, к, ] 6.9 Гц, 1-СН2), 4.31-4.42 (2Н, м, Б(СН)2), 5.78-5.89,
5.90-6.06 (1Н, м, 7-СН), 8.57-8.65, 9.48-9.52 (1Н, шир. с, NH).
Фурилметилиденгидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксус-ной кислоты (4б). Раствор 1.12 г (3 ммоль) соединения 3, 0.34 г (35 ммоль) фурфурола и 3 капли концентрированной хлористоводородной кислоты в 60 мл этанола кипятили в течение 15 мин. Охлаждали до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом, сушили. Получали 1.02 г (76%) соединения 4б. Т.пл. = 218-220 0С (н-пропанол). C18H20N6O4S2. ИК спектр, vmax, см-1: 1655, 1677, 1699 (С=С, C=N, С=О, N-H), 3110-3275 (N-H). ЯМР (CDCl3), 5, м.д.: 1.19-1.30 (3Н, м, 1-ССН3), 3.27-3.38 (2Н, м, S(CH)2), 3.47, 3.59 (3Н, с, 3-СН3), 3.99, 4.53 (2Н, с, SCH2), 4.04-4.18 (2Н, м, 1-СН2), 4.31-4.44 (2Н, м, S(CH)2), 5.77-6.05 (1Н, м, 7-СН), 6.45-6.54 (1Н, м, 4-СН ар.), 6.72, 6.80 (1Н, д, J 3.4 Гц, 3-СН ар.), 7.477.55 (1Н, м, 5-СН ар.), 7.70, 8.29, (1Н, с, N=CH), 10.02, 10.49 (1Н, шир. с, NH).
1-(4-Оксифенил)этилиденгидразид 2-[3-метил-7-(тиеташл-3)-1-этилксантитл-8-тио-]уксусной кислоты (4в). Получали аналогично соединению 4б. Выход 82%. Т.пл. = 278280 0С (диоксан). C2iH24N6O4S2. ИК спектр, vmax, см-1: 1648, 1677, 1697 (С=С, C=N, С=О, N-H), 2600-3600 (N-H, О-H). ЯМР 1Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 1.08-1.17 (3Н, м, СН3), 2.16, 2.21 (3Н, с, СН3), 3.35, 3.43 (3Н, с, 3-СН3), 3.38-3.53 (2Н, м, S(CH)2), 3.57, 4.43 (2Н, с, SCH2), 3.85-4.01 (2Н, м, S(CH)2), 4.02-4.24 (2Н, м, 1-СН2), 6.33-6.49 (1Н, м, 7-СН), 6.69-6.88 (2Н, м, 2СН-о), 7.53, 7.63 (2Н, д, J 8.7 Гц, 2СН-м), 9.73, 9.77 (1Н, с, OH), 10.58, 10.75 (1Н, с, NH).
1-(4-Аминофенил)этилиденгидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (4г). Получали аналогично соединению 4б. Выход 76%. Т.пл.=270 0С разл. (диоксан). C21H25N7O3S2. ИК спектр, vmax, см-1: 1644, 1686, 1699 (С=С, C=N, С=О, N-H), 3170-3290 (N-H).
Литература
1. Negwer M. Organic chemical drugs and their synonyms.- Berlin: Academie-Verlag, 1994.-Vols. 1-3.
2. Халиуллин Ф.А., Муратаев Д.З., Шабалина Ю.В. // Баш. хим. ж.- 2011.- Т. 18, № 3.- С. 58.
3. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии.- Л.: Химия, 1983.- 272 с.
4. Рутавичюс А.П., Валюлене С.П., Мозолис В.В. // ЖОрХ.- 1987.- Т. 23, № 6.- С. 1198.
