CC BY
64
АГИУВ
УДК 616.8+612.622.34-097.3:616.831-053.13
М. .11 Девялтовская, к.м.н.
Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя»
г. Минск, Республика Беларусь
СВЯЗИ МЕЖДУ УРОВНЕМ РАЗВИТИЯ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ И СОДЕРЖАНИЕМ АНТИТЕЛ К НЕЙРОСНЕЦИФИЧЕСКИМ БЕЛКАМ У ДЕТЕЙ С ПОСЛЕДСТВИЯМИ ПРЕ- И ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА
АННОТАЦИЯ
Проведены оценка уровня развития психоневрологических функций и определение содержания антител к белкам нервной ткани в сыворотке крови у 318 детей первого года жизни с последствиями пре- и перинатального поражения головного мозга. Дети имели диагнозы: С 80 Детский церебральный паралич или высокий риск его формирования и К 62 Отсутствие ожидаемого нормального физиологического развития. Между уровнем развития психоневрологических функций и содержанием в сыворотке крови идиотипических, антиидиотипических антител к белкам 5100, глиофибриллярному кислому белку, основному белку миелина, фактору роста нервов выявлены выраженные обратные корреляционные связи. Повышенные концентрации антител к нейроспецифическим белкам свидетельствуют о нейродеструктив-ных изменениях в веществе головного мозга и сопряжены с нарушениями моторных и психических функций.
Ключевые слова: антиидиотипические антитела, идиотипические антитела, белки ЭЮО, глиофибрил-лярный кислый белок, головной мозг, дети, корреляционные связи, нервная система, основной белок миелина, психоневрологические функции, фактор роста нервов.
В структуре детской инвалидности второе место занимают болезни нервной системы, причиной которых в 35-40 % случаев является пре- и перинатальное поражение центральной нервной системы (ЦНС). Разработка новых подходов к терапии и реабилитации детей с последствиями пре- и перинатального поражения головного мозга требует изучения эти-опатогенетических механизмов повреждения структур головного мозга, приводящих к нарушению функций.
Целью исследования является выявление связей между уровнем развития психоневрологических функций и содержанием в сыворотке крови антител к белкам нервной ткани у детей первого года жизни с последствиями пре-и перинатального поражения головного мозга.
Пациенты и методы. Обследованы 318 детей первого года жизни. Диагноз: G 80 Детский церебральный паралич (ДЦП) или высокий риск его формирования имели 208 младенцев.
Диагноз: R 62 Отсутствие ожидаемого нормального физиологического развития - 110 детей, у которых наблюдались неврологические нарушения легкой и средней степени выраженности. Из исследования исключены пациенты с генетическими и хромосомными болезнями. Младенцы обследовались в возрасте 3, 6, 9, 12 мес. на базе ГУ «Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя», учреждений здравоохранения педиатрического и неврологического профиля Республики Беларусь.
У детей оценивались связи между уровнем развития грубой, тонкой моторики, перцепции, уровнем довербального, социального развития и содержанием в сыворотке крови идиотипических антител (ATI) и антиидиотипических антител (АТ2) к следующим белкам нервной ткани: S100 - растворимому кальций-связывающему белку, глиофибриллярному кислому белку (GFAP), основному белку миелина (ОБМ), фактору роста нервов (ФРН).
Психоневрологическое развитие оценивалось в баллах согласно алгоритму, изложенному в инструкции по применению "Комплексный метод диагностики детского церебрального паралича у детей раннего возраста" (М.Г. Девялтовская, Е.А. Улезко, 2013) [1].
Исследование содержания нейроспецифи-ческих антител проводилось иммунофермент-ным методом на анализаторе «Тесап» (Швейцария) с использованием набора реагентов для полуколичественного определения антител к нейроантигенам в сыворотке крови «ИФА-НЕЙРО-АТ» [2].
Полученные результаты исследований обработаны методами вариационной статистики с применением пакета прикладной программы «Statistica 6.1». Показатели считались статистически значимыми при величине уровня значимости р<0,05. Выявление взаимосвязей между изучаемыми признаками проводилось при помощи метода Спирмена с вычислением коэффициента корреляции г j При значении г 0,43 и ниже корреляционные связи оценивались как слабые; при значении г от 0,44 до 0,74 - средней степени выраженности; при значении г. 0,75 и выше - сильные [3].
Результаты и обсуждение. Выявлены обратные корреляционные связи между уровнем развития грубой моторики и содержанием ATI, АТ2 к белкам S100 в сыворотке крови у младенцев в возрасте:
3 мес. (г = - 0,644, р < 0,001; rs = - 0,621, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (rs = - 0,642, р < 0,001; г = - 0,623, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г = - 0,695, р < 0,001; г = - 0,696, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (г = - 0,609, р <0,001; г = - 0,640, р < 0,001 соответственно). Наблюдаются обратные корреляционные связи между уровнем развития тонкой моторики и концентрациями ATI, АТ2 к белкам S100 в сыворотке крови у детей в возрасте:
3 мес. (г = - 0,545, р < 0,001; г = - 0,528, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (г = - 0,632, р < 0,001; г = - 0,599, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г = - 0,648, р < 0,001; г = - 0,635, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (г = - 0,518, р < 0,001; г = - 0,525, р < 0,001 соответственно).
Корреляционный анализ показал наличие значимых обратных связей между уровнем развития перцепции и содержанием ATI, АТ2 к белкам S100 в сыворотке крови у пациентов в возрасте:
3 мес. (г = - 0,524, р < 0,001; г = - 0,505, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (г = - 0,349, р < 0,001; г = - 0,325, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г = - 0,608, р < 0,001; г = - 0,607, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (г = - 0,542, р < 0,001; г = - 0,555, р < 0,001 соответственно).
Проведено исследование связей между уровнем развития психических функций и концентрациями ATI, АТ2 к нейроспецифических белков в сыворотке крови. Обнаружены отрицательные корреляционные связи между уровнем довербального развития и содержанием ATI, АТ2 к белкам S100 в сыворотке крови у младенцев в возрасте:
3 мес. (г = - 0,504, р < 0,001; г = - 0,486, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (г = - 0,586, р < 0,001; г = - 0,554, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г = - 0,535, р < 0,001; г = - 0,537, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (г = - 0,474, р < 0,001; г = - 0,489, р < 0,001 соответственно).
Значения коэффициентов корреляции Спирмена свидетельствуют о наличии достоверных обратных корреляционных связей между уровнем социального развития и содержанием ATI, АТ2 к белкам S100 в сыворотке крови у пациентов в возрасте:
3 мес. (г = - 0,495, р < 0,001; г = - 0,478, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (г = - 0,475, р < 0,001; г = - 0,429, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г = - 0,562, р < 0,001; г = - 0,577, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (г = - 0,593, р < 0,001; г = - 0,597, р < 0,001 соответственно).
Наблюдаются отрицательные корреляционные связи между уровнем развития грубой моторики и содержанием ATI, АТ2 к GFAP в сыворотке крови у детей в возрасте:
3 мес. (г = - 0,656, р < 0,001; г = - 0,616, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (г = - 0,641, р < 0,001; г = - 0,627, р < 0,001 соответственно);
АГИУВ
9 мес. (г = - 0,679, р < 0,001; rs = - 0,682, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (т = - 0,653, р < 0,001; rs = - 0,638, р < 0,001 соответственно).
Сопряженности, аналогичные вышеперечисленным, прослеживаются между уровнем развития тонкой моторики и содержанием ATI, АТ2 к GFAP в сыворотке крови у младенцев в возрасте:
3 мес. (rs = - 0,558, р < 0,001; rs = - 0,559, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (г = - 0,634, р < 0,001; rs = - 0,628, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (rs = - 0,637, р < 0,001; rs = - 0,644, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (rs = - 0,535, р < 0,001; Г = - 0,555, р < 0,001 соответственно).
Выраженные отрицательные сопряженности отмечаются между уровнем развития перцепции и содержанием ATI, АТ2 к GFAP в сыворотке крови у пациентов в возрасте:
3 мес. (rs = - 0,532, р < 0,001; rs = - 0,567, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (rs = - 0,358, р < 0,001; rs = - 0,369, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г = - 0,609, р < 0,001; г = - 0,602, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (г= - 0,564, р < 0,001; г= - 0,544, р < 0,001 соответственно).
Установлены обратные корреляционные связи между уровнем довербального развития и концентрациями ATI, АТ2 к GFAP в сыворотке крови у младенцев в возрасте:
3 мес. (rs = - 0,524, р < 0,001; i; = - 0,482, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (rs = - 0,581, р < 0,001; rs = - 0,561, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г = - 0,524, р < 0,001; rs = - 0,530, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (г= - 0,499, р < 0,001; г = - 0,476, р < 0,001 соответственно).
Имеются отрицательные корреляционные связи между уровнем социального развития и содержанием ATI, АТ2 к GFAP в сыворотке крови у детей в возрасте:
3 мес. (rg = - 0,512, р < 0,001; rs = - 0,509, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (г = - 0,480, р < 0,001; г= - 0,455, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (rs = - 0,588, р < 0,001; rs = - 0,576, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (rs = - 0,614, р < 0,001; rs = - 0,589, р < 0,001 соответственно)
Анализ связей между уровнем развития моторных функций и содержанием ATI, АТ2 к ОБМ в сыворотке крови показал наличие отрицательных корреляционных связей между уровнем развития грубой моторики и концентрациями ATI, АТ2 к ОБМ в сыворотке крови у младенцев в возрасте:
3 мес. (rs = - 0,678, р < 0,001; rs = - 0,626, р < 0,001 соответственно);
6 мес. ;(г, = - 0,669, р < 0,001; rs = - 0,643, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г = - 0,683, р < 0,001; г = - 0,644, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (rs = - 0,635, р < 0,001; г = - 0,625, р < 0,001 соответственно).
Аналогичные сопряженности прослеживаются между уровнем развития тонкой моторики и содержанием ATI, АТ2 к ОБМ в сыворотке крови у пациентов в возрасте:
3 мес. (г= - 0,589, р < 0,001; rg = - 0,524, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (rs = - 0,659, р < 0,001; г = - 0,644, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г = - 0,638, р < 0,001; г = - 0,606, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (rs = - 0,537, р < 0,001; г= - 0,543, р < 0,001 соответственно).
Достоверные значения коэффициентов корреляции Спирмена отражают обратные корреляционные связи между уровнем развития перцепции и концентрациями ATI, АТ2 к ОБМ в сыворотке крови у детей в возрасте:
3 мес. (г=- 0,568, р < 0,001; г = - 0,514, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (г = - 0,377, р < 0,001; г - - 0,366, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г = - 0,607, р < 0,001; rs = - 0,567, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (г = - 0,560, р < 0,001; rg = - 0,543, р < 0,001 соответственно).
Доказаны обратные сопряженности между уровнем довербального развития и содержанием ATI, АТ2 к ОБМ в сыворотке крови у младенцев в возрасте:
3 мес. (г = - 0,555, р < 0,001; г = - 0,510, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (rs = - 0,596, р < 0,001; т\ = - 0,578, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (гч = - 0,607, р < 0,001; rs = - 0,567, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (г = - 0,509, р < 0,001; г = - 0,510, р < 0,001 соответственно).
Прослеживаются отрицательные корреляционные связи между уровнем социального развития и концентрацией ATI, АТ2 к ОБМ в сыворотке крови у младенцев в возрасте:
3 мес. (г = - 0,538, р < 0,001; г - 0,486, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (г= - 0,496, р < 0,001; rs = - 0,454, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г = - 0,584, р < 0,001; г = - 0,536, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (г = - 0,589, р < 0,001; rs = - 0,590^ р < 0,001 соответственно).
Выявлены отрицательные корреляционные связи между уровнем социального развития и содержанием ATI, АТ2 к ФРН в сыворотке крови у младенцев в возрасте:
3 мес. (г = - 0,538, р < 0,001; г = - 0,486, р < 0,001 соответственно);
6 мес. (г = - 0,496, р < 0,001; г = - 0,454, р < 0,001 соответственно);
9 мес. (г= - 0,584, р < 0,001; г = - 0,536, р < 0,001 соответственно);
12 мес. (г =- 0,589, р < 0,001; г = - 0,590, р < 0,001 соответственно).
Результаты корреляционного анализа связей между общим уровнем психоневрологичес-
кого развития и содержанием ATI, АТ2 к белкам S100, GFAP, ОБМ, ФРН в сыворотке крови у детей с последствиями пре- и перинатального поражения головного мозга представлены в табл. 1.
Данные табл. 1 Демонстрируют наличие обратных корреляционных связей между общим уровнем психоневрологического развития и содержанием ATI, АТ2 к белкам S100, GFAP, ОБМ, ФРН в сыворотке крови у детей в возрасте 3, 6, 9, 12 мес. Значения коэффициентов корреляции Спирмена достоверны при величине уровня значимости р < 0,001. Полученные результаты корреляционного анализа доказывают, что чем выше содержание нейроспеци-фических антител в сыворотке крови, тем ниже общий уровень психоневрологического развития у младенцев первого года жизни с последствиями пре- и перинатального поражения головного мозга.
Развитие психоневрологических функций определяется состоянием анатомических структур нервной системы. Гипоксия и инфекция в системе «мать - плод - новорожденный» являются основными триггерами механизмов, ведущих к повреждению вещества головного мозга и повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера. В результате
Таблица 1
Коэффициенты корреляции между общим уровнем психоневрологического развития и содержанием АТ1, АТ2 к белкам S100, GFAP, ОБМ, ФРН в сыворотке крови
у исследуемых детей
Содержание АН, АТ2 в Общий уровень психоневрологического развития в возрасте (оценивается в баллах)
сыворотке крови 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев
S100 (АТ1) rs = - 0,620 р < 0,001 rs = - 0,641 р < 0,001 rs = - 0,630 р < 0,001 г = - 0,610 р < 0,001
S100 (АТ2) rs = - 0,593 р < 0,001 rs = - 0,596 р < 0,001 rs = - 0,633 р < 0,001 rs = - 0,632 р < 0,001
GFAP (АТ1) rs = - 0,629 р < 0,001 rs = - 0,633 р < 0,001 rs = - 0,629 р < 0,001 rs = - 0,639 р < 0,001
GFAP (АТ2) rs = - 0,608 р < 0,001 rs = - 0,621 р < 0,001 rs = - 0,624 р < 0,001 rs = - 0,626 р < 0,001
ОБМ (АТ1) rs = - 0,661 р < 0,001 rs = - 0,664 р < 0,001 rs = - 0,634 р < 0,001 rs = - 0,633 р < 0,001
ОБМ (АТ2) rs = - 0,603 р < 0,001 rs = - 0,631 р < 0,001 rs = - 0,594 р < 0,001 rs = - 0,624 р < 0,001
ФРН (АТ1) rs = - 0,651 р < 0,001 rs = - 0,662 р < 0,001 rs = - 0,628 р < 0,001 rs = - 0,580 р < 0,001
ФРН (АТ2) г = - 0,646 S г = - 0,668 S г = - 0,626 S г = - 0,574 S '
АГИУВ
большое количество белков нервной ткани проникает в кровь [4-6]. В ответ образуется повышенное количество нейроспецифических иди-отипических и антиидиотипических антител, происходит вторичное повреждение структур головного мозга [7-12].
Заключение. Между уровнем развития психоневрологических функций и содержанием в сыворотке крови идиотипических, антиидиотипических антител к белкам Б100, глиофиб-риллярному кислому белку, основному белку
миелина, фактору роста нервов в сыворотке крови у детей первого года жизни с последствиями пре- и перинатального поражения головного мозга имеются выраженные обратные корреляционные связи. Повышенные концентрации антител к нейроспецифическим белкам свидетельствуют о нейродеструктивных изменениях в веществе головного мозга и сопряжены с нарушениями моторных и психических функций.
ЛИТЕРАТУРА
1 Девялтовская, М.Г., Улезко Е.А. Комплексный метод диагностики детского церебрального паралича у детей раннего возраста: Инструкция по применению. - Минск, 2013. - 8 с.
2 Морозов СТ., Гнеденко Б.Б. Инструкция по применению набора реагентов для полуколичественного определения идиотипических и антиидиотипических антител к нейроантигенам в сыворотке крови (ИФА-НЕЙРО-АТ). - М., 2004. - 7 с.
3 Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М,: МедиаСфера, 2006. - 312 с.
4 Пальчик, А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: 2-е изд., испр. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 256 с.
5 Семенова К.А. Восстановительное лечение детей с перинатальным поражением нервной системы и с детским церебральным параличом. - М., 2007. - 612 с.
6 Улезко K.J., Шиш ко Г.А., Шанъко Г.Г. Инструкция по клинической диагностике энцефалопатии новорожденных и родовой черепно-мозговой травмы, 2004. - 12 с.
7 Смирнов И.Е. и др. Нейроспецифические биомаркеры в диагностике последствий перинатальных поражений нервной системы у детей 1-го года жизни // Российский педиатрический журнал. - 2011. - № 2. - С. 4-7.
8 Полетаев А.Б. Клиническая и лабораторная иммунология. - М., 2007. - 180 с.
9 Мордовина Т.Г. Особенности показателей иммунитета у детей первых двух лет жизни с неврологической патологией вследствие перинатальной гипоксии-ишемии: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09. - Минск, 2009. - 95 с.
10 Девялтовская М.Г. Нейровизуализирующие критерии неврологического прогноза у детей с последствиями перинатального поражения ЦНС // Вопросы практической педиатрии. - 2012. -4.7(1). - С. 63-65.
11 Девялтовская М.Г. Ранние клинико-лабораторные маркеры прогноза детского церебрального паралича у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы // Современные медицинские технологии в решении проблем демографической безопасности: матер. Респ. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Минск, 2012. - С. 183-188.
12 Massaro A.N. Biomarkers of Brain Injury in Neonatal Encephalopathy Treated with Hypothermia // J. Pediatr. - 2012. - Vol. 161, № 3. - P. 434-440.
ТУЙ1Н
Бас миыныц пре- жэне перинатальд1 закымдануы бар б1р жасташ 318 сэбилер каныныц сарысуын-дагы жуйке т!ндер1н1ц нэруыздарына антиденелердщ курамын аныктау жэне психоневрологиялык; кызмет-тер1нщ даму децгешне бага беру журпзтдк Балаларда мынадай диагноздар болган: в 80 Балалардыц милык салдануы немесе оныц к;алыптасуыныц жогары к;аугп жене К 62 Физиологиялык; к;алыпты дамы-матан балалар. Психоневрологиялык кызметтердщ даму децгей1 жэне к;анныц capыcyындafы 8100 нэруыздарына, глиофибриллярлык, кышк,ыл нэpyыздapfa, миелинаныц непзп нзруызына, жуйкелердщ есу факторына ^арсы идиотиптк, антиидиотиптк антиденелер к;урамы арасында корреляциялык; кер! байла-ныстар анык;талган. Нейроспецификалык; нэруыздарга к;арсы антиденелердщ жогары концентрациясы бас миынын затындагы нейродеструктивл езгерютерд1 бтд1ред1, моторлык; жэне психикалык, к,ызметтердщ бузылуымен байланысты болады.
Туйшд1 сездер: антиидиотигтк антиденелер, идиотипитк антиденелер, ЭЮО нэруыздары, глиофибриллярлык; к;ышкыл нэруыз, бас миы, балалар, корреляцияльщ байланыстар, жуйке жуйес!, миелинаныц непзп нэруызы, психоневрологиялык кызметтер, жуйкенщ есу факторы.
SUMMARY
The assessment of psycho-neurological functions development level was conducted and antibodies to nerve tissue proteins in blood serum were determined in 318 children under 1 year old with consequences of prenatal and perinatal lesions of brain. Children had the following diagnoses: G 80 Infantile cerebral paralysis or high risk of its development, R 62 Absence of expected normal physiological development. Prominent negative correlation was determined between psycho-neurological functions development level and idiotypic and antiidiotypic antibodies to S100 proteins in blood serum, glial fibrillary acidic protein, myelin basic protein, nerve growth factor. Increased concentrations of antibodies to neurospecific proteins show neurodestructive changes in brain substance and associated with motoric and psychic dysfunctions.
Key words: antiidiotypic antibodies, idiotypic antibodies, S100 proteins, glial fibrillary acidic protein, brain, children, correlations, nerve system, myelin basic protein, psycho-neurological functions, nerve growth factor.
