CC BY
8
КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
СВЯЗЬ ПРОБЛЕМ ТЕРАПИИ И ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ. ОБЗОРНАЯ ВСТУПИТЕЛЬНАЯ СТАТЬЯ
RELATIONSHIP OF THERAPY AND VIRAL INFECTIONS PROBLEMS. OPENING REVIEW ARTICLE
Человечество на протяжении всей истории своего существования взаимодействует с микробным миром, и это взаимодействие находится в постоянном развитии. Человек подвержен в течение своей жизни воздействию не только инфекционных, природных и других факторов, но и огромному числу заболеваний.
Возможны несколько вариантов такой связи.
1. Инфекционные факторы могут способствовать развитию соматической патологии, влиять на тяжесть течения, эффективность и безопасность лечения, прогноз терапевтических заболеваний.
2. Наличие терапевтических заболеваний влияет на чувствительность к инфекционным агентам, распространенность, тяжесть и исход инфекционного заболевания, безопасность антимикробной и антивирусной терапии.
Большинство случаев инфицирования COVID-19 являются асимптомными и легкими (80%), однако в 5% случаев новая коронавирусная инфекция приводит к развитию жизнеугрожающих состояний и осложнений (Wu Z, McGoogan J M, 2020).
Инфицирование клетки хозяина происходит путем проникновения вируса SARS-CoV-2 через эк-зопептидазу ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), который служит рецептором для коронави-руса. Экспрессия АПФ2 обнаружена в легочной ткани (альвеолоциты II типа), эндотелии, эпителии кишечника, в миокарде, почках. Афинность SARS-CoV-2 к АПФ2 в 10-20 раз выше, чем у SARS-CoV-1.
Клинические проявления носят преимущественно респираторный характер, что было типично для предшествующих двух ковидных эпидемий.
Однако особенностью COVID-19 является выраженная системность поражения (Tay M Zetal., 2020). Наиболее часто наблюдаются сердечнососудистые и гастроэнтерологические проявления.
Предикторы неблагоприятного прогноза:
— возраст старше 65 лет, мужской пол;
— сопутствующие заболевания, иммуносу-прессия;
— лабораторные показатели: тяжелая лимфо-пения, повышение тропонина, креатинина, ЛДГ, С-реактивного белка, D-димера;
— высокий показатель по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Asstssment, Последовательная оценка органной недостаточности).
Возраст. По данным Lian J. с соавт. (2020), тяжелое состояние у пожилых регистрировалось в 2,5 раза чаще, чем у молодых, а крайне тяжелое — в 11 раз чаще.
Наличие коморбидных состояний в подгруппе пожилых лиц выше, чем у молодых: соотношение по АГ составило 39% против 11%, СД — 18% и 5%, ССЗ
— 4% и 0,8%, ХОБЛ — 2,2% и 0% (Lian Jetal., 2020).
Сопутствующие заболевания. Наличие сопутствующих заболеваний сопряжено с повышенным риском неблагоприятного исхода COVID-19 (Zhou Fetal., 2020). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями являются АГ (от 15 до 53,8%), сахарный диабет (от 7 до 42,3%), ожирение (до 47,5%), сердечно-сосудистые заболевания (до 53,7%), брон-холегочная патология (до 19,2%) (Yang Jetal., 2020; LiBetal., 2020).
Сочетание этих заболеваний в три раза чаще требовало перевода пациентов в отделение интенсивной терапии.
Летальные исходы чаще регистрировались у пациентов с COVID-19 при наличии у них АГ (до 48%), СД (31%), ИБС (24%). Наличие АГ, СД, ИБС, ХОБЛ, онкологических заболеваний, пожилой и старческий возраст ассоциированы с 3-4-кратным повышением риска летального исхода. Вероятность неблагоприятного исхода еще более возрастает при наличии двух и более заболеваний (Guan Wetal., 2020).
Артериальная гипертензия. Высокой чувствительностью больных АГ к COVID-19 можно объяснить рост заболеваемости вирусной инфекцией с возрастом. На примере Новгородской области видна значительно более высокая распространенность АГ в старших возрастных группах. Так, у лиц старше 60 лет она составила 75,9%, тогда как в группе 30-39 лет
— 23,4%.
Даже при учете фактора возраста у лиц с АГ риск неблагоприятного исхода был в 1,5 раза выше, а риск развития тяжелого течения инфекции — в 2,5 раза (Lippi Getal., 2020).
По нашим данным максимальных значений, распространенность сочетания АГ с еще одним опасным фактором риска инфицирования COVID-19 — с избыточной массой тела достигает у мужчин к 60-69 годам (46,6% в сравнении с 8,6% в 20-29 лет), у женщин — после 70 лет (69,7% в сравнении с 4,5% в 2029 лет).
Более тяжелое течение коронавирусной инфекции и развитие неблагоприятных исходов у больных АГ пожилого и старческого возраста можно в определенной мере объяснить известной ролью РААС как в развитии АГ, так и в проникновении SARS-CoV-2 в клетки организма человека. Отмечено, что у больных АГ, принимавших блокаторы РААС, в 2 раза реже диагностировалась тяжелая форма COVID-19, а частота летальных исходов равнялась 0 (против 2% у пациентов, не получавших блокаторы РААС) (Wang Letal., 2019).
Ожирение. Тяжесть коронавирусной инфекции в значительной степени объясняется широким (эпидемическим) распространением ожирения и сахарного диабета, наличие которых усугубляет течение заболевания (Yang Jetal., 2020).
Ожирение является одним из самых распространенных заболеваний в мире и очень весомым фактором риска (ФР) развития ССЗ, СД, онкологических заболеваний, поражения дыхательной системы (DeLorenzoAetal., 2019).
По нашим данным, распространенность избыточной массы тела (предожирения) и ожирения в Новгородской области составила у мужчин 50,4%, у женщин — 63,1%. Число мужчин, страдающих избыточной массой тела и ожирением, нарастает к 40-49 годам (в 1,6 раза в сравнении с 20-29-летними) и сохраняется примерно на одном уровне в более старших возрастных группах (55-58%). У женщин частота избыточного веса достигает к 40-49 годам 64,1%, и превышает 80% во всех старших возрастных группах. Ожирение значительно чаще развивается у женщин. Так, ожирение I степени встречается у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин, II степени — в 4 раза, III степени — в 6 раз.
В ряде эпидемиологических исследований не установлено связи ожирения с частотой заболеваемости гриппом (MurphyRetal., 2009), однако, по сравнению с общей популяцией, обнаружено более частое развитие внебольничной пневмонии, (Louie J Ketal., 2009) и увеличение риска смерти (Thompson D Letal., 2011) инфицированных больных.
Для больных ожирением характерно более длительное (на 42%) выделение вируса гриппа, и его концентрация в выдыхаемом воздухе более высокая (Maier H E et al., 2018), т.е. они более контагиозные. Установлено, что у больных ожирением снижена эффективность вакцинопрофилактики гриппа (Honce R, Schultz-Cherry S., 2019).
Ожирение почти в 2 раза чаще (47,5%) встречается в группе COVID-19 в сравнении с больными с нормальной массой тела (25,8%), и инфекция протекает значительно тяжелее (Simonn et Aetal., 2020).
При таком сочетании почти в 2 раза чаще требовалась госпитализация, и в 1,8 раза чаще — в отделение интенсивной терапии (Lighter Jetal., 2020). По мере увеличения массы тела нарастает тяжесть течения COVID-19, возрастает риск смерти (Tseng Y Hetal., 2020).
Среди погибших пациентов у 88,2% была избыточная масса тела (среди выживших — только у 18,9%; Peng Y Detal., 2020).
Патогенетические механизмы влияния ожирения на тяжесть течения COVID-19.
1. Нарушается функция внешнего дыхания по смешанному типу:
— развиваются рестриктивные нарушения дыхания, уменьшается растяжимость стенок грудной клетки и подвижность диафрагмы, увеличивается средостение (Бойков В.А. с соавт., 2013);
— развивается обструктивный синдром (Attaur-Rasool S, Rahn Shirwany T A, 2012);
— часто выявляется синдром апноэ (Бочкарев М.В. с соавт., 2018).
2. Усилена выработка провоспалительных ци-токинов (интерлейкин-6, туморнекротизирующий фактор альфа) и адипокинов (лептин), С-реактивного белка, повышена склонность к развитию цитокиново-го шторма.
3. Нарушены Т- и В-клеточный компоненты иммунитета.
4. В 2-5 раз повышен риск артериальных тромбозов и венозных тромбоэмболий.
5. Происходит гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что способствует массивному проникновению вируса через АПФ2, который служит рецептором для коро-новируса.
Таким образом, ожирение самостоятельно служит фактором заболеваемости тяжелыми формами и высокой смертности от COVID-19 и оказывает опосредованное, через увеличение сердечно-сосудистых, респираторных, онкологических заболеваний, СД, влияние на течение вирусной инфекции.
Проблемы ведения больных с ожирением:
— вынужденная самоизоляция приводит к еще большей гиподинамии, увеличению потребления высококалорийных продуктов, нарастанию веса, появлению и утяжелению депрессивных расстройств, свойственных больным с ожирением (Jantaratnotai Netal., 2017), появлению и утяжелению ассоциированных с ожирением заболеваний;
— естественные проблемы с ведением больных на госпитальном этапе (перемещение, интубация, парентеральное введение препаратов, и др.);
— отсрочка на неопределенный срок бариат-рического лечения ожирения (Кравчук Е.Н. с соавт., 2020).
Сахарный диабет. Накоплено достаточно данных, свидетельствующих о связи СД с более тяжелым течением COVID-19 и смертью (Lighter Jetal., 2020). С другой стороны, COVID-19 вызывает гипергликемию, особенно у пожилых людей с СД 2-го типа (Xue Tetal., 2020). Инфекция у больных СД 1-го типа в 30-60% случаев является причиной гипергли-кемического гиперосмолярного состояния, и у 1558% — диабетического кетоацидоза (Guo Jetal., 2020).
Показано, что попадание SARS-CoV-2 в ост-ровковые клетки поджелудочной железы может вызвать повреждение бета-клеток (Yang J Ketal., 2010). Помимо этого, подавление АПФ2 после проникновения вируса может привести к повышенной продукции ангиотензина II, что ухудшает секрецию инсулина (Carlsson P Oetal., 1998).
Инфекция COVID-19 вызывает гипергликемию у людей, не страдающих СД, и может вызвать развитие СД (Roca-Ho Hetal., 2017).
Тяжелому течению инфекции способствует также снижение иммунитета у больных СД. Плохой гликемический контроль нарушает иммунный ответ на вирусную инфекцию (Richard Cetal., 2017).
Больные СД 2-го типа часто страдают ожирением и АГ, вклад которых в риск развития тяжелых форм COVID-19 был нами уже отмечен.
Поражение ССС. Любой инфекционный процесс может спровоцировать развитие острых и обострение хронических ССЗ.
Грипп. Среди лиц 65 лет и старше сезонная заболеваемость гриппом высоко коррелирует с избыточной сердечно-сосудистой смертностью (Mguyen J Letal, 2016). Частота госпитализаций по поводу острого инфаркта миокарда увеличивается в 6 раз в течение 7 дней после лабораторного подтверждения гриппозной инфекции (Kwong J Cetal., 2018).
COVID-19. Поражение ССС диагностируется у 40% пациентов, умерших от COVID-19.
В качестве причины таких многообразных поражений рассматривается наличие общих звеньев патогенеза (Kochi A Netal., 2020):
— гипервоспаление («цитокиновый шторм»);
— эндотелиальная дисфункция;
— коагулопатия;
— гипоксия.
Условно сердечно-сосудистые поражения разделяют на тромботические/тромбоэмболические осложнения в результате коагулопатии, и повреждения миокарда, не связанные с тромбозом (Маев И.В. с соавт., 2020).
Течение этой вирусной инфекции может осложниться развитием:
— острого повреждения миокарда и миокардита,
— венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий в различных сосудистых бассейнах,
— острого инфаркта миокарда,
— нарушений сердечного ритма.
Острое повреждение миокарда (ОПМ). Повреждение сердца COVID-19 вызывает примерно у 20% пациентов (Shi Setal., 2020), значительно чаще у лиц старше 70 лет. Среди умерших от COVID-19 повреждение миокарда выявлено в 75,8% случаев (среди выживших — у 9,7%). У пациентов с кардиальным повреждением внутрибольничная смертность составляет от 51% до 60% против 4,5-9% без кардиального повреждения.
У больных сердечно-сосудистыми заболеваниями COVID-19 в 4 раза чаще вызывает повреждение миокарда (54,5%) (GuoTetal., 2020), при АГ — в 2,5 раза. У больных с повреждением миокарда в 5 раз чаще (57,7%) развиваются осложнения, в 2 раза чаще — злокачественные аритмии (11,5%). Смертность у пациентов с повреждением миокарда более чем в 6 раз выше, чем у пациентов без изменений в миокарде (59,6% и 8,9%).
Патогенетические механизмы развития ОПМ (Panigada Metal., 2020):
— миокардит;
— стресс-кардиомиопатия;
— микроваскулярная дисфункция;
— гипервоспаление;
— гипоксемия.
Вирус SARS-CoV-2 может напрямую поражать миокард (Guo Tetal., 2020).
Развитие тромбозов и тромбоэмболий характерно для пациентов с тяжелым течением COVID-19. Клинически они проявляются развитием острого коронарного синдрома (ОКС), ишемическим инсультом, ТЭЛА, тромбозом глубоких вен таза и конечностей, системы портальной вены, мезентериальной ишемией (Klok FA et al., 2020).
Острый коронарный синдром (ОКС). ОКС является причиной смерти почти 5% госпитализированных пациентов с COVID-19. Возможные механизмы развития ОКС при вирусных инфекциях (Никитская Е.А. с соавт., 2015):
— проявление коагулопатии;
— дестабилизация атеросклеротической бляшки в результате вирусной инфекции и системного воспаления;
— дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой на фоне тяжелых респираторных и гемодинамических нарушений.
Обсуждается возможность кардиотоксического действия противовирусных препаратов.
ТЭЛА. Частота ТЭЛА у госпитализированных больных с COVID-19 может достигать 25-27% (Klok FA et al., 2020), при этом смертность среди таких пациентов составляет 40% (Cui Setal., 2020). Тромбопрофилактика с использованием низкомолекулярных гепаринов достоверно снижает летальность (Tang Netal., 2019).
Поражение ЖКТ. Среди гастроэнтерологических проявлений, которые диагностируются почти у 40% больных COVID-19 (Zhang J Jetal., 2020), наиболее часто выявляются:
— потеря аппетита (21%),
— тошнота (17,3%),
— диарея (12,9%),
— рвота (5%),
— абдоминальная боль (2,2-5,8%).
Следует отметить, что во время вспышки атипичной пневмонии в 2002-2003 гг., вызванной SARS-CoV-1, диарея регистрировалась у 16-73% пациентов (WOO, 2003). Результаты исследований показали, что коронавирусы SARS-CoV-1 и MERS-
CoV обладают определенным тропизмом к ЖКТ (Zhou J et al., 2017).
Гастроэнтерологические симптомы могут предшествовать появлению респираторных признаков заболевания, а в некоторых случаях выходить на первый план в клинической картине заболевания.
В основе поражения ЖКТ лежит тот же механизм, что и при поражении респираторной и сердечно-сосудистой систем — взаимодействие с клетками, экспрессирующими АПФ 2 для последующей инвазии (Wong S H et al., 2020).
Поражение печени. У части больных (14,853,1%) COVID-19 наблюдаются лабораторные признаки поражения печени (Wong S H et al., 2020). Следует отметить, что повреждение печени было типичным проявлением при двух предшествующих эпидемиях, вызванных коронавирусом — SARS-CoV-1 и MERS-CoV (XuLetal., 2020).
Механизмы повреждения печени (Zhang Cetal.,
2020):
— прямое вирусное действие на гепатоциты и холангиоциты;
— иммуноопосредованное воспаление;
— гипоксия на фоне тяжелой пневмонии;
— гепатотоксичность применяемых для лечения инфекции препаратов.
У больных с гастроэнтерологическими проявлениями отмечается худший прогноз (JinXetal., 2019), повышен риск жизнеугрожающих осложнений (PanLetak., 2020).
В.Р.Вебер,
директор института медицинского
образования НовГУ,
академик РАН, д. м. н., профессор
