CC BY
61
6. Cooney M.T., Vartiainen E., Laakitaien T. et al. Elevaited resing heart rate is an independent risk factor for cardiovascular disease in healthy men and women. Аm. Heart J. 2010; 159 (4): 612—9.
7. Zhang X., Ma L.L., Yao D.K., Wang L.X. Prediction values of T wave alternans for sudden cardiac death in patients with chronic heart failure: a brief review. Congest. Heart Fail. 2011; 17 (3): 152—6.
8. Fonarow G.C. Clinical risk prediction tools in patients hospitalized with heart failure. Rev. Cardiovasc. Med. 2012; 13 (1): e14—23.
9. Garbi M., McDonagh T., Cosyns B. et al. Appropriateness criteria for cardiovascular imaging use in heart failure: report of literature review. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imag. 2015; 16—2: 147—53.
10. Arena R., Cahalin L.P., Borghi-Silva A., Phillips S.A. Improving functional capacity in heart failure: the need for a multifaceted approach. Curr. Opin. Cardiol. 2014; 29 (5): 467—74.
11. Pokrovskiy V.M. Formation of the heart rhythm in the organism of humans and animals. Krasnodar: Kuban-kniga 2007. (in Russian)
12. Pokrovskiy V.M., Ponomarev V.V., Artyushkov V.V. et al. System for determining cardiorespiratory synchronism in humans. Patent RF N 86860. (in Russian)
13. Pokrovskiy V.M. Cardiorespiratory synchronism in evaluating regulatory-adaptive capabilities of the organism. Krasnodar: Kuban-kniga 2010. (in Russian)
14. Lang R.M., Biering M., Devereux R.B. et al. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2005; 18 (12): 1440—63.
15. Vasyuk Yu.A. Manual for functional diagnostics in Cardiology. Moscow: «Prakticheskaya Meditsina», 2012. (in Russian)
16. Oremus M., Don-Wauchope A., McKelvie R. et al. BNP and NT-proBNP as prognostic markers in persons with chronic stable heart failure. Heart Fail Rev. 2014; 19 (4): 471—505.
17. Borg G. Psychophysical bases of perceived exertion. Med. Sci. Sport Exerc. 1982; 14 (5): 377—81.
18. Rebrova O.Yu. Statistic analysis of medical data. Utilizing the STATISTICA package. 3rd edition. Moscow: Mediasphera 2006. (in Russian)
19. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S. et al. Heart disease and stroke statistics-2015 update: A report from the American Heart Association. Circulation. 2015; 131(4): e29—322.
20. Braunschweig F., Cowie M.R., Auricchio A. What are the costs of heart failure? Europace. 2011; 13 (Suppl. 2): ii13—17.
21. Azad N., Lemay G. Management of chronic heart failure in the older population. J. Geriatr. Cardiol. 2014; 11 (4): 329—37.
22. Stewart S., Macintyre K., Hole D.J. et al. More "malignant" than cancer. Five-year survival following a first admission for heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2001; 3 (3): 315—22.
23. Shiga T., Kasanuki H. Drug therapy for ventricular tachyarrhythmia in heart failure. Circ. J. 2007; 71 (Suppl. A): A90—6.
24. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B. et al. American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J.Am. Coll. Cardiol. 2013; 62 (16): e147—239.
25. Ambrosy A.P., Gheorghiade M., Chioncel O. et al. Global perspectives in hospitalized heart failure: regional and ethnic variation in patient characteristics, management, and outcomes. Curr. Heart Fail. Rep. 2014; 11 (4): 416—27.
26. McMurray J.J. Clinical practice. Systolic heart failure. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (3): 228—38.
27. Shen M.J., Zipes D.P. Role of the autonomic nervous system in modulating cardiac arrhythmias. Circ. Res. 2014; 114 (6): 1004—21.
28. Pokrovskiy V.M., Abushkevich V.G., Dashkovskiy A.I., Shapiro S.V. The possibility to control the heart rhythm by means of arbitrary change in respiratory rate. Reports of the Academy of Sciences. 1985; 283 (3): 738—40. (in Russian)
29. Tregubov V.G., Pokrovskiy V.M., Kanorskiy S.G. Quantitative evaluation of regulatory adaptive status in determining the severity of chronic heart failure. Klinicheskaya meditsina. 2012, 8: 32—5. (in Russian)
30. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2012; 33 (14): 1787—847.
31. Mareev V.Yu., Ageev F.T., Arutyunov G.P. et al. National recommendations of the Society of specialists on heart failure, Russian cardiological society, Russian scientific medical society for treating CHF (fourth edition). Zhurnal serdechnaya nedostatochnost'. 2013; 14 (7): 379—472. (in Russian)
Поступила (received) 15.03.15
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
УДК 616.12-009.72-06:616.127-005.8]-008:6-036.11]-092
СВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ЛОКУСОВ G-1082A И C-592A ГЕНА IL10 С МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST
Бернс С.А.1'2, Шмидт Е.А.1, Макеева О.А.1, Голикова А.А.2, Иванова Т.Б.2, Нагирняк О.А.1, Барбараш О.Л.1
1ФГБНУ«Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, г. Кемерово; 2ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России., 127473, г. Москва
Для корреспонденции: Шмидт Евгения Александровна — канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. патологии кровообращения; e-mail: [email protected]
Цель. Изучение ассоциации полиморфных вариантов G-1082A (rs3024491) и C-592A (rs1800872) гена IL10 с мульти-фокальным атеросклерозом (МФА) у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСб^Т). Материал и методы. У 178 пациентов определены генотипы полиморфизмов С-592А (rs1800872) и G-1082А (rs3024491) гена IL10; кроме того, у 93 больных оценен уровень интерлейкина-10 (IL-10) количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа. У всех пациентов проведена визуализация коронарных и периферических артерий.
Результаты. Для полиморфизма rs1800872 (С-592А) гена IL10у носителей генотипа СС (gg) выявлена тенденция к ассоциации с сахарным диабетом 2-го типа, а носители генотипа АА (tt) имели более высокую концентрацию липо-протеинов высокой плотности и меньшую толщину комплекса интима—медиа. Частота МФА у носителей разных генотипов полиморфизма rs1800872 IL10 практически не различалась, однако генотип CA(gt) ассоциирован с более тяжелым проявлением атеросклероза, в то время как генотип АА(й) указанного полиморфизма гена IL10 ассоциирован с низкой частотой стеноза периферических артерий. Установлено, что носители генотипа АА(П) полиморфизма rs1800872 характеризовались более высоким уровнем IL-10. Связи полиморфизма rs3024491 гена IL10 с концентрацией IL-10 в крови, клиническими факторами риска и МФА не выявлено.
Заключение. У пациентов с ОКСбпST генотип СС(gg) полиморфизма rs1800872 (С-592А) гена IL10 ассоциирован с сахарным диабетом 2-го типа, в то время как генотип АА(П) полиморфизма rs1800872 (С-592А) гена IL10 сочетается с уменьшением толщины комплекса интима—медиа, низкой частотой выявления стеноза периферических артерий, повышением концентрации липопротеинов высокой плотности и продукции IL-10 у пациентов с ОКСбпST. Генотип СА(^) полиморфизма rs1800872 гена IL10 ассоциирован с наличием МФА у больных c ОКСбпЗХ
Кл ючевые слова: полиморфизм rs1800872 (C-592A) гена IL10; мультифокальный атеросклероз; острый коронарный синдром без подъема сегмента ST.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (11): 28—34.
THE RELATIONSHIP BETWEEN POLYMORPHISMS OF G-1082A AND C-592A LOCI OF THE IL10 GENE AND MULTIFOCAL ATHEROSCLEROSIS IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME WITHOUT SEGMENT ST ELEVATION
Berns S.A.1'2, Shmidt E.A.1, Makeeva O.A.1, Golikova A.A.2, Ivanova T.B.2, Nagirnyak O.A.1, Barbarash O.L.1
'Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases. Kemerovo; 2A.I. Evdokimov Moscow State Medical Stomatological University, Moscow, Russia
Correspondence to: Evgenia A. Shmidt — MD, PhD; e-mail: [email protected]
Aim. To study the relationship between polymorphous G-1082A (rs3024491) and C-592A (rs1800872) variants of the IL10 gene and multifocal atherosclerosis (MFA) in patients with acute coronary syndrome (ACS) without segment ST elevation. Materials and methods. Genotypes ofpolymorphous G-1082A (rs3024491) and C-592A (rs1800872) variants of the IL10 gene were determined in 178 patients. Interleukin-10 (IL-10) level was measured in 93 of them using solid-phase immunoenzymatic assay. All patients underwent visualization of coronary and peripheral arteries.
Results. C-592A (rs1800872) polymorphism of the IL10 gene tended to be associated with type 2 diabetes mellitus in the carriers of the CC (gg) genotype and with elevated concentration of high density lipoproteins and reduced intima-media thickness in the carriers of the AA (tt) genotype. The frequency of MFA in the carriers of different genotypes of rs1800872 polymorphism was practically identical while the CA(gt) genotype was associated with more severe manifestations of atherosclerosis and AA(tt) genotype with lower frequency of peripheral artery stenosis. Patients with AA(tt) genotype of rs1800872 polymorphism had higher IL-10 levels. No relationship between rs3024491 polymorphism of IL10 gene, blood IL-10 level, clinical risk factors, and MFA was documented.
Conclusion. CC (gg) genotype of C-592A (rs1800872) polymorphism of the IL10 gene in patients with acute coronary syndrome (ACS) without segment ST elevation was associated with type 2 diabetes mellitus while the AA(tt) genotype of the same polymorphism with elevated concentration of high density lipoproteins, reduced intima-media thickness, low frequency ofperipheral artery stenosis, and increased IL-10 production. CA (gt) genotype of rs1800872 polymorphism of the IL10 gene was associated with MFA.
Key words: genotype of C-592A (rs1800872) polymorphism of the IL10 gene; multifocal atherosclerosis; acute coronary syndrome without segment ST elevation.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (11): (in Russian)
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (ОКСбпST) занимает одно из первых мест по заболеваемости и смертности в экономически развитых странах [1]. Основной причиной развития острого коронарного синдрома (ОКС) является атеросклероз, который часто поражает одновременно несколько сосудистых бассейнов [2]. Атеросклеротическое поражение двух и более сосудистых бассейнов принято называть муль-тифокальным атеросклерозом (МФА). Больные с МФА являются тяжелой группой пациентов [3], имеющих неблагоприятный госпитальный и отдаленный прогноз [4, 5]. Выявление причин, предопределяющих характер атеросклеротического поражения и его выраженность, в настоящее время является крайне актуальной задачей. Большую роль в развитии атеросклеротического процесса играют система воспаления [6] и полиморфизмы генов воспалительного ответа [7].
Роль полиморфизмов гена интерлейкина 10 (IL10) обсуждается для многих заболеваний, в том числе для атеросклероза. Ряд авторов описывают связи «мутант-ных» аллелей полиморфизмов 0-1082А и С-592А гена ^10 с коронарным атеросклерозом, инфарктом миокарда (ИМ), ОКС. По данным других исследователей, напротив, «дикий» аллель достоверно чаще регистрировался у пациентов с различными проявлениями атеросклеро-
за. При этом ряд исследователей указывают и на отсутствие какой-либо ассоциации между полиморфизмами в-1082А и С-592А гена Ш0 и атеросклерозом [8, 9].
Таким образом, несмотря на многочисленные данные литературы, в настоящее время отсутствует единое представление об ассоциации полиморфизмов гена ^10 с МФА у пациентов с ОКС. Выявление новых ассоциаций генетических факторов с МФА позволит установить важные патогенетические механизмы его формирования.
Целью настоящего исследования явилось изучение ассоциации полиморфных вариантов 0-1082А (^3024491) и С-592А (Ы800872) гена К10 с МФА у больных с ОКСбп£7.
Материал и методы
Изучена выборка 178 больных, включенных в регистр пациентов с ОКСбпST. Критериями включения в исследование являлись подписанная пациентом форма информированного согласия на участие в исследовании; возникшая в течение 48 ч до госпитализации нестабильная стенокардия или 0-необразующий ИМ; возраст пациентов более 18 лет. Критерием исключения явился ОКС, развившийся в ходе чрескожного коронарного вмешательства или коронарного шунтирования.
Протокол исследования одобрен этическим комитетом Кемеровского кардиологического диспансера.
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
У всех 178 пациентов определены полиморфизмы С-592А (rs1800872) и G-1082A (rs3024491) гена IL10. Молекулу ДНК выделяли из лейкоцитов крови модифицированным методом фенол/хлороформной экстракции. Генотипирование с помощью TaqMan-проб проводили на амплификаторе iCycler iQ (BIO-RAD, США). Полиме-разную цепную реакцию для TaqMan-генотипирования выполняли согласно инструкции Applied Biosystems, США. Запись результатов проводили по наличию S-образной кривой, характеризующей накопление ам-плификата в пробе. В группу контроля вошли 185 относительно здоровых индивидуумов — русские жители г. Кемерово, выразившие добровольное согласие на участие в исследовании. Указанная выборка на 68% была представлена женщинами. Средний возраст здоровых обследованных составил 45,0 ± 9,1 года и не различался в подгруппах мужчин и женщин: 45,6 ± 9,1 и 44,7 ± 9,2 года соответственно.
У всех пациентов осуществляли оценку клинико-анамнестических данных, результаты рутинных исследований (общего и биохимического анализов крови, коагулограммы, липидограммы, эхокардиографии, электрокардиографии, а также проводили коронарную ангиографию и цветное дуплексное сканирование экстракраниальных артерий, артерий нижних конечностей на аппарате ультразвуковой диагностики Vivid 7 Dimension фирмы General Electric (США). Толщину комплекса интима—медиа (КИМ) измеряли согласно принятому стандарту: в общей сонной артерии на 1—1,5 см проксимальнее бифуркации по задней ее стенке в области максимального утолщения. Нормальным считалось значение до 1 мм.
Дополнительно у 93 пациентов был оценен уровень IL-10. Эти пациенты не имели какой-либо значимой сопутствующей патологии (критерии исключения — острые заболевания или обострение хронических воспалительных заболеваний, почечная и гепатоцеллю-лярная недостаточность, заболевания легких, онкологические и психические заболевания). Концентрацию IL-10 оценивали количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов фирмы Biosource (Бельгия). Измерение осуществляли на иммуноферментном планшетном ридере «Униплан» (фирма «ПИКОН», Москва). Забор крови для определения IL-10 и генетических маркеров производился на 11—13-е сутки госпитализации.
Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью программы SPSS версии 16.0 (США). Для исследования зависимостей между переменными использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Две независимые группы по количественному признаку сравнивали с помощью fT-критерия Манна—Уитни или методом Колмогорова—Смирнова (более 50 наблюдений в каждой груп-
Таблица 1. Исходные клинико-анамнестические характеристики пациентов (n = 178)
Показатель Значение показателя
Мужчины 119 (66,8)
Возраст, годы 59,8 (58,4—61,1)
Женщины 59 (33,2)
Возраст, годы 63,0 (60,9—65,2)
Постинфарктный кардиосклероз в анамнезе 59 (33,1)
Сахарный диабет 32 (17,9)
Курение 92 (51,7)
Артериальная гипертензия 156 (87,6)
Фракция выброса левого желудочка в день госпитализации,% 54,3 (52,8—55,7)
Индекс массы тела, кг/м2 29,2 (28,3—29,9)
ОНМК в анамнезе 19 (10,7)
Реваскуляризация миокарда в анамнезе 16 (8,9)
Нестабильная стенокардия 48 (26,9)
ИМ 130 (73,0)
Клиренс креатинина, мл/мин 86,8 (81,9; 91,6)
Примечание. Здесь и в табл. 2—4 в скобках — процент.
пе), три независимые группы и более — с помощью рангового анализа вариаций по Краскелу—Уоллису с последующим парным сравнением групп с использованием непараметрического теста Манна—Уитни с применением поправки Бонферрони при оценке значения р. Анализ различия частот в трех независимых группах и более проводили при помощи критерия %2 по Пирсону, в двух независимых группах — при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью критерия х* с поправкой Йетса. Для установления предикторной способности фактора определяли показатель относительного риска (ОР) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ)). Различия показателей в сравниваемых группах считали достоверными при уровне статистической значимости (р) менее 0,05.
Результаты и обсуждение
Показатели частоты генотипов и аллелей полиморфизмов ^1800872 (С-592А) и ге3024491 (в-1082А) гена ^10 для здоровых добровольцев и больных с ОКСбпST представлены в табл. 2. Достоверных различий частоты генотипов и аллелей в двух группах не выявлено.
В ходе настоящей работы изучалась ассоциация полиморфизмов ^1800872 (С-592А) и ^3024491 (С-1082А) гена ^10 с различными факторами риска развития атеросклероза: возрастом, полом, индексом массы тела, курением, СД 2-го типа, артериальной гипертензией, отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистым заболеваниям, уровнем общего холестерина, ли-попротеинов высокой и низкой плотности, триглицери-дов крови, индексом атерогенности, уровнем ТЬ-10.
Табл ица2. Сравнение частоты генотипов и аллелей исследуемых полиморфизмов у больных с ОКСбпЭТ и здоровых добровольцев
Генотипы, аллели Частота генотипов и аллелей
SNP здоровые обследованные больные OKC6nST Р
rs3024491 СС 61 (33,5) 60 (33,7)
СА 94 (51,6) 86 (48,3) 0,95
АА 27 (14,8) 26 (14,6)
А 148 (40,6) 138 (40,1) 0,88
rs1800872 GG 100 (54,1) 96 (53,9)
GT 70 (37,8) 64 (35,9) 0,96
TT 15 (8,1) 15 (8,4)
T 100 (27,0) 94 (26,4) 0,85
ЛПВП
3,5-,
3,0 2,52,01,5 1,0 0,5
gg
gt
rs 1800872 IL10
Рис. 1. Ассоциация rs1800872 IL10 с уровнем ЛПВП у больных с ОКСбпЭТ.
Для полиморфизма ^1800872 (С-592А) гена 1Ь10 у носителей генотипа СС (gg) выявлена тенденция к ассоциации с СД 2-го типа. Так, пациенты с СД 2-го типа являлись носителями генотипа СС (gg) в 25% случаев, а генотипа СА — в 18,6% (р = 0,07). При этом среди больных с генотипом АА (й) не было ни одного случая СД 2-го типа. Анализ частоты аллелей показал, что у 147 больных без СД 2-го типа частота аллеля А составила 29,6%, тогда как у 38 пациентов с СД 2-го типа — 17,1% (р = 0,03, х2 = 4,77, ОР (95% ДИ) = 0,5 (0,2—0,9). Носители генотипа АА (И) имели более высокую концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови (рис. 1), чем носители генотипов СА и СС — 1,42 (1,27—1,57) ммоль/л против 1,14 (1,06— 1,21) и 1,19 (1,12—1,24) ммоль/л соответственно; р = 0,005).
Далее оценена взаимосвязь полиморфизма ^1800872 (С-592А) гена Ш0 с проявлениями атеросклероза. Выявлено, что генотип АА(й) ассоциирован с уменьшением толщины КИМ (рис. 2) в сравнении с генотипами СА ф) и СС — 1,07 (0,98—1,14) мм против 1,18 (1,14—1,21) и 1,17 (1,14—1,19) мм соответственно (р = 0,04).
Частота МФА у носителей генотипов СС^), СА^) и АА(й) полиморфизма ^1800872 1Ь10 практически не различалась
и составляла 48,9, 41,3 и 40% соответственно. В то же время генотип СА^) ассоциирован с более тяжелым проявлением атеросклероза. Так, частота МФА со стенозом ПА более 50% для генотипа СА^) составила 54,8%, для генотипов СС^) и АА(й) — 38,7 и 6,4% соответственно (р = 0,043; табл. 3).
Таким образом, генотип АА(й) полиморфизма ^1800872 гена 1Ь10 ассоциирован с низкой частотой стеноза ПА 50% и более, у 60% пациентов—носителей этого генотипа не выявлено стеноза ПА.
Для оценки ассоциаций исследуемого полиморфизма с выраженностью атеросклеротического процесса пациенты были разделены на 4 группы. За факт поражения принимали любые стенотические поражения без учета значения толщины КИМ. В 1-ю группу вошли 11 (6,2%) больных без стенотического поражения коронарных артерий (КА) и периферических артерий (ПА); во 2-ю — 85 (47,8%) пациентов со стенозом только КА; в 3-ю — 52 (29,2%) больных с поражением КА и стенозом ПА менее 50%; в 4-ю — 30 (16,9%) пациентов с поражением КА и стенозом ПА более 50%. Таким образом, 3-я и 4-я группы были объединены общим понятием «мультифокальный атеросклероз — МФА». В табл. 4 представлено распределение показателей частоты генотипов полиморфизма ^1800872 в указанных выше подгруппах больных (приведен анализ таблиц сопряженности, уровень значимости различий по критерию х2 Пирсона при р=0,0385). Генотип СА^) был ассоциирован с сочетанием стеноза КА и ПА более 50% (он был зафиксирован с частотой 57% у этой категории пациентов).
При исследовании взаимосвязи полиморфизмов Ы800872 (С-592А) и ^3024491 гена И10 с концентрацией 1Ь-10 в крови выявлено, что носители генотипа АА(й) полиморфизма ^1800872 характеризовались более высоким уровнем 1Ь-10 по сравнению с генотипами СА^) и СС^) — 1,20 (0,57; 1,83) пг/мл против 0,38 (0,15; 0,61) и 0,36 (0,14; 0,57) пг/мл соответственно (р=0,04). Связи полиморфизма ^3024491 гена 1Ь10 с концентрацией 1Ь-10 крови, факторами риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и МФА не выявлено.
Относительно концентрации 1Ь-10 нами получены следующие результаты: в изучаемой выборке пациентов с ОКСбп£Т уровень 1Ь-10 в крови был значимо ниже по сравнению с уровнем этого цитокина в крови пациентов контрольной группы — 0,38 (0,26—0,50) пг/мл
Таблица 3. Распределение генотипов по полиморфному варианту rs1800872 IL10 в подгруппах больных в зависимости от наличия стеноза ПА
Генотип Нет стеноза ПА, n = 96 Стеноз ПА < 50%, n = 52 Стеноз ПА > 50%, n = 30 Число пациентов, n = 178
СС (gg) 50 (52,0) 38 (73,1) 11 (36,7) 99 (55,6)
СА (gt) 37 (38,5) 10 (19,2) 17 (56,7) 64 (35,9)
АА (tt) 9 (9,3) 4 (7,7) 2 (6,6) 15 (8,4)
Примечание. Приведен анализ таблиц сопряженности, уровень значимости различий по критерию х2 Пирсона при р = 0,0429.
Та б л ица 4. Распределение показателей частоты генотипов по полиморфному варианту rs1800872 IL10 в группах пациентов с ОКСбпЭТ.
Генотипы 1-я группа, n = 11 2-я группа, n = 85 3-я группа, n = 52 4-я группа, n = 30 Число пациентов
СС (gg) 6 (54,5) 44 (51,7) 38 (73,1) 11 (36,7) 99 (55,6)
СА (gt) 4 (36,4) 33 (38,8) 10 (19,2) 17 (56,7) 64 (35,9)
АА (tt) 1 (9,1) 8 (9,4) 4 (7,7) 2 (6,6) 15 (8,4)
IL-10, пг/мл 0,22 (0,17—0,28) 0,21 (0,18—0,29) 0,27 (0,19—0,32) 0,21 (0,19—0,37) Р1, 4 = 0,52
Р1, 3 = 0,17
Р1, 2 = 0,92
Р2, 4 = 0,54
против 2,98 (1,75—4,31) пг/мл (р=0,001). При сравнении концентрации 1Ь-10 в изучаемых группах пациентов с ОКСбпST в зависимости от выраженности атероскле-ротического поражения артерий значимых различий не выявлено.
Категория пациентов с МФА является сложной в отношении клинической симптоматики и требует особого подхода к лечению. Особенно актуально выделение пациентов с МФА среди больных с острыми коронарными событиями, так как в ряде работ доказана неблагоприятная роль атеросклеротического поражения двух и более сосудистых бассейнов в прогнозе больных с ОКС как с элевацией ST, так и без подъема сегмента ST [10, 11]. Несмотря на огромное количество работ, посвященных этой проблеме, частота выявления МФА на сегодняшний день существенно варьирует: от 13,5 до 94% [12—15], что связано прежде всего с отсутствием единых подходов к диагностики атеросклероза и участием в исследованиях различных по тяжести групп пациентов. Вместе с тем выявление пациентов с МФА, оценка особенностей его формирования и прогрессирования является важной клинической и научной задачей.
В последнее десятилетие получены убедительные данные о важной роли неспецифического внутрисосу-дистого воспаления в процессе формирования МФА. Доказано, что в отличие от провоспалительных цито-кинов 1Ь-10 подавляет стимуляцию эндотелия окисленными липопротеинами и высвобождение метал-лопротеиназ из макрофагов, а также подавляет адгезивную функцию эндотелия [16], что предотвращает прогрессирование атеросклеротического процесса. Полученные нами результаты, демонстрирующие значительное снижение уровня 1Ь-10 у пациентов с ОКС относительно высокого уровня этого цитокина у пациентов контрольной группы без атеросклероза, подтверждают антиатерогенную роль 1Ь-10. В то же время отсутствие связи уровня 1Ь-10 с количеством пораженных атеросклерозом сосудистых бассейнов, установленное в нашем исследовании, может свидетельствовать о цитокиновой реакции в момент дестабилизации атеросклеротической бляшки, а не о формировании атеросклеротического поражения сосудов в целом, что соответствует опубликованным ранее сведениям [17].
Результаты нашего исследования доказали, что у пациентов с ОКСбпST генотип СС(gg) полиморфизма
rs1800872 (С-592А) гена IL10 ассоциирован с СД 2-го типа. Опубликованы противоречивые сведения относительно связи полиморфизма rs1800872 (С-592А) гена IL10 с СД 2-го типа. Так, по данным, полученным на популяции Северной Индии, полиморфизм C-592A достоверно связан с развитием СД 2-го типа у пациентов со стабильными формами ИБС [18]. По данным других исследователей, изучивших 2773 здоровых добровольца, полиморфизм IL10 C-592A не был ассоциирован с развитием СД 2-го типа [19, 20]. Наше исследование показало ассоциацию аллеля С полиморфизма rs1800872 (С-592А) гена IL10 с развитием СД 2-го типа у больных с ОКСбп£Т, в то время как среди носителей генотипа АА этого полиморфизма не зарегистрировано ни одного случая СД 2-го типа. Кроме того, в нашем исследовании установлено, что носители генотипа AA(tt) полиморфизма rs1800872 IL10 имели более высокую концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови. Известно, что высокий уровень ЛПВП в крови снижает активность атеросклеротического процесса. Подобные результаты получены в исследовании L. Rees и соавт. [21] на различных популяциях. В то же время в нашем исследовании показано, что носители генотипа AA(tt) характеризовались большим уровнем IL-10 по сравнению с носителями генотипов СА^) и СС(gg), что позволяет рассматривать носительство генотипа AA(tt) полиморфизма rs1800872 IL10 как фактор, ограничивающий развитие атеросклероза. Полученные нами результаты являются новыми в связи с тем, что данные литературы демонстрируют ассоциацию аллеля
Толщина КИМ ВСА
gg gt tt
rs 1800872 ILIO
Рис. 2. Ассоциация rs1800872 IL10 с толщиной КИМ внутренней сонной артерии (ВСА).
А полиморфизма ^1800872 1Ь10 со снижением продукции ГЬ-10 [22—24]. Кроме того, опубликованы результаты исследования на российской популяции пациентов с ИМ, показавшие связь генотипа АА гена 1Ь10 с развитием недостаточности кровообращения в течение года после ИМ [25]. Столь противоречивые данные относительно связи полиморфизма ^1800872 1Ь10 с факторами риска развития атеросклероза и ИБС являются перспективными для дальнейшего изучения.
Проведенная нами оценка взаимосвязи полиморфизма ^1800872 (С-592А) гена 1Ь10 с проявлениями атеросклероза, показала, что генотип АА(й) полиморфного варианта ^1800872 (С-592А) гена 1Ь10 ассоциирован с уменьшением толщины КИМ и низкой частотой стеноза ПА, в то время как генотип СА встречается при более тяжелом атеросклеротическом поражении и ассоциирован с МФА. Наши данные являются принципиально новыми по сравнению с опубликованными результатами исследования по изучению связи МФА с полиморфизмами С-1082А, С-819Т и С-592А гена 1Ь10 в популяции пациентов с верифицированным коронарным атеросклерозом со стабильной ИБС и ИМ, в котором не было выявлено достоверных различий частоты аллелей и генотипов в исследуемых группах [26]. В то время как в нашем исследовании генотип АА(й) полиморфного варианта ^1800872 гена 1Ь10 ассоциирован с низкой частотой проявлений атеросклероза, в работе Е. Кагаса и соавт. [27] у пациентов моложе 45 лет была выявлена ассоциация аллеля А полиморфизма С-592А с раним развитием ИБС. Кроме того, изучение указанного полиморфного варианта в китайской популяции показало, что генотип АА(й) ассоциирован с развитием ишемического инсульта [28], что также идет в разрез с полученными нами данными.
В заключение необходимо отметить, что данные относительно связи различных генотипов полиморфного варианта ^1800872 (С-592А) гена 1Ь10 с факторами риска развития ИБС и выраженностью атеросклероза в настоящее время, по результатам различных исследований, неоднозначны, однако важность этих сведений очевидна, в связи с чем необходимо продолжение исследований в этой области медицины.
Выводы
1. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ генотип СС^) полиморфизма ^1800872 (С-592А) гена 1Ь10 ассоциирован с сахарным диабетом 2-го типа, в то время как среди носителей генотипа АА(й) не зарегистрировано ни одного случая сахарного диабета.
2. Генотип АА(й) полиморфизма Ы800872 (С-592А) гена 1Ь10 сочетается с уменьшением толщины комплекса интима—медиа, низкой частотой выявления стенозов периферических артерий, повышением концентрации липопротеинов высокой плотности и продукции интрелейкина 10 у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ.
ЛИТЕРАТУРА
1. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non—ST-Elevation Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50: 652—726.
2. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 115—26.
3. Poredos P., Jug B. The prevalence of peripheral arterial in high risk subjects and coronary or cerebrovascular patients. Angiology. 2007; 58 (3): 309—15.
4. Барбараш О.Л., Зыков М.В., Кашталап В.В., Барбараш Л.С. Распространенность и клиническая значимость мультифокального атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2011; 8: 66—71.
5. Kuijk J.P., Flu W.J., Welten G.M. et al. Long-term prognosis of patients with peripheral arterial disease with or without polyvascular atherosclerotic disease. Eur. Heart J. 2009; 32 (11): 992—9.
6. Алекперов Э.З., Наджаров Р.Н. Современные концепции о роли воспаления при атеросклерозе. Кардиология. 2010; 6: 88—91.
7. Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Воевода М.И. Полиморфизм генов белков-регуляторов воспаления при атеросклерозе, осложненном развитием острого инфаркта миокарда. Атеросклероз. 2011; 7 (1): 5—18.
8. Ianni M, Callegari S., Rizzo A. et al. Pro-inflammatory genetic profile and familiarity of acute myocardial infarction. Immun. & Ageing. 2012; 9: 14.
9. Wang Y., Zheng J., Liu P. et al. Association between the Interleukin 10-1082G>A polymorphism and coronary heart disease risk in a Caucasian population: a meta-analysis. Int. J. Immunogenet. 2012; 39(2): 144—50.
10. Бернс С.А., Зыкова Д.С., Шмидт Е.А., Юхно Е.С., Чувичкина О.В., Зыков М.В. и др. Клиническая и прогностическая значимость мультифокального атеросклероза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Кардиология. 2012; 52 (7): 4—8.
11. Барбараш О.Л., Зыков М.В., Кашталап В.В., Груздева О.В., Бернс С.А., Каретникова В.Н. и др. Оценка факторов воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и наличием мультифокального атеросклероза. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2010; 3 (6): 20—6.
12. Kablak-Ziembicka A., Tracz W., Przewlocki T. et al. Association of increased carotid intima-media thickness with the extent of coronary artery disease. Heart. 2004; 90: 1286—90.
13. Meizels A., Zeitoun D., Bataille V. et al. Impact of polyvascular disease on baseline characteristics, management and mortality in acute myocardial infarction. The Alliance project. Arch. Cardiovasc. Dis. 2010; 103(4): 207—14.
14. Лутай М.И. Ведение больных с ишемической болезнью сердца и сопутствующей артериальной гипертензией в Украине. Результаты исследования ПРЕСТИЖ. Украинский кардиологический журнал. 2011; 1: 14—8.
15. Авалиани В.М., Чернов И.И., Шонбин А.Н., Тунгусов Д.С. Распространенность мультифокального атеросклероза на европейском севере России. Экология человека. 2005; 7: 28—32.
16. Halvorsen B., Waehre T., Scholz H. et al. Interleukin-10 enhances the oxidized LDL-induced foam cell formation of macrophages by antiapoptotic mechanism. J. Lipid Res. 2005; 46 (2): 211—9.
17. Байдина Т.В., Мишланов В.Ю., Данилова М.А. Цитокиновый профиль больных с атеросклеротическим поражением сонных артерий. Медицинский альманах. 2011; 1(14): 56—8.
18. Saxena M., Agrawal C.C., Bid H.K. et al. An interleukin-10 gene promoter polymorphism (-592A/C) associated with type 2 diabetes: a North Indian study. Biochem. Genet. 2012; 50(7—8): 549—59.
19. Li J., Wu S., Wang M.R. et al. Association of the interleukin-10 -592A/C, -1082G/A and -819T/C gene polymorphisms with type 2 diabetes: A meta-analysis. Gene. 2013; 521(2): 211—6.
20. Yin Y.W., Sun Q.Q., Zhang B.B. et al. Association between interleukin-10 gene -592 C/A polymorphism and the risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of 5320 subjects. Hum. Immunol. 2012; 73(9): 960—5.
21. Rees L.E., Wood N.A., Gillespie K.M. et al. The interleukin-10-1082 G/A polymorphism: allele frequency in different populations and functional significance. Cell Mol. Life Sci. 2002; 59: 560—9.
22. Kilpinen S., Huhtala H., Hurme M. et al. The combination of the interleukin-1alpha (IL-1alpha-889) genotype and the interleukin10 (IL-10 ATA) haplotype is associated with increased interleukin-10 (IL-10) plasma levels in healthy individuals. Eur. Cytokine Netw. 2002; 13: 66.
23. Nie W., Fang Z., Li B. et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms and asthma risk: a meta-analysis. Cytokine. 2012; 60(3): 849—55.
24. McGlinchey P.G., Spence M.S., Patterson C.C. et al. Cytokine gene polymorphisms in ischemic heart disease: investigation using family-based tests of association. J. Mol. Med. 2004; 82: 756—61.
25. Орлова Н.В. Генетическая обусловленность воспаления при ате-росклеротическом поражении сосудов сердца. Сердечная недостаточность. 2008; 9(4): 180—3.
26. Благодатских К.А., Евдокимова М.А., Агапкина Ю.В., Никитин А.Г., Бровкин А.Н., Пушков А.А. и др. Полиморфные маркеры G(-174)C гена IL-6 и G(-1082)A гена IL-10 и генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных, перенесших острый коронарный синдром. Молекулярная биология. 2010; 44(5): 839—46.
27. Karaca E., Kayik3ioglu M., Onay H. et al. The effect of interleukin-10 gene promoter polymorphisms on early-onset coronary artery disease. Anadolu Kardiyol. Derg. 2011; 11: 285—9.
28. Xie G., Myint P.K., Zaman M.J.S., Li Y., Zhao L. et al. (2013) Relationship of Serum Interleukin-10 and Its Genetic Variations with Ischemic Stroke in a Chinese General Population. PLoS One. 2013; 8(9): e74126. doi:10.1371/journal.pone.0074126.
REFERENCES
1. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non—ST-Elevation Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50: 652—726.
2. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 115—26.
3. Poredos P., Jug B. The prevalence of peripheral arterial in high risk subjects and coronary or cerebrovascular patients. Angiology. 2007; 58 (3): 309—15.
4. Barbarash O.L., Zykov M.V., Kashtalap V.V., Barbarash L.S. Prevalence and clinical significance of multifocal atherosclerosis in patients with ischemic heart disease. Kardiologiya. 2011; 8: 66—71. (in Russian)
5. Kuijk J.P., Flu W.J., Welten G.M. et al. Long-term prognosis of patients with peripheral arterial disease with or without polyvascular atherosclerotic disease. Eur. Heart J. 2009; 32 (11): 992—9.
6. Alekperov E.Z., Nadzharov R.N. Contemporary concepts of the role of inflammation in atherosclerosis. Kardiologiya. 2010; 6: 88—91. (in Russian)
7. Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Prokofiev V.F., Voevoda M.I. Genes polymorphism of proteins-regulators of the inflammation in atherosclerosis complicated with development of myocardial infarction. Ateroskleroz. 2011; 7 (1): 5—18. (in Russian)
8. Ianni M., Callegari S., Rizzo A. et al. Pro-inflammatory genetic profile and familiarity of acute myocardial infarction. Immun. & Ageing. 2012; 9: 14.
9. Wang Y., Zheng J., Liu P. et al. Association between the Interleukin 10-1082G>A polymorphism and coronary heart disease risk in a Caucasian population: a meta-analysis. Int. J. Immunogenet. 2012; 39(2): 144—50.
10. Berns S.A., Zykova D.S., Shmidt E.A., Yukhno E.S., Chuvichkina O.V., Zykov M.V. et al. Clinical and prognostic significance of multifocal atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. Kardiologiya. 2012; 52 (7): 4—8. (in Russian)
11. Barbarash O.L., Zykov M.V., Kashtalap V.V., Gruzdeva O.V., Berns S.A., Karetnikova V.N. et al. Evaluation of inflammation factors in patients with ST-segment elevation myocardial infarction and
multifocal atherosclerosis. Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya. 2010; 3 (6): 20—6. (in Russian)
12. Kablak-Ziembicka A., Tracz W., Przewlocki T. et al. Association of increased carotid intima-media thickness with the extent of coronary artery disease. Heart. 2004; 90: 1286—90.
13. Meizels A., Zeitoun D., Bataille V. et al. Impact of polyvascular disease on baseline characteristics, management and mortality in acute myocardial infarction. The Alliance project. Arch. Cardiovasc. Dis. 2010; 103(4): 207—14.
14. Lutay M.I. Management of ischemic heart disease with concomitant arterial hypertension in Ukraine. The results of the PRESTIGE study. Ukrainskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2011; 1: 14—S. (in Russian)
15. Avaliani УМ., Chernov 1.1., Shonbin АЖ, Tungusov D.S. Prevalence of multifocal atherosclerosis in the European north of Russia. Ekologiya cheloveka. 2005; 7: 28—32. (in Russian)
16. Halvorsen B., Waehre T., Scholz H. et al. Interleukin-10 enhances the oxidized LDL-induced foam cell formation of macrophages by antiapoptotic mechanism. J. LipidRes. 2005; 46(2): 211—9.
17. Baydina T.V., Мishlanov V.Yu., Danilova М.А. Cytokine profile of patients with arterial sclerotic disease of arteria carotis. Meditsinskiy al'manakh. 2011; 1(14): 56—S. (in Russian)
1S. Saxena M., Agrawal C.C., Bid H.K. et al. An interleukin-10 gene promoter polymorphism (-592A/C) associated with type 2 diabetes: a North Indian study. Biochem. Genet. 2012; 50(7-8): 549—59.
19. Li J., Wu S., Wang M.R. et al. Association of the interleukin-10 -592A/C, -10S2G/A and -S19T/C gene polymorphisms with type 2 diabetes: A meta-analysis. Gene. 2013; 521(2): 211—6.
20. Yin Y.W., Sun Q.Q., Zhang B.B. et al. Association between interleukin-10 gene -592 C/A polymorphism and the risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of 5320 subjects. Hum. Immunol. 2012; 73(9): 960—5.
21. Rees L.E., Wood N.A., Gillespie K.M. et al. The interleukin-10-1082 G/A polymorphism: allele frequency in different populations and functional significance. Cell Mol. Life Sci. 2002; 59: 560—9.
22. Kilpinen S., Huhtala H., Hurme M. et al. The combination of the interleukin-1alpha (IL-1alpha-889) genotype and the interleukin10 (IL-10 ATA) haplotype is associated with increased interleukin-10 (IL-10) plasma levels in healthy individuals. Eur. Cytokine Netw. 2002; 13: 66.
23. Nie W., Fang Z., Li B. et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms and asthma risk: a meta-analysis. Cytokine. 2012; 60(3): 849—55.
24. McGlinchey P.G., Spence M.S., Patterson C.C. et al. Cytokine gene polymorphisms in ischemic heart disease: investigation using family-based tests of association. J. Mol. Med. 2004; S2: 756—61.
25. Orlova N.V. Genetic determinancy of inflammation in atherosclerotic damage of cardiac vasculature. Serdechnaya nedostatochnost'. 200S; 9(4): 180—3. (in Russian)
26. Blagodatskikh K.A., Evdokimova M.A., Agapkina Yu.V., Nikitin A.G., Brovkin A.N., Pushkov A.A. et al. The polymorphisms G(-174) C in IL6 gene and G(-1082)A in IL10 gene are associated with poor outcomes in patients with acute coronary syndrome. Molekulyarnaya biologiya. 2010; 44(5): 839—46. (in Russian)
27. Karaca E., Kayikîioglu M., Onay H. et al. The effect of interleukin-10 gene promoter polymorphisms on early-onset coronary artery disease. Anadolu Kardiyol Derg. 2011; 11: 2S5—9.
2S. Xie G., Myint P.K., Zaman M.J.S., Li Y., Zhao L. et al. (2013) Relationship of Serum Interleukin-10 and Its Genetic Variations with Ischemic Stroke in a Chinese General Population. PLoS One. 2013; 8(9): e74126. doi:10.1371/journal.pone.0074126.
Поступила (received) 17.03.15
