CC BY
44
Original articles
Оригинальные статьи
Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet Инфекция и иммунитет
2015, vol. 5, no. 4, pp. 331-338 2015, Т. 5, № 4, с. 331-338
СВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА TREM-1 С ИНФЕКЦИОННЫМ ЭНДОКАРДИТОМ
А.В. Понасенко1, А.Г. Кутихин1, М.В. Хуторная1, А.Е. Южалин2, Н.В. Рутковская1, А.С. Головкин3
1ФГБНУНИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, г. Кемерово, Россия 2Институт радиационной онкологии и биологии им. Грея, Оксфорд, Великобритания 3 Северо-Западный федеральный медицинский центр имени В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия
Резюме. Инфекционный эндокардит (ИЭ) представляет собой воспаление эндотелия камер и клапанов сердца и обычно имеет бактериальную этиологию. Развитие ИЭ в значительной степени определяется эффективностью ответа иммунной системы на инфекцию. Генетически детерминированный врожденный иммунный ответ является наиболее важным с точки зрения первичного иммунного реагирования на транзиторную бактериемию. Координация реакций врожденного иммунитета происходит за счет рецепторов, различающих однотипные и филогенетически консервативные молекулы микроорганизмов, участвующие в их стереотипных жизненно важных функциях. В то же время, врожденная иммунная система реагирует как непосредственно на молекулярные паттерны микроорганизмов, так и на потенциально опасные изменения в организме, вызванные инфекцией или другими патологическими процессами. Для быстрого ответа врожденная иммунная система использует неклональные наборы распознающих рецепторов. Одним из таких рецепторов, способных модулировать ответ клеток врожденного иммунитета, является триггерный рецептор, экспрессированный на миелоидных клетках-1 (TREM-1 — Triggering receptor expressed on myeloid cells type 1). Триггерные рецепторы, экспрессируемые на миелоидных клетках (TREMs), являются ключевыми эффекторами врожденного иммунитета, играя важную роль в распознавании инфекционных агентов, особенно бактерий. Было сделано предположение, что наследственные межиндивидуальные различия структуры гена TREM-1 могут влиять на риск возникновения ИЭ. Для подтверждения гипотезы мы проанализировали распределение генотипов и аллелей полиморфизмов TREM-1 (rs1817537, rs3804277, rs6910730, rs7768162, rs2234246, rs4711668, rs9471535, rs2234237) у 110 больных ИЭ, принадлежащих к русскому этносу, и у 300 здоровых доноров крови. Группы не имели статистически значимых отличий по полу, возрасту (±4 года), этнической принадлежности и месту проживания (крупный промышленный регион Западной Сибири). После вычисления отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95%ДИ), статистически значимой связи исследованных полиморфизмов и вероятности возникновения ИЭ не обнаружено. Однако, выявлено, что полиморфизм rs1817537 TREM-1 связан со сниженным риском развития ИЭ (ОШ = 0,60; 95%ДИ = 0,37—0,99; р = 0,046 по доминантной модели наследования). Тем не менее, это различие теряло статистическую значимость после поправки на множественные сравнения. Для выяснения роли наследственных межиндивидуальных различий структуры генов врожденного иммунитета в развитии ИЭ необходимы дальнейшие масштабные исследования.
Ключевые слова: инфекционный эндокардит, генные полиморфизмы, врожденный иммунитет, TREM-1, воспалительный ответ, инфекционный иммунитет.
Адрес для переписки:
Понасенко Анастасия Валериевна
650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый б-р, 6, НИИ КПССЗ. Тел.: 8 951 591-05-50 (моб.). E-mail: [email protected]
Contacts:
Anastasia V. Ponasenko
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovy avenue, 6, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases. Phone: +7 951 591-05-50 (mobile). E-mail: [email protected]
Библиографическое описание:
Понасенко А.В., Кутихин А.Г., Хуторная М.В., Южалин А.Е., Рутковская Н.В., Головкин А.С. Связь полиморфизмов гена TREM-1 с инфекционным эндокардитом // Инфекция и иммунитет. 2015. Т. 5, № 4. С. 331-338. doi: 10.15789/2220-7619-2015-4-331-338
© Понасенко А.В. и соавт., 2015
Citation:
Ponasenko A.V., Kutikhin A.G., Khutornaya M.V., Yuzhalin A.E., Rutkovskaya N.V., Golovkin A.S. Association of TREM-1 gene polymorphisms with infective endocarditis // Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet, 2015, vol. 5, no. 4, pp. 331-338. doi: 10.15789/22207619-2015-4-331-338
DOI: http://dx.doi.org/10.15789/2220-7619-2015-4-331-338
ASSOCIATION OF TREM-1 GENE POLYMORPHISMS WITH INFECTIVE ENDOCARDITIS
Ponasenko A.V.a, Kutikhin A.G.a, Khutornaya M.V.a, Yuzhalin A.E.b, Rutkovskaya N.V.a, Golovkin A.S.c
a Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation b Oxford Institute for Radiation Oncology, Oxford, UK
c Federal North-West Medical Research Centre, St. Petersburg, Russian Federation
Abstract. Infective endocarditis (IE) is a septic inflammation of endocardium, which generally involves the lining of the heart chambers and heart valves. The development of IE depends in many respects on how properly and efficiently the immune system responds to the occurrence of an infection. Innate immunity, which carries out the response to a transient bacteremia, is genetically determined in a large extent. Pattern recognition receptors, which identify pathogen- and danger-associated molecular patterns, are the main effectors of innate immune response; one of these receptors is triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1). We hypothesized that inherited variation in TREM-1 gene may affect individual susceptibility to IE. The distribution of genotypes and alleles of rs1817537, rs3804277, rs6910730, rs7768162, rs2234246, rs4711668, rs9471535, and rs2234237 gene polymorphisms was investigated in 110 Caucasian (Russian) subjects with IE and 300 age-, sex-, and ethnicity-matched healthy blood donors. Odds ratios with 95% confidence intervals were calculated. We found that rs1817537 polymorphism was associated with decreased IE risk (OR = 0.60; 95%CI = 0.37-0.99; p = 0.046, dominant model); however, this was not significant after an adjustment for multiple comparisons. Therefore, we observed no statistically significant association between the investigated polymorphisms within TREM-1 gene and IE. Further in-depth investigations in this field are necessary to shed the light on the impact of inherited variation within innate immune response genes on the development of IE.
Key words: infective endocarditis, gene polymorphisms, innate immunity, TREM-1, inflammatory response, infectious immunity.
Введение
Инфекционный эндокардит (ИЭ) представляет собой септическое воспаление эндотелия камер и клапанов сердца [10]. Наиболее часто встречается ИЭ бактериальной этиологии. В основном ИЭ вызывается стафилококками, стрептококками и энтерококками [10]. В то же время другие инфекционные агенты (к примеру, грибы) также могут стать причиной этого заболевания [2, 8]. Как правило, клинически ИЭ проявляется лихорадкой с ознобом, повышенной утомляемостью, недомоганием и сердечными шумами. Результатом воспалительного процесса является нарушение подвижности створок клапанов и возникновение гидродинамических нарушений, что требует хирургической коррекции и проведения полостной операции [10]. Хотя частота ИЭ относительно невелика (2—4 случая на 100 тыс. населения в США и 15—60 случаев на 1 млн в среднем в мире ежегодно), лечение этого заболевания представляет определенные сложности. Несмотря на существенный прогресс в ранней диагностике и совершенствование консервативных и хирургических методов лечения в последние десятилетия, прогноз у многих пациентов с ИЭ остается неблагоприятным [14]. Летальность варьирует от 10% (в случаях стрептококкового ИЭ) до 30—40% (в случаях ИЭ, вызываемого золотистым стафилококком [£. aureus]) [5, 17], и до 70% в определенных группах риска [14].
Основными звеньями патогенеза ИЭ являются: бактериемия, травма эндокарда и изменение иммунного реагирования [1]. Развитие ИЭ в значительной степени определяется эффек-
тивностью ответа иммунной системы на инфекцию. В настоящее время выявлена важная роль наследственных межиндивидуальных различий структуры генов иммунной системы в предрасположенности ко многим заболеваниям [18]. Одной из наиболее изученных групп таких различий являются однонуклеотидные полиморфизмы (БНР), которые представляют значительный интерес как возможные предик-тивные биомаркеры [18]. Функциональными последствиями однонуклеотидных полиморфизмов могут быть изменение структуры и/или экспрессии белков, образование нового кодо-на инициации трансляции или нового стоп-кодона, или дестабилизация мРНК [18]. Таким образом, можно предположить, что однонук-леотидные полиморфизмы ключевых генов иммунной системы могут влиять на развитие и течение ИЭ.
Триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-1 (ТЯЕМ-1), регулирует опосредованный нейтрофилами и моноцитами воспалительный ответ, запускаемый бактериальной или грибковой инфекцией. В сравнении с 1Ы1-подобными рецепторами, ТЯЕМ-1 значительно менее изучен, однако важность его роли в иммунном ответе не подвергается сомнению. Активация ТЯЕМ-1 ведет к дегрануляции, респираторному взрыву и фагоцитозу [12]. Кроме того, ТЯЕМ-1 контролирует выделение ряда провоспалительных цитокинов (^-ф, ^-6, Т№а) и хемокинов (^-8, МСР-1). Более того, было продемонстрировано, что ТЯЕМ-1 характеризуется интеграцией своих сигнальных путей с некоторыми То11-подобными рецепторами. К примеру, ТЯЕМ-1 усиливает
TLR-индуцированный воспалительный ответ на протяжении инфекции [7], а также действует синергично с липополисахаридом бактериальной стенки, индуцируя экспрессию многих генов (IL-6, TNFa) [6]. Известно более 200 полиморфизмов TREM-1 [11], однако почти все они остаются неизученными.
Цель исследования: определить наличие ассоциативных связей между однонуклеотид-ными полиморфизмами гена TREM-1 и риском развития инфекционного эндокардита.
Материал и методы
Участники исследования. В исследование включено 110 принадлежащих к русскому этносу пациентов с верифицированным диагнозом инфекционного эндокардита. Все пациенты перенесли оперативное вмешательство по протезированию клапанов сердца в Кузбасском кардиологическом центре в период с 2009 по 2013 гг. включительно. Все случаи ИЭ были подтверждены гистологически и по модифицированным критериям Duke (1 большой и 1 малый критерий или 3 малых критерия) [3].
Все пациенты с ИЭ получали антибиотико-терапию в острой фазе заболевания в стационарах по месту жительства. В предоперационном периоде в Кузбасском кардиологическом центре также проводилась антибиотикотерапия и лечение всех сопутствующих заболеваний. Контрольная группа была сформирована из 300 асимптомных здоровых доноров крови, не имеющих в анамнезе сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний, без основных факторов риска развития ишемических событий, а также не имеющих статистически значимых отличий от опытной группы по полу, возрасту (±4 года) и этнической принадлежности. Более 90% субъектов опытной и контрольной групп проживали в г. Кемерово и его окрестностях, мигранты и коренное население исключались из исследования. Протокол исследования был утвержден местным этическим комитетом, все
участники исследования подписывали протокол информированного согласия на участие в исследовании.
Генотипирование. Исследовано 8 полиморфизмов TREM-1 (rs1817537, rs3804277, rs6910730, rs7768162, rs2234246, rs4711668, rs9471535, rs2234237). Данные об этих полиморфизмах представлены в таблице 1. Пять миллилитров цельной периферической венозной крови забирались в пробирку с этилендиаминтетраук-сусной кислотой (ЭДТА). Геномная ДНК выделялась из лейкоцитов фенол-хлороформным методом в соответствии со стандартным протоколом. Генотипирование проводилось в 96-лу-ночном формате по технологии TaqMan (аллель-специфичная ПЦР в реальном времени) при помощи амплификатора Applied Biosystems ViiA 7 Real-Time PCR System в соответствии с протоколом производителя. Лабораторный персонал, осуществлявший генотипирование, не знал, к опытной или контрольной группе принадлежат субъекты. Контроль качества ге-нотипирования проводился посредством повторного генотипирования 10% образцов.
Статистический анализ. Для описания возраста участников исследования вычислялось среднее арифметическое, стандартное отклонение и 95% доверительный интервал (95%ДИ) для среднего арифметического, для описания качественных данных вычислялись доли. Статистический анализ результатов генотипирования проводился посредством программы SNPStats [15]. Равновесие Харди—Вайнберга (РХВ) определялось при помощи критерия хи-квадрат Пирсона с одной степенью свободы для сравнения наблюдаемых и ожидаемых частот генотипов. Для оценки риска вычислялись отношение шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ) в пяти моделях наследования (кодоминантной, доминантной, рецессивной, сверхдоминантной и лог-аддитивной). Различия признавались статистически значимыми при вероятности отклонить верную нулевую гипотезу P менее 0,05. Поправка на множественные сравнения прово-
ТАБЛИЦА 1. СПИСОК ИССЛЕДОВАННЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ
Полиморфизм Нуклеотидная замена Позиция Аминокислотная замена
rs1817537 C > G 407-599 интрон
rs3804277 A > G 407-1204 интрон
rs6910730 A > G 407-2665 интрон
rs7768162 A > G -64-1054 интрон
rs2234246 A > G N/A нетранслируемая область мРНК
rs4711668 C > T 407-2505 интрон
rs9471535 C > T -64-1033 интрон
rs2234237 A > T 73 Thr25Ser
дилась при помощи вычисления False Discovery Rate (FDR, http://users.ox.ac.uk/~npike/fdr) и критерия перестановок (permutation test, Statxact 9, Cytel Inc., MA, США).
Результаты
В исследование включены 110 пациентов с ИЭ и 300 здоровых доноров крови. Средний возраст обследованных составил 51,87 (50,55— 53,18). Статистически значимых различий в распределении пола и возраста между опытной и контрольной группами выявлено не было (табл. 2).
ИЭ нативного клапана был диагностирован у 72,3% (n = 80) пациентов основой группы, ИЭ протезированного клапана — у 27,7% (n = 30). Не было выявлено ни одного случая ИЭ, связанного с имплантированным водителем ритма. Стоит отметить, что 12,7% (n = 14) пациентов имели ИЭ нативного и протезированного клапанов одновременно. Наиболее часто ИЭ поражал митральный клапан (39,1%, n = 43), аортальный клапан (19,1%, n = 21) или одновременно и митральный, и аортальный клапан (18,2%, n = 20). Трикуспидальный клапан поражался в 17,3% (n = 19) случаев, в то время как и митральный, и трикуспидальный клапаны одновременно поражались лишь в 4,5% (n = 5) случаев. Таким образом, левосторонний ИЭ был диагностирован у 76,4% (n = 84), правосторонний — у 17,3% (n = 19), двусторонний — у 4,5% (n = 5) пациентов. Важно отметить, что 17,3% (n = 19) больных ИЭ являлись потребителями наркотиков. В качестве этиологических агентов ИЭ выступили: S. epidermidis (2,7%, n = 3), S. equi (1,8%, n = 2), S. aureus (4,5%, n = 5) и Enterococcus spp. (0,9%, n = 1). В 90,1% (n = 99) этиологический агент ИЭ выявлен не был. У больных ИЭ также были диагностированы гепатит C (7,2%, n = 8), гепатит B (1,8%, n = 2), хроническая почечная недостаточность (13,5%, n = 15), хроническая обструктивная болезнь легких (2,7%, n = 3), пневмония (8,1%, n = 9), пиелонефрит (11,7%, n = 13), ишемическая болезнь сердца (9,0%, n = 10) и легочная гипертен-зия (24,3%, n = 27).
Распределение частот генотипов всех полиморфизмов отвечало равновесию Харди— Вайнберга (табл. 3), поэтому все полиморфиз-
мы были включены в статистический анализ. Генотипы C/G и G/G полиморфизма rs1817537 были ассоциированы со сниженной вероятностью возникновения ИЭ (ОШ = 0,60; 95%ДИ = 0,37—0,99; р = 0,046) в соответствии с доминантной моделью наследования, однако это различие теряло статистическую значимость после поправки на множественные сравнения. Другие исследованные нами полиморфизмы TREM-1 не были статистически значимо ассоциированы с ИЭ. Не было найдено статистически значимых различий при стратификации опытной и контрольной групп по гендерным и возрастным подгруппам, а также при сравнении частот гаплотипов в опытной и контрольной группах.
Обсуждение
Целью нашей работы являлась проверка гипотезы о возможной роли полиморфизмов TREM-1 в развитии ИЭ. Основывая на распределении аллелей и генотипов в опытной и контрольной группах, мы выявили, что полиморфизм rs1817537 TREM-1 был связан со сниженным риском развития ИЭ (ОШ = 0,60; 95%ДИ = 0,37-0,99; р = 0,046 в соответствии с доминантной моделью наследования), однако это различие теряло статистическую значимость после поправки на множественные сравнения. Другие полиморфизмы TREM-1 не были ассоциированы с вероятностью возникновения ИЭ.
Насколько нам известно, мы провели второе в мире исследование по связи наследственных межиндивидуальных различий с риском развития ИЭ и первое — конкретно в отношении роли полиморфизмов TREM-1 в развитии ИЭ. Роль полиморфизмов TREM-1 в определении восприимчивости к различным заболеваниям до настоящего времени активно не исследовалась. Было показано, что полиморфизмы rs9471535 и rs2234237 на 60% повышают риск развития интестинальной формы болезни Бех-чета [8]. Полиморфизм rs2234237 был ассоциирован с высоким прогностическим риском развития сепсиса в соответствии с тремя моделями наследования [16] и с риском развития вентиля-тор-ассоциированной пневмонии у пациентов с термическими ожогами [12], однако были получены и противоположные результаты [4].
ТАБЛИЦА 2. ХАРАКТЕРИСТИКИ ИССЛЕДУЕМОЙ ПОПУЛЯЦИИ
Контрольная группа Опытная группа Всего
Размер выборки, чел. (%) 300 (73,17%) 110 (26,83%) 410 (100,00%)
Средний возраст, лет 53,09 (51,61-54,57) 48,50 (45,81-51,18) 51,87 (50,55-53,18)
Мужчины, чел. (%) 190 (63,00%) 71 (65,00%) 261 (63,66%)
Женщины, чел. (%) 110 (37,00%) 39 (35,00%) 149 (36,34%)
ТАБЛИЦА 3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЯЕМ-1 В КОНТРОЛЬНОЙ И ОПЫТНОЙ ГРУППАХ (С ПОПРАВКАМИ НА ПОЛ И ВОЗРАСТ)
Полиморфизм Модель наследования Генотип Контрольная группа Опытная группа ОШ (95% ДИ) Значение p РХВ
С/С 78 (26%) 38 (35,2%) 1,00
Кодоминантная С/т 158 (52,7%) 50 (46,3%) 0,65 (0,38-1,09) 0,22
т/т 64 (21,3%) 20 (18,5%) 0,63 (0,33-1,23)
Доминантная С/С 78 (26%) 38 (35,2%) 1,00 0,08
гв2234246 с/т-т/т 222 (74%) 70 (64,8%) 0,64 (0,39-1,05) У
Рецессивная С/С-С/Т 236 (78,7%) 88 (81,5%) 1,00 0,52
т/т 64 (21,3%) 20 (18,5%) 0,83 (0,46-1,48)
Сверхдоминантная С/С-т/т 142 (47,3%) 58 (53,7%) 1,00 0,27
С/т 158 (52,7%) 50 (46,3%) 0,77 (0,49-1,23)
Лог-аддитивная - - - 0,77 (0,55-1,08) 0,13
С/С 116 (38,9%) 35 (32,7%) 1,00
Кодоминантная т/С 138 (46,3%) 50 (46,7%) 1,12 (0,66-1,88) 0,31
т/т 44 (14,8%) 22 (20,6%) 1,67 (0,86-3,24)
Доминантная С/С 116 (38,9%) 35 (32,7%) 1,00 0,37
гб471 1668 т/С-т/т 182 (61,1%) 72 (67,3%) 1,25 (0,77-2,03) У
Рецессивная С/С-т/С 254 (85,2%) 85 (79,4%) 1,00 0,14
т/т 44 (14,8%) 22 (20,6%) 1,57 (0,87-2,85)
Сверхдоминантная С/С-т/т 160 (53,7%) 57 (53,3%) 1,00 0,81
т/С 138 (46,3%) 50 (46,7%) 0,94 (0,59-1,50)
Лог-аддитивная - - - 1,26 (0,91-1,75) 0,16
С/С 80 (26,7%) 40 (37%) 1,00
Кодоминантная С/т 158 (52,7%) 48 (44,4%) 0,60 (0,36-1,01) 0,15
т/т 62 (20,7%) 20 (18,5%) 0,65 (0,33-1,25)
Доминантная С/С 80 (26,7%) 40 (37%) 1,00 0,052
гв3804277 С/т-т/т 220 (73,3%) 68 (63%) 0,61 (0,38-1,00) У
Рецессивная С/С-С/т 238 (79,3%) 88 (81,5%) 1,00 0,66
т/т 62 (20,7%) 20 (18,5%) 0,88 (0,49-1,57)
Сверхдоминантная С/С-т/т 142 (47,3%) 60 (55,6%) 1,00 0,15
С/т 158 (52,7%) 48 (44,4%) 0,71 (0,45-1,13)
Лог-аддитивная - - - 0,77 (0,55-1,08) 0,12
т/т 238 (79,3%) 83 (76,8%) 1,00
Кодоминантная А/т 60 (20%) 25 (23,1%) 1,23 (0,70-2,14) 0,53
А/А 2 (0,7%) 0 (0%) -
Доминантная т/т 238 (79,3%) 83 (76,8%) 1,00 0,53
гб2234237 А/т-А/А 62 (20,7%) 25 (23,1%) 1,20 (0,69-2,09) У
Рецессивная т/т-А/т 298 (99,3%) 108 (100%) 1,00 0,39
А/А 2 (0,7%) 0 (0%) -
Сверхдоминантная т/т-А/А 240 (80%) 83 (76,8%) 1,00 0,46
А/т 60 (20%) 25 (23,1%) 1,23 (0,71-2,15)
Лог-аддитивная - - - 1,15 (0,67-1,98) 0,6
ОКОНЧАНИЕ ТАБЛИЦЫ 3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЯЕМ-1 В КОНТРОЛЬНОЙ И ОПЫТНОЙ ГРУППАХ (С ПОПРАВКАМИ НА ПОЛ И ВОЗРАСТ)
Полиморфизм Модель наследования Генотип Контрольная группа Опытная группа ОШ (95% ДИ) Значение p РХВ
А/А 236 (78,7%) 81 (75%) 1,00
Кодоминантная А/О 61 (20,3%) 27 (25%) 1,31 (0,76-2,26) 0,33
О/О 3 (1%) 0 (0%) -
Доминантная А/А 236 (78,7%) 81 (75%) 1,00 0,4
гв6910730 А/О-О/О 64 (21,3%) 27 (25%) 1,26 (0,74-2,17) У
Рецессивная А/А-А/О 297 (99%) 108 (100%) 1,00 0,26
О/О 3 (1%) 0 (0%) -
Сверхдоминантная А/А-О/О 239 (79,7%) 81 (75%) 1,00 0,31
А/О 61 (20,3%) 27 (25%) 1,33 (0,77-2,28)
Лог-аддитивная - - - 1,19 (0,71-2,00) 0,51
С/С 79 (26,3%) 40 (37%) 1,00
Кодоминантная С/О 158 (52,7%) 48 (44,4%) 0,60 (0,35-1,00) 0,13
О/О 63 (21%) 20 (18,5%) 0,63 (0,33-1,22)
Доминантная С/С 79 (26,3%) 40 (37%) 1,00 0,046
гв1817537 С/О-О/О 221 (73,7%) 68 (63%) 0,60 (0,37-0,99) У
Рецессивная С/С-С/О 237 (79%) 88 (81,5%) 1,00 0,62
О/О 63 (21%) 20 (18,5%) 0,86 (0,48-1,55)
Сверхдоминантная С/С-О/О 142 (47,3%) 60 (55,6%) 1,00 0,15
С/О 158 (52,7%) 48 (44,4%) 0,71 (0,45-1,13)
Лог-аддитивная - - - 0,76 (0,55-1,06) 0,11
Т/Т 238 (79,3%) 81 (75,7%) 1,00
Кодоминантная С/Т 60 (20%) 26 (24,3%) 1,30 (0,75-2,25) 0,45
С/С 2 (0,7%) 0 (0%) -
Доминантная Т/Т 238 (79,3%) 81 (75,7%) 1,00 0,4
гв9471535 С/Т-С/С 62 (20,7%) 26 (24,3%) 1,27 (0,73-2,20) У
Рецессивная Т/Т-С/Т 298 (99,3%) 107 (100%) 1,00 0,39
С/С 2 (0,7%) 0 (0%) -
Сверхдоминантная Т/Т-С/С 240 (80%) 81 (75,7%) 1,00 0,35
С/Т 60 (20%) 26 (24,3%) 1,31 (0,75-2,27)
Лог-аддитивная - - - 1,22 (0,71-2,08) 0,47
О/О 121 (40,3%) 36 (34%) 1,00
Кодоминантная А/О 146 (48,7%) 53 (50%) 1,11 (0,67-1,85) 0,25
А/А 33 (11%) 17 (16%) 1,86 (0,90-3,85)
Доминантная О/О 121 (40,3%) 36 (34%) 1,00 0,38
гв7768162 А/О-А/А 179 (59,7%) 70 (66%) 1,24 (0,77-2,01) У
Рецессивная О/О-А/О 267 (89%) 89 (84%) 1,00 0,1
А/А 33 (11%) 17 (16%) 1,76 (0,90-3,43)
Сверхдоминантная О/О-А/А 154 (51,3%) 53 (50%) 1,00 0,81
А/О 146 (48,7%) 53 (50%) 0,95 (0,59-1,51)
Лог-аддитивная - - - 1,30 (0,92-1,84) 0,14
В нашем исследовании этиологический агент ИЭ был установлен менее чем в 10% случаев, что отличается от обычных показателей (80—90%). Это может быть объяснено особенностями российской системы здравоохранения. Большинство пациентов поступало для хирургического лечения после, по меньшей мере, одного курса антибиотикотерапии в стационаре по месту жительства или амбулатор-но. Низкая летальность может быть обусловлена проведением у большинства больных ИЭ на дооперационном этапе консервативной терапии в местных стационарах до стабилизации состояния, поэтому даже редкие случаи смерти больных ИЭ в нашем исследовании были вызваны не тяжестью заболевания, а хирургическими или реанимационными осложнениями. Высокая летальность при ИЭ обычно встречается в стационарах первичной госпитализации этих больных, в то время как в Кузбасский кардиологический центр пациенты с ИЭ обычно поступают для планового лечения и только в состоянии компенсации или субкомпенсации.
Данное исследование имеет ряд ограничений. Вследствие низкой частоты ИЭ размер выборки был относительно невелик. Тем не менее, нам удалось провести достаточно масштабное исследование по связи наследственных межиндивидуальных различий с ИЭ. Дополнительным ограничением было формирование выборки из числа поступивших в стационар
пациентов. В наше исследование не вошли те пациенты, которые либо умерли на догоспитальном этапе в результате тяжелого течения ИЭ, либо не направлены на хирургическое лечение по тем или иным причинам. Кроме того, мы объединили в одном исследовании пациентов с инфекционным эндокардитом нативных и протезированных (биологические протезы) клапанов сердца, что, с одной стороны, не противоречит высказанной нами гипотезе о роли полиморфизма генов рецепторов врожденного иммунитета в патогенезе данного заболевания, а с другой — требует более пристального внимания при дальнейшем изучении данной проблемы. Считаем, что в настоящее время вопрос роли наследственных межиндивидуальных различий структуры генов врожденного иммунитета в развитии ИЭ остается открытым; для его решения необходимы дальнейшие масштабные исследования
Выводы
Определено, что не имеется статистического подтверждения связи 8 полиморфизмов ТЯЕМ-1 (гб1817537, гб3804277, гб6910730, гб7768162, гб2234246, гб4711668, гб9471535, гб2234237) с вероятностью возникновения инфекционного эндокардита в обследованной когорте этнически русских пациентов, проходящих хирургическое лечение по поводу коррекции приобретенного порока сердца.
Список литературы/References
1. Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты: руководство. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2012 368 с. [Tyurin V.P. Infektsionnye en-dokardity: rukovodstvo. [Infectious endocarditis: guidelines] Moscow: GEOTAR-Media, 2012. 368p.]
2. Baddley J.W., Benjamin D.K. Jr, Patel M., Miro J., Athan E., Barsic B., Bouza E., Clara L., Elliott T., Kanafani Z., Klein J., Lerakis S., Levine D., Spelman D., Rubinstein E., Tornos P., Morris A.J., Pappas P., Fowler V.G. Jr, Chu V.H., Cabell C.; International collaboration on endocarditis-prospective cohort study group (ICE-PCS). Candida infective endocarditis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2008, vol. 27, no. 7,pp. 519-529. doi: 10.1007/s10096-008-0466-x
3. Baddour L.M., Wilson W.R., Bayer A.S., Fowler V.G. Jr, Bolger A.F., Levison M.E., Ferrieri P., Gerber M.A., Tani L.Y., Gewitz M.H., Tong D.C., Steckelberg J.M., Baltimore R.S., Shulman S.T., Burns J.C., Falace D.A., Newburger J.W., Pallasch T.J., Takahashi M., Taubert K.A. Infective endocarditis. Diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications. Circulation, 2005, no. 111, рр. 394-434. doi: 10.1161/circulationaha.105.165564
4. Chen Q., Zhou H., Wu S., Wang H., Lv C., Cheng B., Xie G., Fang X. Lack of association between TREM-1 gene polymorphisms and severe sepsis in a chinese han population. Hum. Immunol., 2008, vol. 69, no. 3,pp. 220-226. doi: 10.1016/j.humimm.2008.01.013
5. Chu V.H., Cabell C.H., Benjamin D.K. Jr, Kuniholm E.F., Fowler V.G. Jr, Engemann J., Sexton D.J., Corey G.R., Wang A. Early predictors of in-hospital death in infective endocarditis. Circulation, 2004, vol. 109, no. 14, pp. 1745-1749. doi: 10.1161/01. CIR. 0000124719.61827.7F
6. Dower K., Ellis D.K., Saraf K., Jelinsky S.A., Lin L.L. Innate immune responses to TREM-1 activation: overlap, divergence, and positive and negative cross-talk with bacterial lipopolysaccharide. J. Immunol., 2008, vol. 180, no. 5, pp. 3520-3534. doi: 10.4049/ jimmunol. 180.5.3520
7. Ford J.W., McVicar D.W. TREM and TREM-like receptors in inflammation and disease. Curr. Opin. Immunol., 2009, vol. 21, no. 1,pp. 38-46. doi: 10.1016/j.coi.2009.01.009
8. Izumi K., Hisata Y., Hazama S. A rare case of infective endocarditis complicated by Trichosporonasahii fungemia treated by surgery. Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg., 2009, vol. 15, no. 5, pp. 350-353
9. Jung E.S., Kim S.W., Moon C.M., Shin D.J., Son N.H., Kim E.S., Lee H.J., Hong S.P., Kim T.I., Kim W.H., Cheon J.H. Relationships between genetic polymorphisms of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 and inflammatory bowel diseases in the korean population. LifeSci., 2011, vol. 89, no. 9-10,pp. 289-294. doi: 10.1016/j.lfs.2011.06.018
10. Karchmer A.W. Infective endocarditis. In: Harrison's principles of internal medicine. Eds. Longo D.L., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Jameson J.L., Loscalzo J.; 18th ed. New York: McGraw-Hill, 2012.
11. Molloy E.J. Triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM) family and the application of its antagonists. Recent Pat. Antiinfect. Drug. Discov., 2009, vol. 4, no. 1, pp. 51-56. doi: 10.2174/157489109787236292
12. Nathan C., Ding A. TREM-1: a new regulator of innate immunity in sepsis syndrome. Nat. Med., 2001, vol. 7, no. 5, pp. 530-532. doi: 10.1038/87846
13. Rivera-Chávez F.A., Huebinger R.M., Burris A., Liu M.M., Minei J.P., Hunt J.L., Arnoldo B.D., Barber R.C. A TREM 1 polymorphism A/T within the exon 2 is associated with pneumonia in burn-injured patients. ISRNInflamm, 2013. doi: 10.1155/2013/431739
14. San Román J.A., López J., Vilacosta I., Luaces M., Sarriá C., Revilla A., Ronderos R., Stoermann W., Gómez I., Fernández-Avilés F. Prognostic stratification of patients with left-sided endocarditis determined at admission. Am. J. Med., 2007, vol. 120, no. 4,pp. 1-7. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.05.071
15. Solé X., Guinó E., Valls J., Iniesta R., Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics, 2006, vol. 22, no. 15, pp. 1928-1929. doi: 10.1093/bioinformatics/btl268
16. Su L., Liu C., Li C., Jiang Z., Xiao K., Zhang X., Li M., Yan P., Feng D., Xie L. Dynamic changes in serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) and its gene polymorphisms are associated with sepsis prognosis. Inflammation, 2012, vol. 35, no. 6, pp. 1833-1843. doi: 10.1007/s10753-012-9504-z
17. Wang A., Athan E., Pappas P.A., Fowler V.G. Jr, Olaison L., Paré C., Almirante B., Muñoz P., Rizzi M., Naber C., Logar M., Tattevin P., Iarussi D.L., Selton-Suty C., Jones S.B., Casabé J., Morris A., Corey G.R., Cabell C.H. International collaboration on endocarditis-prospective cohort study investigators. Contemporary clinical profile and outcome of prosthetic valve endocarditis. JAMA, 2007, vol. 297, no. 12, pp. 1354-1361. doi: 10.1001/jama.297.12.1354
18. Yuzhalin A.E., Kutikhin A.G. Integrative systems of genomic risk markers for cancer and other diseases: future of predictive medicine. Cancer Manag. Res., 2012, vol. 4, pp. 131-135. doi: 10.2147/CMAR.S30855
Авторы:
Понасенко А.В., к.м.н., зав. лабораторией геномной медицины ФГБНУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, г. Кемерово, Россия; Кутихин А. Г., младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины ФГБНУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, г. Кемерово, Россия; Хуторная М.В., младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины ФГБНУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, г. Кемерово, Россия; Рутковская Н.В., к.м.н, старший научный сотрудник лаборатории кардиоваскулярного биопротезирования ФГБНУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, г. Кемерово, Россия; Южалин А.Е., аспирант кафедры онкологии, Институт радиационной онкологии и биологии им. Грея, Оксфорд, Великобритания;
Головкин А.С., д.м.н., старший научный сотрудник Института молекулярной биологии и генетики Северо-Западного Федерального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия.
Поступила в редакцию 28.04.2015 Отправлена на доработку 29.06.2015 Принята к печати 13.10.2015
Authors:
Ponasenko A.V., PhD (Medicine), Head of the Laboratory for Genomic Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation; Kutikhin A.G., Junior Researcher, Laboratory for Genomic Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation; Khutornaya M.V., Junior Researcher, Laboratory for Genomic Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation;
Rutkovskaya N.V., PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory for Bioprosthetic Heart Valves, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation; Yuzhalin A.E., PhD Candidate, Department of Oncology, CRUK and MRC Oxford Institute for Radiation Oncology, Oxford, Great Britain;
Golovkin A.S., PhD, MD (Medicine), Senior Researcher, Institute of Molecular Biology and Genetics, Federal Almazov North-West Medical Research Centre, St. Petersburg, Russian Federation.
Received 28.04.2015 Revision received 29.06.2015 Accepted 13.10.2015
