CC BY
18
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Связь между уровнями сывороточного фактора некроза опухоли а и рецидивирующим спонтанным абортом: метаанализ
Zhang C.1' 2, Deng X.3, Zhang X.1, Pan Z.3, Zhao W.3, Zhang Y.1, Li J.1, 4, Xiao F.1 4, Wu H.5, Tan H.6, Guo P.7, Yang X.1
1 Медицинский научно-исследовательский центр, Медицинский университет Гуанси, г. Наннинг, Гуанси, Китай
2 Кафедра микробиологии и микробной инженерии, Медико-биологический факультет, Университет Фудань, г. Шанхай, Китай
3 Первая клиническая академия, Медицинский университет Гуанси, г. Наннинг, Гуанси, Китай
4 Кафедра патофизиологии, Медицинский университет Гуанси, г. Наннинг, Гуанси, Китай
5 Кафедра клеточной биологии и генетики, Факультет доклинической медицины, Медицинский университет Гуанси, г. Наннинг, Гуанси, Китай
6 Кафедра нефрологии, 4-я подведомственная больница, Медицинский университет Гуанси, г. Лючжоу, Китай
7 Отделение акушерства и гинекологии, Гуандунская провинциальная больница китайской народной армии, г. Гуанчжоу, Китай
Причины большинства рецидивирующих спонтанных абортов (РСА) все еще необъяснимы, но чаще всего они обусловлены иммунными факторами. Кроме того, клинически лишь у небольшого числа пациенток с РСА проводится его успешная ранняя диагностика путем проведения исследования на антифосфолипидные антитела. При этом у большинства пациенток отсутствуют специфические диагностические показатели. Авторы провели метаанализ обсервационных исследований для выявления связи между уровнями фактора некроза опухоли а (ФНОа) и частотой РСА.
Был проведен поиск статей, опубликованных до 2014 г., в базах данных PubMed, EMBase, ScienceDirect Web of Science и базах данных публикаций на китайском (в том числе Wanfang Data, CNKI и VIP). Из 151 изначально выявленных исследований в итоге были проанализированы 11 исследований «случай-контроль», включавших данные 1371 пациента. В целом, исходные уровни ФНОа в исследовательской группе были выше по сравнению с данными группы контроля. Стандартизованное различие средних значений уровней ФНОа у пациентов составляло 2,82 единицы (95% доверительный интервал 1,57-4,06), а Z-показатель суммарного эффекта был равен 4,42 (p<0,0001). Тест на гетерогенность выявил значительные различия между отдельными исследованиями (p=0,000, I2=98,7%). Уровни ФНОа в сыворотке крови были статистически достоверно выше в исследовательской группе по сравнению с группой контроля. Гетерогенность может быть связана с различиями в исследовательских методах и времени забора проб в разных исследованиях.
Association between serum TNF-a levels and recurrent spontaneous miscarriage: a meta-analysis
1 Medical Scientific Research Center, Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi, China
2 Department of Microbiology and Microbial Engineering, School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai, China
3 First Clinical Academy, Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi, China
4 Department of Pathophysiology, Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi, China
5 Department of Cell Biology & Genetic, School of Preclinical Medicine, Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi, China
6 Department of Nephrology, the 4th Affiliated Hospital, Guangxi Medical University, Liuzhou, China
7 Department of Gynaecology and Obstetrics, GuangDong Provincial Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Guangzhou, China
Most recurrent spontaneous miscarriages (RSMs) are attributed to 'unexplained' factors, the majority of which are immune factors. Furthermore, clinically, only a small number of RSM patients get early diagnosis by testing for antiphospholipid antibodies, whereas most of the patients, present no specific diagnostic indicators. We performed a meta-analysis of observational studies to detect the association between RSM and TNF-a levels. We searched PubMed, EMBase, ScienceDirect, Web of Science, and Chinese databases (including: Wanfang Data, CNKI, and VIP databases) for articles published up to 2014. Of the 151 initially identified studies, 11 case control studies with 1371 patients were finally analyzed. Overall, baseline TNF-a levels were higher in patients than in controls. The standardized mean difference of the TNF-a levels of the patients was 2.82 units (95% confidence interval 1.57-4.06) and the overall effect z-score was 4.42 (p<0.0001). The heterogeneity test revealed significant differences among individual studies (p=0.000, I2=98.7%). Serum TNF-a levels were significantly increased in patients relative to those in controls. The heterogeneity could be attributed to the differences in the detection methods and sampling times used in the different studies.
Zhang C., Deng X., Zhang X., Pan Z., Zhao W., Zhang Y., Li J., Xiao F., Wu H., Tan H., Guo P.
Yang X. Association between Serum TNF-a Levels and Recurrent Spontaneous Miscarriage: A Meta-analysis. Am J ReprodImmunol. 2016; 75 (2): 86-93.
Ключевые слова:
биомаркер, метаанализ, спонтанный аборт, фактор некроза опухоли а
Zhang C12, DengX.3, Zhang X.1, Pan Z.3, Zhao W.3, Zhang Y.1, Li J.1,4, Xiao F.1'4, Wu H.5, Tan H.6, Guo P.7, YangX.1
Keywords:
biomarker, meta-analysis, spontaneous abortion, TNF-a
Рецидивирующим спонтанным абортом (РСА), представляющим частое осложнение беременности [1], считается самопроизвольный аборт, выявляемый в анамнезе >3 раз до 20 нед беременности [2]. РСА диагностируется примерно у 0,5-2% женщин детородного возраста [3]. При частых абортах повышается риск выкидыша, что отрицательно влияет на репродуктивное здоровье пациенток [4].
Патогенез РСА довольно сложен и, согласно предположениям, сделанным в некоторых исследованиях, может быть связан с хромосомными аберрациями у плода, с эндокринной патологией, с дисфункцией иммунной системы, наследственностью, инфекционным заболеванием половых органов, анатомическими особенностями и т.д. [5-7]. В частности наблюдается тесная взаимосвязь между РСА и иммунными механизмами [4, 8] - примерно в 50-60% случаев РСА вызваны иммунными ответами [9], индуцированными цитокинами, секретируемыми T-хелперами (Th) Th1/Th2 [1, 10, 11].
Цитокины - низкомолекулярные пептиды или глико-пептиды - секретируются лимфоцитами, моноцитами/макрофагами, эозинофилами, тучными клетками и эндотелиальными клетками кровеносных сосудов [12]. Th-клетки играют ключевую роль в синтезе цито-кинов [13]. Th-клетки подразделяются на 2 класса: Th1 и Th2. ^-клетки синтезируют различные цитокины ^-типа, включая фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины (ИЛ) и интерфероны (ИФН) [14]. Th2-клетки главным образом синтезируют гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ КСФ), ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13 [15]. В некоторых исследованиях было показано, что цитокиновый профиль Th2 связан с успешным вынашиванием беременности, тогда как цитокиновый профиль Th1 связан с ее невынашиванием [8]. Механизмы действия различных цитокинов приводят к различным исходам беременности: например, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 могут способствовать развитию эмбрионов и плацентации, тогда как ФНОа и ИФН-у ингибируют рост и дифференциров-ку трофобласта [16]. Поэтому в сыворотке пациенток с РСА может выявляться более высокий уровень ФНОа, чем в группе контроля.
В настоящее время клиническая диагностика имму-нологически опосредованного РСА несовершенна. Он может быть диагностирован на раннем этапе примерно у 1/3 пациенток в результате проведения исследования на антифосфолипидные антитела, антиспермальные антитела, антитела групп крови, антинуклеарные антитела, материнские антитиреоидные антитела. Тем не менее примерно для 2/3 пациенток не существует специфичных диагностических тестов [9, 17]. Связь между частотой РСА и уровнем ФНОа была продемонстрирована с помощью иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA) в отношении клинических случаев из различных регионов. Во многих исследованиях сообщалось, что уровни ФНОа в сыворотке крови пациенток с РСА были значительно выше, чем в контрольной группе [2, 7, 11, 18-25]. Однако Deneys и соавт. [21] не выявили стати-
стической достоверности такого рода связи, кроме того, вышеобозначенные исследования были ограничены относительно небольшим размером выборки, что ослабляло статистическую мощность и привело к противоречивым выводам. В исследовании Fu и соавт. [22] было собрано наибольшее количество образцов (1608), тогда как в исследовании ArsLan и соавт. [2] - наименьшее (всего 40). Учитывая эти факты, необходимость в проведении метаанализа была очевидна. Данная работа представляет собой первый метаанализ, в котором исследуется связь между уровнем ФНОа и РСА. Результаты выполненного исследования могут помочь диагностировать РСА и следить за прогрессированием заболевания по уровню ФНОа в сыворотке крови.
МЕТОДЫ
Стратегия поиска
Поиск был проведен в базах данных Pubmed, EMBase, Science Direct, Web of Science и в базах данных публикаций на китайском (в том числе Wanfang Data, CNKI и VIP), с использованием таких ключевых слов, как «рецидивирующий спонтанный аборт [Медицинские предметные рубрики (MeSH)]» и «ФНОа (MeSH)», во всех статьях, опубликованных ранее 2014 г. Авторы также использовали ссылки на литературу, приведенные в исследованиях и используемые в качестве источника. Кроме того, авторы данной работы отправили электронные письма авторам отобранных исследований по поводу данных, которые не могли получить, либо исследований, в которых отсутствовали данные о среднем отклонении (M) и (или) средне-квадратическом отклонении (5).
Критерии отбора
Критерии включения в исследование, которые были определены и проверены двумя независимыми исследователями: i) независимое исследование «случай-контроль»; ii) данные всех пациенток соответствовали диагностическим критериям рецидивирующего спонтанного аборта (пациентки с >2-3 последовательными спонтанными абортами); iii) оригинальные статьи (не повторный анализ или обзор), включавшие необходимую информацию; iv) только исследования, проведенные на человеке; v) молекулярное типирование цито-кина ФНОа (тесты высокого или низкого разрешения);
vi) физиологическая беременность у всех участниц контрольной группы с отсутствием абортов в анамнезе;
vii) в каждом исследовании диагностическим методом была ELISA.
Критерии исключения: i) неполные исходные данные; ii) отсутствие данных о M и (или) 5; iii) данные об уровнях ФНОа в крови не представлены; iv) повторный отчет по набору или совокупности данных; v) недостаточность материалов и методов; vi) основное внимание уделено исследованию генов.
Извлечение данных
2 автора самостоятельно отбирали данные из каждого выбранного исследования с использованием стандартизованной формы. Отобранная информация включала следующее: первый автор, год публикации, страна, этническая принадлежность пациенток, количество элементов «случай-контроль» в каждом исследовании, диагностические показатели клинических случаев, переписка с авторами, диагностический метод, источник данных группы контроля и тип цитокина.
Статистический анализ
Влияние ФНОа на частоту рецидивирующего спонтанного аборта измеряли при помощи Stata для расчета стандартизованной разности средних (СРС) и 95% доверительных интервалов (ДИ). Для выявления гетерогенности использовали критерий х2 и критерий Хиггинса (I2). Значение СРС с 95% ДИ использовали для сравнения уровней ФНОа в сыворотке крови между исследуемой и контрольной группами. Если I2<50% или р-значение для гетерогенности (рг) >0,10, для сочетания данных использовали модель с фиксированными эффектами. В противном случае применяли модель со случайными эффектами. Результат считался статистически достоверным при р<0,05. Анализ чувствительности проводили путем последовательного исключения отдельных исследований для оценки стабильности результатов. Для анализа воронкообразного графика авторы оценивали симметричность корреляционной диаграммы. Для подтверждения степени симметрии по количественным показателям и подтверждения точности составленного графика использовали тесты ранговой корреляции Begg и тест линейной регрессии Egger. Критерии Begg и Egger проводили с помощью программы Stata версии 11.2 (Stata Corporation, Колледж-Стейшен, штат Техас, США).
Поиск в базах данных Pubmed, Science Direct, Embase, Web of Science, CNKI Wan fang Data и VIP (n=151)
Критерий оценки полнотекстового варианта статьи (n=27)
Исследования, включенные в метаанализ (n=11)
1
Исследования, выбранные для более детальной оценки (n=52)
(п=40) не относятся к рецидивирующему спонтанному аборту (п=13) относящиеся к лечению (п=46) отсутствует связь между ФНОа и рецидивирующим спонтанным абортом
(n=5) не смогли получить статью (n=2) исследование аборта, не РСА (n=17) исследование генов (n=1) метод выявления не ELISA
(п=4) нет данных о среднем значении ± стандартное отклонение
(п=11) нет данных о концентрации ФНОа в крови
(п=1) повторное исследование
Рис. 1. Блок-схема поиска и выбора литературных источников, описывающих исследования уровней фактора некроза опухоли а и рецидивирующего спонтанного выкидыша
РЕЗУЛЬТАТЫ
Поиск
В результате проведенного поиска была отобрана 151 статья, 99 из них были исключены при первом отсеве. После анализа абстрактов оставшихся 52 статей для дальнейшей оценки были отобраны 27 статей с доступом к полнотекстовым версиям. Затем авторы детально читали отобранные материалы и в итоге выбрали 11 статей, соответствовавшие всем критериям включения в метаанализ (рис. 1).
Анализ литературы
Основные характеристики включенных исследований приведены в таблице. В число 11 исследований вошли 3 статьи на английском языке, 1 документ на корейском языке и 7 документов на китайском языке с данными по 1371 пациенткам с РСА и 1089 участницам контрольной группы. В 3 исследованиях не приведено данных о времени забора венозной крови, в 5 исследованиях образцы были собраны до аборта, еще в 3 исследованиях образцы были собраны после аборта. В 2 исследованиях не дана
информация о сроке беременности, тогда как в остальных исследованиях срок беременности варьировал. Авторы извлекли данные о СРС и 95% ДИ каждого исследования.
Метаанализ по данным литературы
В целом уровень сывороточного ФНОа у пациенток исследовательской группы был выше, чем в группе контроля. Несмотря на высокую гетерогенность между исследованиями (12=98,7%,р=0,000), сохранялась статистически значимая связь между уровнем ФНОа и РСА (рис. 2).
Анализ чувствительности
Отношения шансов (ОШ) и 95% ДИ для ФНОа оставались стабильными, что свидетельствует о достоверности полученных результатов.
Оценка болевых ощущений:
Воронкообразный график был асимметричным, что свидетельствует о систематической ошибке, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования (рис. 3).
Обзор статей, включенных в метаанализ на основе данных литературы
Источник Первый автор Год Страна Этническая принадлежность Клинические случаи Контроль Исследуемый материал Время отбора проб из вены Срок беременности Метод выявления Источник данных для группы контроля Вид цитокина
[19] Kuang 2014 Китай Азиат 22 37 Сыворотка крови - - ELISA Больница ТФР-ßl ЭмАТ, ФНОа
[23] Zhang 2014 Китай Азиат 76 100 Сыворотка -крови - ELISA Больница ФНОа
[22] Fu 2014 Китай Азиат 903 705 Сыворотка крови После выкидыша <12 нед ELISA Больница ФНОа, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10
[18] Chen 2013 Китай Азиат 30 30 Сыворотка -крови 6-15 нед ELISA Больница ФНОа, ИЛ-6
[7] Liu 2012 Китай Азиат 58 42 Сыворотка крови После выкидыша 7-11нед ELISA Больница ФНОа, SHLA-G
[11] Zhai 2011 Китай Азиат 30 30 Сыворотка После крови выкидыша 48,43 ±7,33 сут ELISA Больница ИЛ-10, ФНОа
[24] El-Far 2009 Египет Африканец 24 20 Сыворотка крови После выкидыша <12 нед ELISA Больница CAT, SOD, ЛГ, ФСГ, и ФНОа
[20] Qi 2007 Китай Азиат 30 30 Сыворотка После крови выкидыша 5 нед ELISA Больница ИЛ-8, ИЛ-10, ФНОа
[25] Kim 2006 Корея Азиат 93 40 Сыворотка крови После выкидыша 8,3±2,1 нед ELISA Больница ФНОа
[2] Arslan 2004 Турция Белый 20 20 Сыворотка После 7,36±3,49 ELISA Больница ACA IgG, крови выкидыша нед (клини- ФНОа, ИЛ-6 ческий случай) 8,68±2,09 нед (контроль)
21 Deneys 1997 Бельгия Белый 85 35 Сыворотка крови После выкидыша <20 нед ELISA Больница ФНОа, ИЛ-4
Исследование ID
Kuang (2014)
Zhang (2014)
Fu (2014)
Chen (2013)
Liu (2012)
Zhai (2011)
El-Far (2008)
Qi (2007)
Kim (2006)
Arslan (2004)
Deneys (1997)
Всего (I2=98,7%, p=0,000)
Примечание. Значение взяты из анализа модели со случайными эффектами
-1-
-10,6
СРС95% ДИ Значение
1 1 1 -»- 8,85 (7,14; 10,55) 7,98
1 2,02 (1,66; 2,39) 9,30
1 4,85 (4,66; 5,05) 9,36
C1,32 (0,76; 1,88) 9,21
1 -1»- 2,86 (2,29; 3,42) 9,20
1 | 0,84 (0,31; 1,37) 9,22
1 1,91 (1,19; 2,63) 9,10
1 2,17 (1,53; 2,81) 9,15
; — 4,66 (3,98; 5,33) 9,13
1 2,08 (1,30; 2,86) 9,05
1 0,21 (-0,19; 0,60) 9,29
"<3> 2,82 (1,57; 4,06) 100,00
0
10,6
Рис. 2. Сравнение уровней фактора некроза опухолей а между группой пациенток с рецидивирующим спонтанным абортом и контрольной группой в 11 исследованиях
%
Воронкообразный график с псевдограницами 95% доверительного интервала
0 --
2 --
S I 6
ш ш
• /
2
4
6
Стандартизованные средние значения различий
Рис. 3. Воронкообразный график систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов в исследованиях
ОБСУЖДЕНИЕ
Выполненный метаанализ показал, что у пациенток с РСА повышен уровень ФНОа в сыворотке крови. Между отобранными исследованиями была выявлена высокая гетерогенность (I2=98,7%, р=0,000), что указывало на существенные различия между ними. Тем не менее направление СРС и 95% ДИ для ФНОа оставались стабильными, что свидетельствует о том, что результаты были однородными. Также результаты сохраняли статистическую достоверность в ходе проведения анализа с использованием Z-критерия Фишера (Z=4,42, р=0,000).
После исключения исследований, обусловивших гетерогенность [26], авторы выяснили, что ее высокий уровень может объясняться диагностическим методом (ELISA). Например, результаты метаанализа Liu и соавт. [27] продемонстрировали высокую гетерогенность, обусловленную ELISA. ELISA в основном применяется в исследованиях, но не подходит для рутинного использования в высокоавтоматизированных клинических лабораториях [28]. Была проведена оценка и клиническая валидация им-мунонефелометрического анализа и латекс-усиленного иммунонефелометрического метода [29], которые могут повысить чувствительность и точность результатов при низких концентрациях ФНОа в сыворотке крови [27]. Хотя срок беременности пациенток во всех исследованиях, включенных в данный анализ, составлял <20 нед, в отдельных исследованиях сроки гестации некоторых пациенток отличались, что могло повлиять на результаты диагностики. Кроме того, несмотря на то что во всех включенных исследованиях уровни ФНОа были выше в исследовательской группе по сравнению с данными группы контроля, в 3 исследованиях не зарегистрировано время забора проб венозной крови, а в 2 отсутствовала информация о сроке гестации. Оба вышеопределенных клинических показателя, особенно срок гестации, варьировали в разных исследованиях. Из-за особенностей
беременности и абортов гетерогенность данных о повышенных уровнях ФНОа в сыворотке крови также может коррелировать со временем забора проб и сроком гестации. Кроме того, авторы обнаружили систематическую ошибку, связанную с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования. А так как отрицательные результаты часто не публикуются, у авторов не было доступа к исследованиям, в которых сообщалось об отрицательных результатах. Все это могло привести к переоценке эффективности выбранного биомаркера [30].
Однако, даже если в настоящем исследовании была высокая гетерогенность, размер выборки тоже был велик, что говорит о статистической значимости результатов данного метаанализа. В некоторых исследованиях было показано, что РСА можно было предотвратить назначением иммуннотерапии [31, 32]. Гемотрансфузия лейкоцитов отца до наступления беременности или пассивная иммунизация внутривенным иммуноглобулином во время беременности могла положительно повлиять на показатель частоты живорождения либо снизить риск выкидыша в будущем у некоторых пациенток с РСА. И хотя механизмы действия пока не ясны, а в ходе проведения данного метаанализа был сделан вывод о том, что эффективность иммунотерапии при лечении всех типов привычного невынашивания пока остается под вопросом [33], полученные результаты подтверждает наличие связи между иммунным статусом и РСА [21]. Некоторые исследователи и вовсе утверждают, что большая часть РСА связана с иммунным дисбалансом [8, 9]. Таким образом, полученные результаты опираются на тот факт, что во время иммунного ответа экспрессируются различные цитокины [12], и их уровни тесно связаны с РСА.
РСА тесно связан с иммунным ответом и является результатом дисбаланса провоспалительных и противовоспалительных факторов [9]. В настоящее время дисбаланс в экспрессии цитокинов ТИ1/ТИ2 типа связан с появлением и развитием различных заболеваний [34]. Изменения в экспрессии этих цитокинов подверглись пристальному рассмотрению в исследованиях привычного невынашивания [34]. Один из факторов - ФНОа - в основном синтезируют мононуклеарные макрофаги, принимающие участие в важных физиологических и иммунных процессах [35]. Большое количество полученных данных свидетельствует в пользу того, что ФНОа оказывает разное биологическое действие. Он вовлечен в различные биологические регуляторные функции на фоне физиологической беременности и, возможно, связан с этиологией заболеваний, связанных с беременностью. Плод и децидуальная ткань могут экспрессировать ФНОа у беременных женщин, а он играет важную роль в иммунной регуляции между матерью и плодом. Исследования показали, что ФНОа может стимулировать энергетический метаболизм и эмбриональное развитие, а также положительно влиять на синтез прогестерона и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) [7]. Кроме того, ФНОа может регулировать рост и дифференцировку трофоцитов беременных женщин, стимулировать трофобласты, продуцирующие акти-
2. X 4 ю ш
8 -■
8
ватор плазминогена урокиназного типа (иРА) и изменять адгезию клеток трофобласта, что помогает разрушать де-цидуальный внеклеточный матрикс и облегчает имплантацию [7]. Высокая концентрация ФНОа может привести к выкидышу, так как: 1) способствует синтезу и распаду простагландина Е2 ^Е2) в хорионе и децидуальной оболочке и может стимулировать секрецию и высвобождение PGE2 в децидуальной оболочке и амниотических клетках, вызывая сокращение гладких мышц матки [4, 18];
II) стимулирует экспрессию Fg12-протромбинкиназы и активирует протромбин, приводя к локализации пигмента в клетке и тромбозу сосудов плаценты [18];
III) повреждает децидуальную оболочку и эндотели-альные клетки пупочной вены и способствует секреции частиц, что в свою очередь приводит к тромбозу через активацию фактора VII, дисфункции плацентарных ворсинок и нарушению нормального развития ворсинок [18];
IV) активирует ТИ1-опосредованный иммунный ответ и нарушает формирование эмбриона [6]; V) локальные рецепторы ФНОа в плаценте участвуют в регуляции апо-птоза клеток Сертоли посредством активации комплексных иммунологических механизмов [36]. Таким образом, измерение концентрации ФНОа в сыворотке крови поможет спрогнозировать невынашивание у пациенток.
Несмотря на увеличение числа исследований, посвященных связи между экспрессией ФНОа и частотого РСА, эффективный способ прогнозирования раннего РСА отсутствует. Поэтому необходимо определить специфичные для РСА медицинские показатели для облегчения его ранней диагностики. В последние годы в нескольких исследованиях изучали уровни ФНОа у пациенток с РСА. В настоящем метаанализе проведен всесторонний сравнительный анализ результатов данных исследований для выявления связи между уровнями ФНОа у пациенток с РСА и пациенток из группы контроля.
Авторы продемонстрировали, что уровень сывороточного ФНОа повышен у пациенток с РСА, а это поможет прогнозировать и диагносцировать РСА в условиях клиники. Высокие уровни ФНОа в сыворотке крови были зарегистрированы при многих заболеваниях, связанных с активацией иммунитета [23]. Также результаты многих исследований показали, что измерение уровня ФНОа в сыворотке крови может стать многообещающим подходом в прогнозировании и диагностировании за-
болеваний. Например, уровни ФНОа в сыворотке крови у пациентов с острым панкреатитом, метастазами в кости при раке предстательной железы и диабетическим остео-порозом значительно выше, чем группе контроля среди здоровых людей [37-39]. Большинство случаев РСА связаны с активацией иммунных механизмов [9]. Различные цитокины играют важную роль в иммунитете [12] и могут опосредовать различные исходы беременности. Например, ИЛ-4 и ИЛ-10 способствуют развитию эмбриона и плацентации, тогда как ФНОа и ^-у опосредуют противоположный эффект [16] Таким образом, уровень ФНОа в сыворотке крови является хорошим маркером диагностики РСА.
Многие исследования показали, что уровни различных цитокинов, таких как ИЛ-6 [40], ИЛ-8 [41], ИЛ-10 [10], ИЛ-18 [5] и ФНОа, меняются у пациенток с РСА [4]. Но хотя эти исследования доказали, что уровни некоторых цитокинов повышаются или снижаются у пациенток с РСА, размеры выборок были ограничены, и по этим данным не был сделан ни соответствующий обзор, ни мета-анализ. Поэтому пока не ясно, могут ли уровни цитокинов в сыворотке крови быть использованы для диагностики РСА. Таким образом, данный метаанализ вносит существенный вклад в решение этой проблемы.
Однако следует рассмотреть и некоторые ограничения этого исследования. Во-первых, несмотря на включение всех данных из проанализированных исследований, размер выборки в этом метаанализе невелик. Во-вторых, большинство исследований выполнены в Китае. В-третьих, контрольная группа не была хорошо подобрана, поэтому для улучшения статистической мощности исследования необходимо проведение дальнейшего анализа с более подробным анализом данных европейской популяции и других этнических групп.
Результаты данного метаанализа показали, что уровень сывороточного ФНОа значительно повышен у пациенток с РСА. Однако необходимо проведение дальнейших исследований с использованием стандартизированных несмещенных методов, однородной выборки пациенток с РСА и хорошо подобранной контрольной группы для исключения гетерогенности среди исследований. Такие исследования помогут получить лучшую, более детальную картину связи между уровнем ФНОа в сыворотке крови и РСА.
Благодарности
Поддержку в проведении исследования оказывали Национальный фонд естественных наук Китая (грант № 81160097), Гуансиский национальный фонд естественных наук Китая (грант № 2013GXNSFGA019005), проект развития научных исследований и разработок в Гуанси (грант № Чегонг 13550055-7).
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Сяоли Янг (Xiaoli Yang)— Медицинский научно-исследовательский центр, Медицинский университет Гуанси, г. Нан-нинг, Китай
E-mail: cncsyxl@126.com
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Chang G., Baosheng H., Dongmei L., Guiling . IL-2 and IL-6 expression in patients with recurrent spontaneous abortion in the embryonic tissue. China's Matern Child Care. 2009; 27: 3873-4.
2. Arslan ECMCC, Gezginc K., Acar A., Capar M., Akoz M., Akyurek C. Serum TNF-alpha, IL-6, lupus anticoagulant and anticardiolipin antibody in women with and without a past history of recurrent miscarriage. Arch Gynecol 0bstet.2004; 270: 227-9.
3. Melinda J., Jasper K.P.T., Sarah A. Robertson: reduced expression of IL-6 and IL-1a mRNAs in secretory phase endometrium of women with recurrent miscarriage. J Reprod Immunol. 2007; 73: 74-84.
4. Yan S., Pei C., Liping Z., Lin S., Yuan Y. Study on correlation between TNF-a, IL-6 and recurrent spontaneous abortion. China's Matern Child Care. 2012; 27: 3940-3.
5. Yan S., Lin S., Pei C., Jiaquan L, Jinchun Y. The expression of interleukin-6 and interleukin-18 mRNA in villi of patients with recurrent spontaneous abortion. Guangdong Med J. 2012; 33:1563-66.
6. Xia W., Suqin D. The study of relationship between the level of soluble forms of human leukocyte antigen-G, tumor necrosis factora and recurrent spontaneous abortion. Acta Acad Med Weifang. 2010; 32: 354-6.
7. Xueyue L., Xia W. The study of relationship between the quantity of soluble forms of human leukocyte antigen - G (sHLA-G), tumor necrosis factor - a and recurrent spontaneous abortion. China Healthy Birth Genet Mag. 2012; 20: 78-85.
8. Daher S., Denardi K., Blotta M.H., Mamoni R.L., Reck A.P., Camano L., Mattar R. Cytokines in recurrent pregnancy loss. J Reprod Immunol. 2004; 62: 151-7.
9. Zijiang C., Mei S. The diagnosis and treatment of recurrent miscarriage. J Pract Obstet Gynecol. 2005; 21: 459-61.
10. Jianchun S., Dachun H., Jun C., Yundong L., Zhongmi W. The correlation between unexplained recurrent spontaneous abortion and cytokine immune balance. Lab Med Clin. 2012; 9: 568-9.
11. Hongbo Z. Study of TNF-a and IL-10 in Serum and the relationship with unexplained recurrent spontaneous abortion. China Healthy Birth Genet J. 2011; 19: 37-8.
12. Daher S., de Arruda Geraldes Denardi K., Blotta M.H., Mamoni R.L., Reck A.P. Camano L, Mattar R: Cytokines in recurrent pregnancy loss. J Reprod Immunol. 2004; 62: 151-7.
13. Medica I., Ostojic S., Pereza N., Kastrin A., Peterlin B. Association between genetic polymorphisms in cytokine genes and recurrent miscarriage-a meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2009; 19: 406-14.
14. Schoafer-Somi S. Cytokines during early pregnancy of mammals: a review. Anim Reprod Sci. 2003; 75:73-94.
15. Saito S. Cytokine network at the feto-maternal interface. J Reprod Immunol. 2000; 47: 87-103.
16. Daher S., Shulzhenko N., Morgun A., Mattar R., Rampim G.F., Camano L., DeLima M.G. Associations between cytokine gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss. J Reprod Immunol. 2003; 58: 69-77.
17. Guojie L., Min W. The cause diagnosis and clinical treatment of recurrent abortion maternal. Guide Chinese Med. 2014; 12: 144-5.
18. Guangli C., Youxian X., Fang M. Changes of serum TNF-a and IL-6 levels in the Patients with unexplained recurrent miscarriage and its clinical significance. Exp Lab Med. 2013; 31:157-8.
19. Hongyi K. Changes of serum TGF-P1, EmAb, TNF-a and erythrocyte immunity,cellular immunity in patients with habitual abortion. J Hainan Med Univ. 2014; 20: 398-400.
20. Weihong Q. The expression of interleukin-10, interleukin-8 and tumor necrosis factor-a in repeated spontaneous abortion patients peripheral blood and maternal-fetal interface. Reprod Med J. 2007; 16: 52-3.
21. Deneys V., De Bruyere M. Immunological tolerance of the fetal allograft: efficacy of immunotherapy and IL-4 and TNF alpha serum levels in recurrent abortion. Transplant Proc. 1997; 29: 2467-9.
22. Jinhua F., Mei S., Xiaohe Z., Li W. The correlation analysis between TNF-a, IL-6, IL-2, IL-10 levels and recurrent abortion. China's Matern Child Care. 2014; 29: 5108-9.
23. Xiang Z. The Expression of TNF-a in Serum and Decidua Tissue of Recurrent Spontaneous Abortion Patients. Dalian: Dalian Medical University, 201: 14-6.
24. El-Far M.E.-S.I., El-Motwally A.E., Hashem I.A., Bakry N. Serum levels of TNF-alpha and antioxidant enzymes and placental TNF-alpha expression in unexplained recurrent spontaneous miscarriage. J Physiol Biochem. 2009; 65: 175-81.
25. Kim H.R., Park A.J., Lee M.K., Cho D.H. CD56/CD16 expression on mononuclear cells and concentration of serum TNF-alpha in recurrent spontaneous abortion. Korean J Lab Med. 2006; 26: 198-203.
26. Zarauza J., Rodriguez Lera M.J., Farinas Alvarez C., Hernando J.P., Ceballos B., Gutierrez B., Pérez J., Cuesta J.M. Relationship between C-reactive protein level and early recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion. Rev Esp Cardiol. 2006; 59: 125-9.
27. Liu T., Li G., Li L., Korantzopoulos P. Association between C-reactive protein and recurrence of atrial fibrillation after successful electrical cardioversion: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2007; 17 (49): 1642-8.
28. Roberts W.L., Moulton L., Law T.C., Farrow G., Cooper-Anderson M., Savory J., Rifai N. Evaluation of nine automated high-sensitivity C-reactive protein methods: implications for clinical and epidemiological applications. Part 2. Clin Chem. 2001; 47: 418-25.
29. Rifai N., Tracy R.P., Ridker P.M. Clinical efficacy of an automated high- sensitivity C-reactive proteinassay. Clin Chem. 1999; 45: 2136-41.
30. Tzoulaki I., Siontis K.C., Evangelou E., Ioannidis J.P. Bias in associations of emerging biomarkers with cardiovascular disease. JAMA Intern Med. 2013; 173: 664-71.
31. Cauchi M.N., Lim D., Young D.E., Kloss M., Pepperell R.J. Treatment of recurrent aborters by immunization with paternal cells-controlled trial. Am J Reprod Immunol. 1991; 25: 16-7.
32. Ober C., Karrison T., Odem R.R., Barnes R.B., Branch D.W., Stephenson M.D., Baron B., Walker M.A., Scott J.R., Schreiber J.R. Mononuclearcell immunisation in prevention of recurrent miscarriages: a randomised trial. Lancet. 1999; 354: 365-9.
33. Wong L.F., Porter T.F., Scott J.R. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 10: CD000112.
34. Kwak-Kim J., Gilman-Sachs A. Clinical implication of natural killer cells and reproduction. Am J Reprod Immunol. 2008; 59: 388-400.
35. Guangli C., Youxian X., Fang M., Li L., Lan Y., Yuee P. Detection of peripheral inflammation reaction products in the significance of unexplained early abortion. Exp Lab Med. 2010; 28: 447-8.
36. Ho S., Winkler-Lowen B., Morrish D.W., Dakour J., Li H., Guilbert L.J. The role of Bcl-2 expression in EGF inhibition of TNF-a/IFN-Y induced villous trophoblast apoptosis. Placenta. 1999; 20: 423-30.
37. Xiaoda X. TNF-a, IL-1p, IL-6 level change and the correlation of acute pancreatitis and the analysis of diagnostic value. Mod Med Health Care. 2014; 30: 2157-8.
38. Kaihua Z., Ajing W. Diagnostic significance of serum PSA, TNF-alpha and bone markers of prostate cancer patients with bone metastases. Int J Lab Med. 2013; 34: 2269-72.
39. Xin Z., Minggui Y. Serum TNF-a value in early diagnosis of diabetic osteoporosis. Guide Chinese Med. 2013; 11: 251-2.
40. Zenclussen A.C., Kortebani G., Mazzolli A., Margni R. Malan Borel I: Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor serum levels in recurrent spontaneous abortion women immunized with paternal white cells. Am J Reprod Immunol. 2000; 44: 22-9.
41. Hattori Y , Nakanishi T , Ozaki Y , Nozawa K., Nozawa K., Sato T., Sugiura-Ogasawara M: Uterine cervical inflammatory cytokines, interleukin-6 and -8, as predictors of miscarriage in recurrent cases. Am J Reprod Immunol. 2007; 58: 350-7.
