Связь между уровнем оксида азота в сыворотке периферической крови и характером патологии сердечнососудистой системы и внутренних органов у больных первичной артериальной гипертензией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

СВЯЗЬ МЕЖДУ УРОВНЕМ ОКСИДА АЗОТА В СЫВОРОТКЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ХАРАКТЕРОМ ПАТОЛОГИИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Метельская В.А.2, Оганов Р.Г.2, Евсиков Е.М.1, Теплова Н.В.1

1 2

ГОУ ВПО РГМУ, кафедра госпитальной терапии №1 , ФГУ ГНИЦ ПМ , Москва.

Резюме

Для изучения возможных взаимосвязей между уровнем оксида азота в сыворотке крови у больных с первичной АГ и характером патологических изменений функции сердечно-сосудистой и других систем организма, у 90 человек, в том числе у 62 больных с диагнозом первичная артериальная гипертензия 1-111 степени тяжести и злокачественным течением (21 мужчина и 41 женщина в возрасте от 39 до 87лет, в среднем — 63,7+2,7года) и 28нор-мотензивных лиц (13 мужчин и 15 женщин, возраст — от 30 до 85лет, в среднем — 57,5+7,8 года) контрольной группы была оценена частота сердечно-сосудистых и органных поражений и заболеваний по данным клинико-био-химической и инструментальной диагностики в стационаре.

Для измерения концентрации оксида азота использовали метод оценки в сыворотке крови уровня его стабильных метаболитов — нитритов и нитратов по реакции их восстановления в присутствии хлористого ванадия и реакции диазотирования сульфаниламида образующимся нитритом, в модификации Miranda R.M. et al. [2001].

У всех 62 больных АГ проводили комплексное исследование и дифференциальную диагностику вторичных причин хронического повышения АД по 4-х этапной схеме, разработанной В.А.Люсовым и соавт. (2010), включающей клинический, функциональный и инструментальный, ангиографический и гормональный этапы.

Для анализа полученных данных 62 больных с АГ были разделены по уровню оксида азота на две группы: группа А — с низким уровнем — 65 мкМ и ниже (от 35,3 до 63,4, в среднем — 49,9±2,1 мкМ) — 29 больных, в том числе 11 мужчин и 18 женщин в возрасте от 39 до 84 лет (в среднем — 62,2±2,9), и группа Б — 33 больных АГ с высоким уровнем NO — выше 65 мкМ (от 65,8 до 118,9, в среднем — 84,4±3,2 мкМ), в том числе 10 мужчин и 23 женщины в возрасте от 43 до 87лет, в среднем — 64,8±2,6 года.

Установили, что высокий уровень оксида азота в сыворотке крови у больных АГ существенно связан с целым рядом патологических изменений в сердечно-сосудистой системе — таких, как сужение артерий глазного дна, гипертрофия миокарда левого желудочка, гипертонические кризы, нарушения внутрижелудочковой проводимости, а низкий уровень — с высокой частотой стенокардии 2-3 ФК и мерцательной аритмии. У больных АГ с высоким уровнем оксида азота в сыворотке крови прослеживалась связь показателя с хроническими постгеморрагическими анемиями и такими причинами кровотечения, как миома матки, потеря эритроцитов с мочой, лечение препаратами, снижающими агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Более выраженный эффект гипотензивной терапии был отмечен у больных АГ в группе с высоким уровнем оксида азота — последний был существенно связан с более частым использованием в моно- или комбинированной терапии ингибиторов медленных L-кальциевых каналов.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, оксид азота, патология сердечно-сосудистой и других систем, диагностика.

Роль эндогенных гуморальные факторов сосудистой релаксации, в том числе оксида азота (N0), в нормальном функционировании сердечно-сосудистой системы человека и ее адаптации в условиях патологии, продолжает интенсивно изучаться в экспериментальных и клинических исследованиях [1,2]. Установлено, что им принадлежит существенная роль в адаптации коронарного и органного кровотока к условиям такой патологии как атеросклероз, коронарный тромбоз, артериальная гипертензия и к высоким функциональным нагрузкам [1,3,4,5]. Основываясь на предположениях о важной роли в патогенезе АГ недостатка N0, фармакологами были предложены для терапии последней блокаторы бета-адренергических рецепторов, обладающие эффектом

стимуляции синтеза N0 и вазодилатирующей активностью [6]. Тем не менее, в клинических исследованиях по изучению роли N0 в патогенезе заболевания пока получены противоречивые данные о характере изменений показателя у больных с различными формами АГ [7,8].

Исходя из сказанного, целью настоящего исследования явилось изучение возможных взаимосвязей между уровнем оксида азота в сыворотке крови у больных с первичной АГ и характером патологических изменений функции их сердечно-сосудистой и других систем органов. Для достижения названной цели нами была сформулирована задача исследования: определить частоту сердечно-сосудистых и органных поражений в группах больных АГ с раз-

личным уровнем оксида азота в сыворотке периферической крови по данным клинико-биохимической и инструментальной диагностики.

Материал и методы

Исследование было проведено у 90 человек, в том числе у 62 больных с диагнозом первичная артериальная гипертензия (21 мужчина и 41 женщина в возрасте от 39 до 87 лет, в среднем — 63,7+2,7 года). Контрольную группу составили 28 нормотензивных лиц (13 мужчин и 15 женщин, в возрасте от 30 до 85 лет, в среднем — 57,5+7,8 года).

Для разделения больных на группы по тяжести АГ использовали классификацию европейских обществ ЕОГ/ЕОК (2007). Для характеристики ожирения использовали классификацию ВОЗ (1998), в которой избыток массы тела оценивается по индексу Кетле.

Пограничную гипертензию (ПГ) диагностировали при уровнях систолического АД (сАД) 140-149 мм рт. ст., диастолического АД (дАД) — 90-94 мм рт.ст. (14 больных, мужчин — 4, женщин — 10, возраст от 48 до 85 лет, в среднем — 61,3±4,9). С ожирением в группе с ПГ было 3 больных, без ожирения — 11, с ожире-

2

нием от 25 до 40 кг/м было 3 больных. Женщин репродуктивного возраста было в группе 3, в менопаузе и постменопаузе — 6 и с экстирпацией матки в анамнезе — 1. Исходный средний уровень АД при госпитализации составлял в группе сАД 128,9+3,0, дАД — 82,8+2,3 мм рт. ст., число сердечных сокращений (ЧСС) — 76,7+4,1 в мин. Гипотензивную терапию до настоящей госпитализации получал один пациент из группы, в стационаре — 7 из 14 больных. Целевые значения АД были достигнуты у всех этих пациентов.

АГ 1 степени тяжести диагностировали при сАД 140-159, дАД — 90-99 мм рт. ст. (15 больных: мужчин — 6, женщин — 9, возраст — от 39 до 83 лет, в среднем — 63,9+3,2). Женщин репродуктивного возраста в группе было 4, в менопаузе и постменопаузе — 4, с экстирпацией матки в анамнезе — 1. С ожирением было 5

больных, без ожирения — 10, со степенью ожирения

2 —

от 25 до 40 кг/м 4 больных, с ожирением свыше 40

2

кг/м — 1. Средний уровень АД при поступлении составлял: сАД — 144,5+4,0, дАД — 85,6+1,9 мм рт.ст., ЧСС — 76,1+3,9 в мин. До госпитализации гипотензивную терапию получали 5 больных, в стационаре — 9 из 15 больных. Целевые значения АД были достигнуты у всех больных в группе.

Диагностировали АГ II ст. при сАД 160-179, дАД — 100-109 (10 больных, мужчин — 3, женщин — 7, возраст от 50 до 82 лет, в среднем — 69,5+4,0). В группе женщина репродуктивного возраста была 1, в менопаузе и постменопаузе — 6. С ожирением было 6 больных, без ожирения — 4, со степенью ожирения от 25 2 — 2 — до 40 кг/м 4, с ожирением свыше 40 кг/м 2.

Средний уровень АД в группе при поступлении

составлял: сАД — 175,3+2,5, дАД — 95±2,7 мм рт. ст., ЧСС — 73,5+3,6 в мин. Гипотензивное лечение до госпитализации получали 6 из 10 пациентов этой группы, в стационаре — все пациенты, в том числе 2 препаратами — 7, 3 препаратами — 3 человека. Достичь целевых значений АД в этой группе удалось у 7 из 10 пациентов.

В группу III ст. АГ включили больных с сАД равным или превышающим 180, дАД — равным или превышающим 110 мм рт. ст. (12 больных: мужчин — 6, женщин — 6, возраст — от 49 до 82 лет, в среднем — 61,5+5,7). Женщин репродуктивного возраста было 3, в менопаузе и постменопаузе — 3. С ожирением

в группе было 10 больных, без ожирения — 2, с ожи-

2 —

рением от 25 до 40 кг/м 6, с ожирением свыше 40 кг/

2 —

м 4. Исходный уровень сАД в среднем в группе при поступлении составлял 195,4+7,7, дАД — 110,8+5,5 мм рт.ст., ЧСС — 85,7+8,9 в мин. Все больные этой группы до госпитализации получали гипотензивную терапию 1-4 препаратами. В стационаре у 3 из них проводилось лечение двумя препаратами, у 2-х — тремя, у 7 назначались 4 и более препарата. Целевых значений АД удалось достичь у 8 больных из 12.

Критериями злокачественной, резистентной к гипотензивной терапии, АГ считали случаи с уровнем сАД выше 180 мм рт. ст., дАД — выше 110 мм рт. ст., при отсутствии его нормализации на фоне проводимой комплексной гипотензивной терапии и ухудшении течения сопутствующей коронарной, цереб-роваскулярной и почечной недостаточности, а также при прогрес-сировании нарушений зрения (11 больных: мужчин — 2, женщин — 9, возраст от 42 до 60 лет, в среднем — 51,9+2,5). Женщин репродуктивного возраста в группе было 5, в менопаузе и постменопаузе — 3 и с экстирпацией матки в анамнезе — 1.

С ожирением было 8 больных, без ожирения — 3.

2

Со степенями ожирения от 25 до 40 кг/м было 5,

2 —

свыше 40 кг/м 3 больных. Уровень АД в группе при поступлении в среднем составлял: сАД — 207,2+11,9, дАД - 115+4,9 мм рт.ст., ЧСС - 71,3+5,1 в мин. До госпитализации все больные принимали от 2 до 6 гипотензивных препаратов. В стационаре им была проведена терапия с коррекцией дозы: 2 препаратами — у 1, 3-мя — у 3-х и 4 — 6 препаратами — у 6 больных. Целевых значений АД удалось достичь у одного больного из группы.

В контрольной группе патология сердечно-сосудистой системы была диагностирована у 9 (32,1%) пациентов, в том числе кардиосклероз после перенесенного Q-инфаркта миокарда и острый инфаркт миокарда без зубца Q — у 2; кардиосклероз без сведений о перенесенном инфаркте миокарда — у 6; стенокардия 2-3 функционального класса (ФК) — у 3; пароксизмальная мерцательная аритмия — у 4; ревматизм, митральный порок сердца — у 1, варикозные вены нижних конечностей — у 1 больного.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных, тяжесть артериальной гипертензии, частота выявляемой патологии и классы препаратов, использованные для лечения в группах больных АГ с низким (А) и высоким (Б) уровнем оксида азота в сыворотке крови (число больных, число случаев, частота признака в процентах, M±m

и средне-квадратичное отклонение)

Показатели Группа А. АГ с NO ниже 65 мкмоль (п=29) Группа Б. АГ с NO выше 65 мкмоль (п=33)

Мужчины 11 (37,9%) 10 (30,3%)

Женщины 18 (62,1%) 23 (69,7%)

Тяжесть АГ: ПГ 8 6

I ст. 8 7

II ст. 4 6

III ст. 4 8

ЗАГ 5 6

Лабильная АГ (ПГ I ст.) 16 (55,2%) 13 (39,4%)

Стабильная АГ (II, III ст., ЗАГ) 13 (44,8%) 20 (60,6%)

Возраст больных 62,2+2,9 (39-84) п=13,2 64,8+2,6 (43-87) п=12,7

сАД (мм рт.ст.) при поступлении 159,8+6,8 (120-240) а=29,5 170,8+7,8 *(120-230) а=36,4

дАД (мм рт.ст.) при поступлении 93,6+3,1 (80-130) п=13,7 96,4+3,5 (70-130) п=16,3

ЧСС (в мин.) при посту-пле-нии 75,1+3,6 (46-110) п=14,5 76,3+2,4 (60-130) п=11,4

Степень изменения сАД (в %) после лечения -10,7+4,9% (от +7,1до -20,6) а=9,8 -25,4+4,0%* (от -8,9 до -50) а=12,2

Степень изменения дАД (в %) после лечения -12,0+3,5% (0 до -20) а=6,9 -18,3+3,3% (0 до -33,3) а=9,9

Анамнез АГ: длительность АГ более 5 лет менее 5 лет Наследств. отягощенность: по АГ по инфаркту миокарда по сахарному диабету по патологии почек Число больных получавших гипотензивную терапия до госпитализации 21 из 29 (72,4%) 17 4 0 0 0 3 15 21 из 33 (63,6%) 15 6 3 1 1 6 18

Гипертонические кризы 11 (37,9%) 23 (69,7%)*

Терапия до госпитализации. иАПФ Блокаторы А1-рецепторов Бета-адреноблокаторы Антагонисты кальция Диуретики Центральные антиадрен-эргические препараты Вазодилятаторы Нитраты Антибиотики, уросептики Дезагреганты НПВС Сердечные гликозиды 15 из 29 (51,7%) 9 1 8 3 5 1 1 3 0 3 1 1 18 из 33 (54,5%) 15 4 12 8 11 3 6 1 4 10 1 1

Ожирение: нет есть: с ИМТ 25-40 кг/м2 2 с ИМТ свыше 40 кг/м п=29 12 (41,4%) 17 (58,6%) 13 4 п=33 18 (54,6%) 15 (45,4%) 11 4

Жалобы: 27 из 29 (93,1%) 33 из 33 (100%)

головная боль 16 19

головокружение 13 11

боли в сердце 7 11

слабость 6 5

одышка 4 10

шаткость походки 3 1

кашель 0 1

отеки ног 3 1

перебои в работе сердца 1 3 3

тошнота, рвота 0

нарушения зрения 1 1 0

повышение температуры 1

Патология ССС. 22 из 29 (75,9%) 29 из 33 (87,9%)

ИБС: кардиосклероз 13 9

ИБС: ПИК 4 (12,5%) 11 (33,3%)*

Стенокардия 2-3 ФК 22 (75%) 12 (38,1%)*

НК 1-2 степени 2 (6,2%) 8 (23,8%)*

МА 13 (43,7%) 5 (14,3%)*

Нарушения ритма 2 3

А-В-блокада и бради- 0 2

кардикардия

Стентирование коронар- 2 2

ных артерий

Мультифокальный 2 2

атеросклероз

Ревматич.порок сердца 0 2

Варикозные вены ниж- 2 6

них конечностей

Неврологические заболе- п=12 из 29 (41,3%) п=15 из 33 (45,4%)

вания.

ЦВБ: хроническая 5 5

ишемия мозга

ЦВБ: перенесенное 4 4

ОНМК

Энцефалопатия 1 4

Вертебро-базиллярная 1 1

недостаточность

Гидроцефалия 0 1

ЗЧМТ 1

Диабетическая поли- 0

нейропатия 1

С-м Паркинсона 1

Мышечно-тонический 0 1

синдром

Патология органов дыха- 6 из 29 (20,7%) 6 из 33 (18,2%)

ния. 4

Хронический бронхит 1 1

Пневмония 3 1

Пневмосклероз 3

Эмфизема легких 0 1

Жидкость в полости

плевры

Патология органов ЖКТ. 18 из 29 (62,1%) 16 из 33 (48,5%)

ЖКБ 12(41,3%) 5(15,1%)*

Хр.панкреатит 1

Хр.гастрит 3 41

Язва 12-перстной кишки 3

Стеатоз печени 4 1

Хр. холецистит 3

Киста печени 1

Мембранозный колит 1

Резекция: кишки 0 31

желудка 0

Колостома 0 1

Дивертикул пищевода 1 0

Увеличение печени по 4 7

данным УЗИ

Хронические формы патологии органов дыхания был диагностированы у 3(10,7%) пациентов, в том числе: хронический бронхит — у 1, бронхиальная астма — у 1, долевая пневмония — у 1; такие осложнения, как эмфизема легких — у 1, пневмосклероз — у 1, бронхо-экстазы — у 1 больного. У 6 (21,4%) больных имелась неврологическая патология, в том числе — цереброва-скулярная болезнь, хроническая ишемия мозга — у 3, перенесенный ишемический инсульт — у 1, токсическая энцефалопатия — у 1, последствия закрытой черепно-мозговой травмы — у 1. У 7 (25%) пациентов отмечались признаки заболеваний желудочно-

кишечного тракта, в том числе: ЖКБ — у 3, стеатоз печени — у 2, язвенная болезнь желудка и 12-пер-стной кишки вне обострения — у 2, резекция желудка в анамнезе — у 1, псевдомембранозный колит — у 1, атрофический гастрит — у 1, двухсторонняя паховая грыжа — у 1. У 4 (14,3%) пациентов были диагностированы заболевания мочевыводящей системы, в том числе: МКБ — у 2, киста почки — у 2, гидронефроз почки — у 1, нефроптоз — у 1. Гематологическая патология имелась у 2 (7,1%) пациентов, в том числе у 2 — хроническая анемия. Патология гениталий (миома матки) была диагностирована у одной (3,6%) женщи-

Патология органов МВС. 22 из 29 (75,9%) 25 из 33 (75,7%)

Хр.пиелонефрит 1 4

Киста почки 1 1

Поликистоз почек 1 1

Нефроптоз 3 4

Дистопия, ротация почки 1 0

Вклинение паренхимы 4 3

почки в ЧЛС, аномалии

развития почечного сину-

са, неполное удвоение

ЧЛС

МКБ 1 4

Нефроангиосклероз 4 7

Нефросклероз 3 0

Гидронефроз 0 1

Сморщенная почка 1 1

ХПН 0 3

Опухоль почки 0 3

Стриктура уретры 0 1

Мочевина в плазме 3 3

больше 8,5 ммоль/л

Креатинин в плазме 4 1

больше 115 мкмоль/л

Эндокринная патология. 12 из 29 (41,3%) 14 из 33(42,4%)

СД: легкий 3 4

средней тяжести, тя- 2 4

желый

Узловой зоб 5 4

Диффузный токсический 2 0

зоб

Киста щитовидной железы 2 0

Гипертиреоз 2 0

Гипотиреоз 3 0

Аденома гипофиза 0 2

Обезыствление 0 1

шишковидной железы

Патология костно-мышеч- 8 из 29 (27,6%) 10 из 33 (30,3%)

ной системы.

Остеохондроз: шейный 1 3 4

грудной 4

поясничный 3 0

Подагра 0 1

Коксартроз 1 0

Ревматоидный артрит 1 0

Перелом шейки бедра 0 1

Артроз стопы 0 1

Патология гениталий. 3 из 18 (16,7%) 9 из 23(39,1%)*

Миома матки 3 4

Экстирпация матки 0 4

Резекция молочной 0 1

железы

Гематологические заболе- 2 из 29(6,9%) 8 из 33(24,2%)

вания.

Острая постгеморраги- 2 0

ческая анемия

Хронические анемии 0 8(24,2%)*

Психо-неврологические 1(6,9%) 3(9,1%)

заболевания.

Астено-депрессивный с-м 1 3

Офтальмологические забо- 3(10,3%) 3(9,1%)

левания. 3 2

Глаукома 1 0

Катаракта 0 1

Миопия высокой

степени

Патология кожи и при- 3(10,3%) 1(3%)

датков

Псориаз 2 0

Аллергический дерматит 1 1

Медикаментозная терапия 22 из 29(75,8%) 27 из 33(81,8%)

в стационаре

Ингибиторы АПФ 12 17

Блокаторы А1-рецепторов 3

Бета-адреноблокаторы 14 17

Антагонисты кальция 4(13,8%) 11(33,3%)*

Диуретики 12 14

Центральные антиадрен- 1 1

эргические препараты

Нитраты 1 1

Дезагреганты 14 11

Вазодилятаторы 8 5

Антибиотики, уросептики 0 4

НПВС 3 0

Седативные средства 1 5

Инсулины 0 1

Соли 3 4

Обозначения: * — отмеченные величины достоверно отличаются в сравниваемых группах (р<0,05).

Сокращения: НПВС — нестероидные противовоспалительные средства; ПИК — постинфарктный кардиосклероз; ФК — функциональный класс стенокардии; НК — недостаточность кровообращения; МА — мерцательная аритмия; А-В — атрио-вентри-кулярная проводимость; ЦВБ — церебро-васкулярная болезнь; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ЗЧМТ — закрытая черепно-мозговая травма; с-м — синдром; хр. — хроническая патология; УЗИ — ультразвуковое исследование; ЧЛС — чашечно-лоханочная система почек; ХПН — хроническая почечная недостаточность; СД — сахарный диабет.

ны в группе. У 12 из 15 женщин контрольной группы был репродуктивный возраст с сохранным циклом, еще у 3 женщин — менопауза и постменопауза. Без ожирения было 19, с ожирением в пределах 25-38 кг/м — 9 пациентов (32,1%).

Критерии исключения

В исследование не включали больных АГ с ранее верифицированным диагнозом нефрогенной, вазоре-нальной, надпочечниковой гипертензии, клинически выраженным гипертиреозом, миксодемой, коаркта-цией аорты, выраженным отечным синдромом, декомпенсированной сердечной и почечной недостаточностью, тяжелым сахарным диабетом, кетоацидо-зом, желтухой, печеночно-клеточной недостаточностью, декомпенсированным легочным сердцем, генерализованной формой псориаза, онкологической патологией 2-3 стадии, с анемией и гемоглобином ниже 80 г/л.

Исследование проводили на 2-3 день от момента поступления больного в стационар. В период до исследования у больных в 1, 2 и у 4-х в 3-й группе гипотензивную терапию не проводили и назначали низконитратную диету. У больных с резистентной и злокачественной АГ назначали терапию ингибиторами АПФ (эналаприл, периндоприл, лизиноприл) и диуретиком гипотиазидом в дозе 25-50 мг ежедневно.

Для измерения концентрации оксида азота использовали метод оценки в сыворотке крови уровня его стабильных метаболитов — нитритов и нитратов по реакции их восстановления в присутствии хлористого ванадия и реакции диазотирования сульфаниламида образующимся нитритом, в модификации Miranda R.M. et al. [9]. Использовали пробы крови из кубитальной или подключичной вены, взятые утром сразу после просыпания больного, натощак, после 2-5 дневного периода отмены гипотензивной терапии, а у больных с тяжелой АГ и ЗАГ при этом продолжали терапию ингибиторами АПФ и диуретиками. Венозную кровь отбирали в сухую пробирку без консерванта.

Исследование выполняли совместно с сотрудниками биохимической лаборатории ГНИЦ профилактической медицины.

У всех 62 больных АГ проводили комплексное исследование и дифференциальную диагностику вторичных причин хронического повышения АД по 4-х этапной схеме, разработанной В.А.Люсовым и соавт. (2010), включающей клинический, функциональный и инструментальный, ангиографический и гормональный этапы.

Для проведения анализа полученных данных все 62 больных АГ были разделены по уровню оксида азота на две группы: группа А — с низким уровнем — 65 мкМ и ниже (от 35,3 до 63,4, в среднем — 49,9±2,1 мкМ) — 29 больных, в том числе 11 мужчин и 18 жен-

Таблица 2

Данные лабораторного и инструментального исследования в группах больных артериальной гипертензией с низким (группа А) и высоким (группа Б) уровнем оксида азота в сыворотке крови (число наблюдений, число случаев патологии, частота признака в процентах к общему, М±m и средне-квадратичное отклонение)

Метод, показатели, патоло- Группа А. Группа Б.

гические признаки АГ с N0 ниже 65 АГ с N0 выше 65

мкмоль (п=29) мкмоль (п=33)

Рентгенография грудной п=29 п=33

клетки

Увелич.сердца: влево 10 11

в обе стороны 3 0

Пневмосклероз, эмфизема 8(27,7%) 3(9,1%)*

Пневмония 0 3

Шварты 0 5

Застой в легких 0 3

Уплотнение АО 10 11

Без патологии 10 (34,5%) 11(33,3%)

Электрокардиография п=29 п=33

Гипертрофия ЛЖ 10 (34,5%) 22 (66,7%)*

и перегрузка 0 4

Рубцы: в передней стенке 3 2

в задней-боковой 2 4

стенке ЛЖ

Ишемические изменения:

в передней 2 9

в задней-боковой 3 2

стенке ЛЖ

Блокада правой ножки 3 0

левой 0 9(27,3%)*

АВ-блокада, брадикардия 2 4

Мерцательная аритмия 7 4

Экстрасистолия 0 4

Без изменений 8(27,5%) 4(12,1%)

Эхокардиография п=27 п=30

Гипертрофия ЛЖ: 20 27

симметричная 20 25

с гипертрофией МЖП 0 1

Расширение полости: ЛП 7 12

ЛЖ 3 3

ПП 3 0

ПЖ 3 0

Уплотнение аорты 17 22

Расширение АО 0 3

Атероматоз АО 1 3

Уплотнение клапанов, их 15 19

кольца

ПМК 1 3

Регургитация 4 6

Гипокинез: ЗСЛЖ 5 6

ПСЛЖ 0 2

Диастолическая 1 0

дисфункция ЛЖ 1 типа

Фракция выброса ЛЖ (в %) 56,3+2,3 (20-67) 60,9+1,7 (49-70)

а=9,2 ст=6,1

УЗИ почек и органов МВС п=26 п=28

Пиелонефрит 2 5

Нефроптоз 3 5

МКБ 2 5

Опухоль почки 2 1

Киста почки 0 2

Поликистоз почек 2 1

Гидронефроз 0 2

Неполное удвоение ЧЛС 2 3

Нефроангиосклероз 5 8

Нефросклероз 3 0

Сморщенная почка 2 1

Без патологии 6 (23,1%) 6 (21,4%)

Метод, показатели, патоло- Группа А. Группа Б.

гические признаки АГ с N0 ниже 65 АГ с N0 выше 65

мкмоль (п=29) мкмоль (п=33)

Динамическая сцинтиграфия п=11 п=15

почек

Нефроптоз 0 3

Асиметрия: по секреции 0 2

по экскреции 2 3

Паренхиматозные кривые:

одна почка 0 1

две почки 0 1

Обструктивная кривая:

одна почка 0 0

две почки 2 0

Замедление экскреции:

одной почки 0 1

двух почек 1 0

Снижение перфузии:

одной почки 2 0

двух почек 0 0

Без патологии: 4 (36,4%) 5 (33,3%)

Офтальмоскопия, пери- п=16 п=21

метрия, тонометрия (глазное

дно)

Сужение артерий:

с расширением вен 8 4

без изменения вен 8(50%) 15 (71,4%)*

Сужение артерий 8(50%) 19 (90,5%)*

Склерозирование артерий 3 2

Ангиопатия сетчатки 3 3

Выпадение полей зрения 0 2

Катаракта 0 2

Миопия высокой степени 0 2

Глаукома 0 4

Атрофия глазного яблока 0 2

Диабетическая 0 4

ретинопатия

Без патологии 0 0

Анализ мочи п=29 п=33

Изменение реакции 0 2

Снижение удельной 6 6

плотности

Протеинурия 2 6

Лейкоцитурия 2 8

Эритроцитурия 0 6

Бактериурия 3 4

Цилиндрурия 0 4

Глюкозурия 0 3

Без патологии 19 (65,5%) 13 (39,4%)*

Мочевина сыворотки крови п=29 п=33

(ммоль/л) 6,61+0,46 (3,7- 6,46+0,47 (3,9-12,5)

12,3) ст=1,97 ст=1,95

Глюкоза сыворотки крови п=29 п=33

(ммоль/л) 5,31+0,18 (4,2-6,7) 5,70+0,48 (3,5-15,4)

а=0,66 а=0,86

Холестерин сыворотки крови п=29 п=33

(ммоль/л) 4,94+0,31 (2,3-7,6) 5,77+0,38 (3,7-9,6)

ст=1,2 ст=1,58

Триглицериды сыворотки п=15 п=15

крови (ммоль/л) 1,76+0,24 (1,3-2,6) 1,63+0,22 (1,0-1,98)

а=0,48 а=0,37

Обозначения: * — отмеченные величины достоверно отличаются в группах (р<0,05)

Сокращения: АО — аорта, ЛЖ — левый, ПЖ — правый желудочек сердца, МЖП — межжелудочковая перегородка, ПП — правое предсердие, ПМК — пролапс митрального клапана, ЗСЛЖ — задняя, ПСЛЖ — передняя стенка левого желудочка, МКБ — мочекаменная болезнь.

щин в возрасте от 39 до 84 лет (в среднем — 62,2+2,9), с ПГ - 8, с АГ 1 ст. - 8, II ст. - 4, III ст. - 4 и с ЗАГ - 5 больных и группа Б - 33 больных АГ с высоким уровнем NO - выше 65 мкМ (от 65,8 до 118,9, в среднем -84,4+3,2 мкМ), в том числе 10 мужчин и 23 женщины в возрасте от 43 до 87 лет, в среднем - 64,8+2,6 года; с ПГ - 6, с АГ 1 ст. - 7, II ст. - 6, III ст. - 8 и с ЗАГ - 6 больных.

Статистическую обработку данных проводили с использованием t -критерия Стьюдента, при сравнении непрерывных переменных. При оценке признака, характеризующего частоту явления, использо-

2

вали точный тест Фишера или % . Для сравнения величин с негауссовским распределением использовали критерий "U" Манна-Уитни. Значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

Проведенное исследование позволило выявить ряд значительных отличий в параметрах, отражающих частоту и характер патологии сердечно-сосудистой системы и в данных клинико-биохимического и инструментального исследования в группах больных АГ с низким и высоким уровнями оксида азота в сыворотке крови (табл.1,2).

В целом, у больных с высоким N0 течение АГ было более тяжелым: в группе Б было больше пациентов со стабильной АГ (II, III ст. и ЗАГ) - на 15,8% (нд), у последних гипертензия чаще имела кризовое течение, нежели в группе А - на 31,8% (р<0,01); средний уровень сАД при поступлении у них был на 6,4% (нд), а дАД на 4,0% (нд) выше. Под влиянием терапии в стационаре степень снижения АД в группе Б была более значительной: различие с группой А по уровню сАД составляло 14,7% (р<0,05), по дАД - 6,3% (p>0,2, нд.).

Общее число случаев патологии сердечно-сосудистой системы (ССС) было больше у больных в группе Б - на 12% (нд), в том числе случаев кардиосклероза после перенесенного инфаркта миокарда - на 19,5% (р<0,05), недостаточности кровообращения (НК) 1-2 ст. - на 17,3% (p>0,05, нд) больше. В группе А, напротив, чаще диагностировали стенокардию 2-3 ФК -на 39,5% (р<0,001), мерцательную аритмию -на 29,7% (р<0,01). Средний уровень концентрации холестерина в сыворотке крови имел тенденцию к отличию между группами - был на 14,4% выше в группе Б (р>0,1, нд.).

Гематологическую патологию чаще диагностировали в группе больных с высоким N0 - на 17,3% (p>0,05), в том числе хроническую анемию (в 6 из 8 случаев - постгеморрагическую) - на 24,2% (р<0,03, дв.).

Патология гениталий достоверно чаще выявлялась в группе Б - на 22,4% (р<0,05), в основном за счет случаев миомы матки и перенесенной операции экстирпации последней при миоме.

Частота диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в группе была примерно сходной, но в группе А достоверно чаще выявлялись клинические и инструментальные признаки желчнокаменной болезни (ЖКБ) — на 26,2% (р<0,03).

По данным анамнеза, процент наследственной отягощенности по таким видам патологии, как АГ, заболевания почек, инфаркт миокарда и сахарный диабет был на 23% (р<0,05) выше в группе больных с высоким оксидом азота, при этом отягощенность по АГ выявлялась только у больных в группе Б (3 случая, 9,1%).

По результатам инструментальной диагностики признаки гипертрофии левого желудочка сердца чаще выявлялись у больных в группе Б: по данным ЭКГ — на 32,2% (р<0,01), по данным эхокардиогра-фии (ЭхоКГ) — на 15,9% (р>0,1, нд). Признаки ишемии миокарда в передне-перегородочной стенке ЛЖ, по данным ЭКГ, на 20,4% чаще (р<0,05) выявлялись в группе Б. Нарушения внутрижелудочковой проводимости по левой ножке п. Гиса выявлялись только во 2-й группе больных — у 27,3% (р<0,03), а правой ножки — только в группе А — у 10,4% (нд) больных. По данным ЭхоКГ, такой прогностически неблаго -приятный патологический признак, как расширение аорты выявлялся только у больных в группе Б (в 9,1% случаев).

При офтальмоскопии признаки сужения артерий глаза на 40,5% чаще выявлялись у больных с высоким уровнем оксида азота (р<0,001.), а сужения артерий без изменения кровенаполнения вен — на 21,4% чаще (р<0,05).

Хроническая патология органов дыхания выявлялась в группах больных с примерно равной частотой, однако по рентгенологическим данным, частота диффузного пневмосклероза и эмфиземы легких была на 18,5% (р<0,05) выше в группе А.

По результатам инструментального исследования органов мочевыводящей системы (МВС) и их функции (УЗИ почек и динамическая сцинтиграфия с технецием-99т -ТСК-6), значимых и существенных отличий в двух группах больных мы выявить не смогли. Однако, по данным исследования осадка мочи у больных с высоким N0 достоверно чаще выявлялись: эритроцитурия — только во второй группе — у 18,2% больных (р<0,05), лейкоцитурия — на 17,3% чаще (р>0,05, нд), цилиндрурия — у 12,1% (р>0,1, нд).

Гипотензивная терапия до госпитализации проводилась более чем у половины больных: у 51,7% в группе А и у 54,5% — в группе Б. В группе с высоким N0 чаще, чем в группе А, проводилась терапия диуретиками — на 16,1% (нд), ингибиторами АПФ) — на 14,4% (нд) и на 13,9% (нд) чаще ингибиторами медленных L-кальциевых каналов. Достоверными были отличия по частоте назначения больным препаратов класса

Таблица 3

Основные отличия в частоте показателей заболеваемости, симптомов, лабораторных и инструментальных исследований, превышающие в группе больных АГ с высоким уровнями оксида азота показатели

противоположной группы

Позиция Показатель, заболевание, признак Степень различия в % Достоверность различий, РАБ

1. Сужение артерий глазного дна (офтальмоскопия) 40,5 <0,001

2. Гипертрофия миокарда ЛЖ (ЭКГ) 32,2 <0,01

3. Гипертонические кризы 31,8 <0,01

4. Блокада левой ножки пучка Гиса (ЭКГ) 27,3 <0,03

5. Хроническая анемия 24,2 <0,03

6. Наследственная отягощен-ность по АГ, инфаркту миокарда, заболеваниям почек, сахарному диабету 23,0 <0,05

7. Терапия антагонистами каль-ция в стационаре 22,5 <0,05

8. Заболевания гениталий у женщин (миома матки) 22,4 <0,05

9. Ишемия передней стенки миокарда ЛЖ (ЭКГ) 20,4 <0,05

10. Лечение дезагрегантами в период перед госпитализацией 20,0 <0,05

11. Кардиосклероз после р-инфаркта миокарда 19,5 <0,05

12. Недостаточность кровообращения 1-2 степени 18,3 <0,05

13. Эритроцитурия (ан.мочи) 18,2 <0,05

14. Степень снижения сАД при терапии в стационаре 14,7 <0,05

С переходной тенденцией к достоверности

15. Частота гематологических заболеваний 17,3 >0,05

16. Лейкоцитурия (ан.мочи) 17,3 >0,05

дезагрегантов (аспирин, пентоксифиллин, плавике) — на 20% (р<0,05) чаще в группе Б.

При лечении в стационаре наиболее значимым и достоверным было различие по частоте назначения антагонистов кальция — на 22,5% (р<0,05) чаще больным в группе Б.

Таким образом, мы установили, что у больных АГ с различным уровнем оксида азота в сыворотке крови связан целый ряд особенностей сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, кроветворения, частоты поражения генеративных органов у женщин и чувствительности к различным видам гипотензивной терапии.

Обсуждение результатов

Данные проведенного исследования позволили установить, что высокий уровень оксида азота в сыворотке крови у больных первичной АГ различной тяжести был существенно связан с целым рядом патологических изменений в сердечно-сосудистой системе — таких, как сужение артерий глазного дна, гипертрофия миокарда левого желудочка, гипертонические кризы, нарушения внутрижелудочковой проводимости, частота перенесенного Q-инфаркта миокарда, ЭКГ-признаки ишемии в передне-перегородочной стенке левого желудочка, а низкий уровень — с более высокой частотой стенокардии 2-3 ФК и мерцательной аритмии (табл.3,4).

Так как оксид азота, по данным физиологов, обладает мощным эффектом вазодилятации [10,11], то увеличение его уровня у исследованных нами больных АГ с измененным просветом артерий глазного дна можно связать с компенсаторной активацией продукции N0 сосудистым эндотелием в противодействие вазоспастическому влиянию симпатико-адреналовой системы или сужению просвета сосудов в результате их структурной перестройки (ремоделирования). Возможное участие в сужении артерий глаза не только вазоспазма, но и процессов ремоделирования сосудов с их структурной перестройкой подтверждается и выявленной в нашем исследовании значимой связью между высоким уровнем оксида азота у части больных АГ и признаками ремоделирования стенки левого желудочка, так как, по данным инструментальных исследований, у них отмечалась более высокая частота признаков гипертрофии миокарда ЛЖ.

Констрикция сосудов глазного дна у больных АГ с высоким уровнем N0 может быть предположительно связана не только с рецепторным влиянием медиаторов симпатико-адреналовой системы, но также и с местным воздействием на них эндоте-лин-зависимых контрактильных веществ. Так, в эксперименте на спонтанно гипертензивных крысах было показано, что в сосудистой стенке вазодиля-тирующему действию оксида азота противодействует сразу несколько эндотелин-зависимых контрактиль-

ных веществ, в том числе ангиотензин II, эндотели-ны, аденозин и др. [12].

Выявленная в нашем исследовании связь между низким уровнем оксида азота и более частой симптоматикой стенокардии напряжения в группе больных с АГ, видимо отражает тот факт, что, помимо анатомического стенозирования коронарных артерий, на процесс развития болевого приступа существенное влияние может оказывать недостаточное образование в коронарном русле эндогенных вазодилятиру-ющих веществ, в том числе оксида азота [3,5]. Возможно, что с этими механизмами связаны и описанные в литературе варианты стенокардии напряжения у больных при минимальных дистальных поражениях и отсутствии ангиографических изменений в магистральных коронарных артериях, так называемый Х-синдром [13].

Наши данные позволяют предположительно охарактеризовать и варианты течения ишемической, коронарной болезни сердца (ИБС) у исследованных больных АГ в зависимости от уровня оксида азота в сыворотке крови. Так, у больных АГ и ИБС с высоким уровнем оксида азота некрозы миокарда чаще имели симптоматику Q-инфаркга, нарушения внутри-желудочковой проводимости — форму блокады левой ножки пучка Гиса, признаки ишемии миокарда, по данным ЭКГ, в покое чаще локализовались в передней стенке ЛЖ, а кардиосклероз чаще осложнялся развитием застойной сердечной недостаточности 1-2 степени, чем у больных АГ с низким уровнем N0.

Напротив, у больных АГ с низким уровнем оксида азота заболевание чаще протекало со стенокардией напряжения 2-3 ФК, а кардиосклероз реже носил очаговый характер и чаще осложнялся развитием постоянной и пароксизмальной форм мерцания и трепетания предсердий.

В исследовании нам удалось идентифицировать и несколько других патологических факторов, связанных с высоким уровнем N0 в организме больных АГ, не упоминаемых в литературе, посвященной изучению вопроса, в том числе причины и заболевания, приводящие к развитию хронической анемии: кровоточащие миомы матки, потеря эритроцитов с мочой, лечение препаратами, уменьшающими агрегацию тромбоцитов и эритроцитов.

Из полученных нами данных можно предположить, что оксид азота воз-можно влияет не только на контрактильность гладких мышц сосудов сопротивления, но, видимо, может активировать и механизмы эндотелиальной проницаемости. Такие свойства N0 были выявлены в нескольких исследо-ваниях на изолированных сосудах экспериментальных животных и че-ловека [12,14].

В нашем исследовании более выраженный гипотензивный эффект у боль-ных АГ с высоким уровнем оксида азота был связан с достоверно более частым

применением препаратов из группы антагонистов медленных L-кальциевых каналов.

В доступной литературе, посвященной изучению вопроса, мы не нашли сведений о том, насколько эффективно гипотензивные препараты снижают повышенное АД у больных АГ в зависимости от уровня оксида азота в кровотоке. Однако, имеются сведения о положительной динамике этого показателя при продолжительном лечении больных АГ бета-адреноблокатором небивололом [6], при комбинированной терапии ингибитором АПФ и антагонистом кальция [8].

Таким образом, данные проведенного исследования подтвердили наличие значимой связи между уровнем оксида азота у больных АГ и характером течения сопутствующей ИБС, нарушениями ряда функций сердечно-сосудистой системы, позволили уточнить связь этого показателя с эффек-тивностью проводимой гипотензивной терапии, выявили ряд других патологических факторов и симптомов, определяющих уровень оксида азота в организме этих больных.

Выводы

1. Высокий уровень оксида азота в сыворотке крови у больных АГ существенно связан с целым рядом патологических изменений в сердечно-сосудистой системе — таких, как сужение артерий глазного дна, гипертрофия миокарда левого желудочка, гипертонические кризы, очаговые некрозы миокарда, ишемические изменения ЭКГ в передней стенке левого желудочка, нарушения внутрижелудочковой проводи-мости, а низкий уровень N0 — с более высокой частотой стенокардии 2-3 ФК и мерцательной аритмии.

2. Выявленная в исследовании зависимость между низким уровнем оксида азота и более частой симптоматикой стенокардии напряжения у больных с АГ, возможно отражает тот факт, что, помимо анатомического стенозирования коронарных артерий, на процесс развития болевого приступа существенное влияние может оказывать недоста-точное образование в коронарном русле эндогенных вазодиляти-рующих веществ, в том числе оксида азота.

3. У больных АГ с высоким уровнем оксида азота в сыворотке крови прослеживается связь показателя с хроническими анемиями, в том числе с постгеморрагическими, и такими причинами кровотечения, как миома матки, потеря эритроцитов с мочой, применение препаратов, снижающих агрегацию тромбоцитов и эритроцитов.

4. Более выраженный эффект гипотензивной терапии у больных АГ в группе с высоким уровнем оксида азота был существенно связан с более частым назначением в моно- или комбинированной терапии препаратов со свойствами ингибиторов медленных L-кальциевых каналов.

Литература

1. Bell D., Campbell M., Wang H. et al. Adrenomedullin gene delivere is cardioprotective in a model of chronic nitric oxide inhibition combining pressure overload, oxidative stress and cardiomyocyte hypertrophy// Cell.Physiol. Biochem. - 2010.- V.26 (3). -P. 383394.

2. Tang EH., Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: a strategic target in the treatment of hypertension? // Phlugers Arch. — 2010. V.459 (6).- P. 995-1004.

3. Raij L. Nitric oxide and cardiovascular and renal effects// Osteoarthritis. Cartilage. — 2008.- V.16, Suppl.2. — S. 21-26.

4. Canon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the Endothelium// Clin.Chem. — 1998.- V.44.- Р.1809-1819.

5. Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т. и др. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда // Клиническая медицина. 2000.- №3.- С.19-23.

6. Tzemos N., Lim PO., MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double —blind, crossover study// Circulation. 2001. — 104(5). — P. 511-514.

7. Л ямина Н.П., Сенчихин В.Н., Долотовская П. В. и соавт. Суточная продукция NO у больных артериальной гипертонией 2 стадии // Российский кардиологический журнал. 2001. — №6.- С. 34-37.

8. Краснова Н.М., Калашникова Т.П., Венгеровский А.И. и соавт. Влияние комбинации верапамила с эналаприлом

и индапамидом на плазменный, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и биохимические маркеры дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом// Российский кардиологический журнал. 2008. — №3. — С. 49-54.

9. Miranda K.M., Espey M.G., Wink D. Nitric Oxide// Biol. and Chem. 2001. — N5. — P. 62-71.

10. Berdt DS. Endogenous nitric oxide synthesis biological functions and Pathophysiology // Free Rad. Res. 1999. — V.31. — P. 577-596.

11. Martin J.R., Martinez MA. Role of nitric oxide in pathopyisiology and pathological conditions// Pharmacol.Ther. 1997. — V.75. — P.111-134.

12. Wu CC., Yen MH. Higher level of plasma nitric oxide in spontaneously hypertensive rats// Am. J. Hypertens. 1999.-N12. — P. 476482.

13. Колтунов И.Е., Мазаев В.П., Марцевич С.Ю. Комплексная оценка результатов проб с дозированной физической нагрузкой на тредмиле для стратификации больных на группы риска //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. — т.2.,№3.-с.49-52.

14. Chang HR., Lee RP., Wu CY., Chen HI. Nitric oxide in mesenteric vascular reactivity: comparison between rats with normoten-sion and hypertension// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.-2002.-V. 29.- P. 275 — 280.

Поступила 14/05 — 2011

© Коллектив авторов, 2011 E-mail: [email protected]

[Метельская В. А. — д. м. н.. профессор, руководитель лаборатории гормонально-клеточных взаимодействий, Оганов Р. Г. — д. м. н., профессор, академик РАМН, Евсиков Е.М. (*контактное лицо) — д. м. н., профессор кафедры, Теплова Н. В. — к. м. н., доцент кафедры госпитальной терапии].

CARDIO.MEDI.RU — Интернет-сайт для врачей-кардиологов