CC BY
3JOURNAL OF CARDIORESPIRATORY RESEARCH
ЖУРНАЛ КАРДИОРЕСПИРАТОРНЫХ ИССЛЕДООАНИЙ
УДК:616.152.112:616.61-089
Хайбуллина Зарина Руслановна
доктор медицинских наук, руководитель отдела биохимии ГУ «Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра хирургии им. Ак. В.Вахидова», Ташкент, Узбекистан Назирова Людмила Алихандовна профессор, руководитель отдела Анестезиологии ГУ «Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра хирургии им. Ак. В.Вахидова», Ташкент, Узбекистан Шарапов Нодирхон Уткурович доктор медицинских наук, руководитель отдела функциональной диагностики ГУ «Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра хирургии им. Ак. В.Вахидова», Ташкент, Узбекистан Абдухалимова Ханум Валентиновна врач-радиолог отдела МР и КТ ГУ «Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра хирургии им. Ак. В.Вахидова», Ташкент, Узбекистан
СВЯЗЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО АЦИДОЗА С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ НАРУШЕНИЯМИ, НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ
МЕТАБОЛОМИКИ У РЕЦИПИЕНТОВ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ
For citation: Khaybullina Z.R., Nazirova L.A., Sharapov N.U., Abdukhalimova Kh.V. The link between metabolic acidosis and cardiovascular disturbances with some aspects of metabolomics at kidney graft recipients. Journal of cardiorespiratory research. 2021, vol 2, issue 3, pp.22-30
с! http://dx.doi.org/10.26739/2181-0974-2021-3-4
АННОТАЦИЯ
Метаболический ацидоз (МА) - непременный спутник терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП). В частности, МА и дефицит бикарбоната оказывает непосредственное отрицательное влияние на почки и сердечную ткань: способствует ухудшению перфузии на уровне микроциркуляторного русла, гиперкалиемии и повышению внутриклеточного натрия, что непосредственно отражается на метаболизме кардиомиоцитов и клеток проводящих путей. Кроме того, МА способствует сдвигу кривой диссоциации оксигемоглобина вправо со снижением сродства гемоглобина к кислороду и десатурации, а также к нарушениям глубокого кислородного статуса, обусловливая тканевую гипоксию. У 46,5% реципиентов трансплантации почек (ТП) в послеоперационном периоде имеют место сердечно-сосудистые нарушения: ишемия, аритмия, острый коронарный синдром; а 73,8% реципиентов ТП умерли в течение 4 лет после операции. Метаболический ацидоз при уровне НСОз<20 ммоль/л ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых нарушений с увеличением смерти от всех причин, что требует пристального внимания к состоянию сердечно-сосудистой системы у реципиентов трансплантации почки.
Ключевые слова: метаболический ацидоз, сердечно-сосудистые нарушения, метаболомика, трансплантация почки.
Khaybullina Zarina Ruslanovna
DSc, the chief of biochemistry department of State Institution "Republican Specialized Sciense Practical Medical Center of Surgery, named after academician V. Vakhidov", Tashkent, Uzbekistan Nazirova Ludmila Alikhandovna professor, the chief of anesthesiology department of State Institution "Republican Specialized Sciense-Practical Medical Center of Surgery, named after academician
V. Vakhidov", Tashkent, Uzbekistan Sharapov Nodir Utkurovich DSc, the chief of functional diagnostics department of State Institution "Republican Specialized Sciense Practical Medical Center of Surgery, named after academician V. Vakhidov", Tashkent, Uzbekistan. Abdukhalimova Khanum Valentinovna a doctor of MRI and MSCT department of State Institution "Republican Specialized Sciense Practical Medical Center of Surgery, named after academician V. Vakhidov", Tashkent, Uzbekistan
THE LINK BETWEEN METABOLIC ACIDOSIS AND CARDIOVASCULAR DISTURBANCES WITH SOME ASPECTS OF
METABOLOMICS AT KIDNEY GRAFT RECIPIENTS
ANNOTATION
Metabolic acidosis (MA) is an indispensable companion of end-stage chronic kidney disease (CKD). MA and bicarbonate deficiency have a direct negative effect on the kidneys and cardiac tissues: it contributes to the deterioration of perfusion at the level of the microvasculature, hyperkalemia and an increase in intracellular sodium, which directly affects the metabolism of cardiomyocytes and pacemaker cells. In addition, MA promotes a shift in the oxyhemoglobin dissociation curve to the right with a decrease in the hemoglobin affinity for oxygen and desaturation, as well as in disturbances in deep oxygen status, causing tissue hypoxia. Postoperative cardiovascular disorders occur in 46.5% of kidney graft recipients. They are ischemia, arrhythmia, acute coronary syndrome; 73.8% of kidney graft recipients died within 4 years after surgery. Metabolic acidosis with HCO3 <20 mmol/L level is associated with an increased risk of cardiovascular disorders and an increase in death from all causes, which requires close attention to the state of the cardiovascular system in kidney graft recipients. Keywords: metabolic acidosis, cardio-vascular disturbances, metabolomics, kidney transplantation.
Xaybullina Zarina Ruslanovna
Tibbiyot fanlari doktori, Ak. V.Vohidov nomidagi Respublika Ixtisoslashtirilgan ilmiy va amaliy tibbiyot jarrohlik markazi Davlat muassasasi biokimyo bo'limi boshlig'i
Toshkent, O'zbekiston Nazirova Lyudmila Alixandovna Professor, Ak. V.Vohidov nomidagi Respublika
ixtisoslashtirilgan ilmiy va amaliy tibbiyot jarrohlik markazi Davlat muassasasi anesteziologiya kafedrasi mudiri Toshkent, O'zbekiston Sharapov Nodirxon Utkurovich Tibbiyot fanlari doktori, Ak. V.Vohidov nomidagi Respublika ixtisoslashtirilgan ilmiy va amaliy tibbiyot jarrohlik markazi Davlat muassasasining funktsional diagnostika bo'limi boshlig'i Toshkent, O'zbekiston Abduxalimova Xanum Valentinovna Ak. V.Vohidov nomidagi Respublika ixtisoslashtirilgan ilmiy va amaliy tibbiyot jarrohlik markazi Davlat muassasasining KT va MR bo'limi shifokori Toshkent, O'zbekiston
METABOLIK ASIDOZNING KARDIOVASKULAR BUZILISHLARI BILAN ALOQASI, BUYRAK TRANSPLANTATSIYASI BO'LGAN RETSIPIENTLARDA METOBOLOMIKANING AYRIM JIHATLARI
ANNOTATSIYA
Metabolik asidoz (MA)-surunkali buyrak kasalligining oxirgi bosqichining ajralmas hamrohi. Xususan, MA va bikarbonat yetishmovchiligi buyrak va yurak to'qimalariga to'g'ridan -to'g'ri salbiy ta'sir ko'rsatadi: bu mikrovaskulyar darajasida perfuziyaning yomonlashishiga, giperkaliemiyaga va kardiomiotsit hujayralar almashinuviga bevosita ta'sir qiluvchi hujayra ichidagi natriyning ko'payishiga yordam beradi. Bundan tashqari, MA oksigemoglobinning ajralish egri chizig'ining o'ngga siljishiga yordam beradi, gemoglobin kislorod va desaturatsiyaga yaqinligini kamaytiradi, shuningdek kislorod holatining buzilishi natijasida to'qimalarning gipoksiyasini keltirib chiqaradi. Operatsiyadan keyingi yurak-qon tomir kasalliklari 46,5% buyrak transplantatsiyasi (BT) retsipientlarida uchraydi: ishemiya, aritmiya, o'tkir koronar sindrom; va BT retsipientlarining 73,8% operatsiyadan keyingi 4 yil ichida vafot etdi. HCO3<20 mmol/L bo'lgan metabolik asidoz yurak -qon tomir kasalliklari xavfining oshishi va barcha sabablardan o'limning oshishi bilan bog'liq bo'lib, buyrak transplantatsiyasini oluvchilarda yurak-qon tomir tizimining holatiga diqqat bilan e'tibor berishni talab qiladi.
Kalit so'zlar: metabolik asidoz, yurak-qon tomir kasalliklari, metabolomika, buyrak transplantatsiyasi.
Метаболический ацидоз (МА) является предиктором плохого прогноза выживаемости трансплантата, сердечно-сосудистых осложнений и смертности реципиента трансплантации почки.
Метаболический ацидоз - непременный спутник терминальной стадии ХБП [29, 39]. В частности, МА и дефицит бикарбоната оказывает непосредственное отрицательное влияние на почки и
сердечную ткань, т. к. увеличение продукции ионов аммония нефронами в условиях МА запускает альтернативный путь активации комплемента, что обусловливает поражение клеток канальцев нефрона и кардиомиоцитов [23, 69]. Увеличение продукции эндотелина при МА инициирует тубуло-интерстициальное повреждение и способствует снижению
скоротси клубочковой фильтрации (СКФ), обусловливает эндотелиальную дисфункцию. МА способствует ухудшению перфузии на уровне микроциркуляторного русла, гиперкалиемии и повышению внутриклеточного натрия, что непосредственно отражается на метаболизме кардиомиоцитов и клеток проводящих путей. Кроме того, МА способствует сдвигу кривой диссоциации оксигемоглобина вправо со снижением сродства гемоглобина к кислороду и десатурации, а также к нарушениям глубокого кислородного статуса [65], обусловливая тканевую гипоксию [85]. Ретроспективное когортное исследование с участием 2318 реципиентов трансплантации почки (1997-2015гг) показало, что низкий уровень СО2 через 3 месяца после ТП достоверно увеличивает риск потери трансплантата и риск смерти реципиента, даже при восстановлении СКФ [59], что авторы связывают с состоянием сердечно-сосудистой системы. О клинической значимости оценки и мониторинга МА сообщают многие авторы, подчёркивая особенную уязвимость клеток трансплантата почки, а также вклад нарушений кислотно-основных состояний (КОС) в развитие эндотелиальной дисфункции, гипертензии [84], структурных и функциональных изменений в сердечно-сосудистой системе, увеличение экспрессии генов провоспалительных цитокинов. Это ухудшает отдалённый прогноз и увеличивает риск нарушения функционирования почечного трансплантата и обусловливает коморбидность [67].
Результаты проспективного мультицентрового плацебо-контролируемого исследования показали, что МА увеличивает смертность от хронической болезни почек (ХБП), а его своевременная адекватная коррекция у реципиентов трансплантации почки (ТП) способствует большей выживаемости трансплантата [85] и реципиента.
Для понимания механизмов поражения сердечно-сосудистой системы у реципиентов ТП необходимо рассмотреть весь спектр метаболических расстройств.
Снижение СКФ при ХБП ассоциировано с такими нарушениями как окислительный стресс, гипергомоцистеинемия, хронический воспалительный процесс [14, 63], т.к. происходит уменьшение клиренса и ретенция в организме провоспалительных
Вне зависимости от основного заболевания, обусловившего ХБП, у пациентов с терминальной стадией ХБП исходно имеются выраженные обменные нарушения в виде уремии, МА, хронической анемии (анемия воспаления, гипорегенераторная анемия), гипопротеинемии, «хронического нарушения минерализации кости вследствие ХБП» - Chronic Kidney Disease-Mineraland Bone Disorder (CKD-MBD) [49], гипергидратации, гиперкалиемии, гиперфосфатемии [17, 29, 77]. Даже после программного гемодиализа на этапе подготовки к ТП у большинства больных сохраняются нарушения КОС, баланса тиреоидных гормонов, фосфорно-кальциевого обмена и содержания активных метаболитов витамина Д, эндогенная интоксикация, нарушения аэробного метаболизма и хроническая гипоксия тканей [10,38], что в первую очередь отражается на метаболизме кардиомиоцитов.
Гиперазотемия, уремия, эндотоксемия. У пациентов с 4-5 стадией ХБП кроме классических маркеров почечной недостаточности - креатинина и мочевины происходит увеличение в крови различных уремических токсинов, которые действуют на миокард. Среди которых среднемолекулярные и низкомолекулярные соединения, в том числе, связанные с белками крови, что исключает возможность их элиминации при гемодиализе [62]. Классификация уремических токсинов по Vanholder [81] представлена ниже. В условиях уремии связывающая способность альбумина резко снижается, поскольку центры связывания блокируются (по механизму конкурентного ингибирования) эндогенными токсинами [38, 55]. Уремия способствует снижению чувствительности рецепторов к тиреотропного гормона (ТТГ), что обусловливает снижение Т3[50], увеличивает иммунологическое старение, повышая долю полностью дифференцированных CD8 Т-лимфоцитов, укорочение теломеров хромосом в лимфоцитах, увеличивая риск иммунологических нарушений [21].
цитокинов ФНО-альфа, ИЛ-1 [36,50], оказывающих цитопатическое действие на сердечную ткань.
Водно-электролитные нарушения. Нарушения обмена натрия при терминальной стадии ХБП могут проявляться как гипер, так и гипонатриемией [10]. Учитывая, что общее содержание Ыа+
Классификация уремических токсинов по Vanholder RC, 2003
Водорастворимые вещества малой молекулярной массы Вещества, связанные с белками Средние молекулы
Асимметричный диметиларгинин 3-дезоксиглюкозон Р2 микроглобулин
Бензиловый спирт в - эндорфин
Креатинин Фруктолизин Clara клеточный белок
Гуанидин Глиоксаль Факторкомлемента D
Оксалат Гиппуровая кислота Цистатин С
Гуанидинянтарная кислота Гомоцистеин Ингибирующийдегрануляциюбело к I
Гипоксантин Индол-3-уксусная кислота Эндотелин
Метилгуанидин Индоксил сульфат Гилауроновая кислота
Миоинозитол Метилглиоксаль Интерлейкин 1 в
Оротовая кислота Ы-карбокси Метиллизин Интерлейкин 6
Оротидин р-крезол Пентозидин Легкая цепь к - Ig Легкая цепь Х- Ig
Псевдоуридин Фенол Лептин
Симметричный диметиларгинин Парагидрокси-гиппуровая кислота Метионин-энкефалин
Мочевина Хинолиновая кислота Паратиреоидный гормон
Мочевая кислота Спермидин Ретинол-связывающий белок
Ксантин Спермин ФНОа
определяет объем внеклеточной жидкости, дисбаланс этого иона опасен гипо-гипергидратацией. Гипернатриемия развивается при снижении СКФ менее 25 мл/мин/1,72м2, обусловливая отеки, артериальную гипертензию. При снижении СКФ менее 10 мл/мин/1,72м2, особенно при канальцево-интерстициальном поражении почек (салурические нефропатии), развивается гипонатриемия и гиповолемия [4]. Экскреция калия при ХБП снижается пропорционально снижению клубочковой фильтрации; увеличение альдостерона и усиление экскреции калия кишечником - это главный компенсаторный механизм гомеостаза калия у реципиентов ТП при СКФ менее 10 мл/мин/1,72м2 [75]. Причинами гиперкалиемии при ХБП также может быть приём нестероидных противовоспалительных препаратов, ACEIs/ARBs, антагонистов альдостерона, неселективных бета-блокаторов, гепарина, триметоприма, ингибиторов кальциневрина (такролимус) [10].
Нарушения кислотно-основного состояния. Частота встречаемости МА у больных ХБП составляет 12-65% [72] и коррелирует с СКФ [67]. Прогрессирование ХБП и усугубление тяжести МА происходят параллельно. Eustace J.A. et al, 2004, установили корреляционную зависимость между уровнем бикарбоната и СКФ: при СКФ более 60 мл/мин/1,72 м2 у 98,7% больных стандартный бикарбонат (SB) был 24,8±2,9ммоль/л; при 4 стадии ХБП при СКФ 15-29 мл/мин/1,72м^В был всегда менее 23,0±4,3ммоль/л; а при СКФ ниже 20 мл/мин/1,72м2уровень бикарбоната был низким, составив 16-20 ммоль/л [25].
Messa P.G. et al (2016) было показано, что при уровне бикарбоната менее 22 ммоль/л в 54% случаев отмечается прогрессирование ХБП, тогда как при концентрации бикарбоната 25-26 ммоль/л - этого не наблюдалось [47]. Ряд авторов считают, что низкий уровень бикарбоната - самостоятельный фактор прогрессирования ХБП, причем, даже независимо от СКФ, клинических, социоэкономических и демографических факторов [9,69,83]. Наличие МА способствует электролитному дисбалансу, усугубляет поражение почек и сердца [12]. Анионная разница (aniongap), рассчитываемая как: ([Na]+[K]) -([Cl]+[HCO3]), выше у больных со СКФ 15-29 мл/мин/1,72м2 относительно лиц с СКФ 3044 мл/мин и более 60 мл/мин, составляя 14,0±3,4; 13,3±3,4; и 12,7±2,8 ммоль/л соответственно [69].
Результаты проспективного мультицентрового плацебо-контролируемого исследования (Weigant A. Et al, 2018) показали, что ацидоз увеличивает смертность от ХБП [85], а введение щелочных растворов значительно снижает количество больных с терминальной стадией ХБП, у реципиентов ТП - способствует большей выживаемости трансплантата и реципиента [46]. Так, при ХБП на фоне снижения общего количества функционирующей почечной паренхимы, в сохранившихся нефронах компенсаторно возрастает продукция аммония за счет активации глутаминазы почек [64]. Выделение избытка кислот в виде солей аммония частично компенсирует ацидоз [84], однако сам аммоний оказывает нефротоксическое действие: избыток аммония инициирует активацию комплемента по альтернативному пути, что ведет к усугублению воспаления и повреждения канальцевого/интерстициального отдела нефрона [10]. Гепаринотерапия усугубляет МА и почечный тубулярный ацидоз 4 типа [6].
Коррекция КОС способна снизить повреждающий эффект ацидоза: введение бикарбонатов способствовало снижению уровня аммония, а также снижению интенсивности катаболизма белков почечных канальцев [22].
Согласно рекомендациям KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) и "The Working Group of the Polish Society of Nephrology on Metabolic and Endocrine Abnormalities in Kidney Diseases", МА подлежит коррекции посредством введения бикарбонатов при уровне общего аНСОз ниже 22 ммоль/л [9,47], т. к. МА - мощный фактор риска прогрессирования ХБП и неблагоприятных исходов ТП [23,37].
Ряд авторов рекомендует вводить бикарбонаты энтерально, ограничить суточное потребление белка до 1г/кг/сут и экзогенных кислот для коррекции МА [39,71]. Есть исследования, где показан противоспалительный эффект бикарбоната посредством
активации мезотелиоцитов селезенки и холинергической стимуляции нейро-иммунной регуляции [35,66]. Wesson D.E.et al (2019) в мультицентровом рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании доказана эффективность и безопасность Веверимера (Veverimer) - селективного адсорбента соляной кислоты в желудке c целью коррекции МА [83], эффективность TRC101 - без натриевого неабсорбируемого лиганда для HCl [15]. Есть мнение, что использовать хелаторы фосфатов при сопутствующей МА гиперфосфатемии нежелательно, т. к. это может усугубить ацидоз за счет продукции эндогенных кислот [65,68,70].
МА сохраняется и после ТП у 63% пациентов, несколько снижаясь через 1 год после ТП; при этом авторы указывают на связь уровня бикарбоната с функцией трансплантата (уровень аНСОз 20,6±3,0 ассоциировался с СКФ=53,4 ±15,8 мл/мин; тогда как НСО3 22,7± 2,7 - со СКФ - 56,9± 18,5 мл/мин) [85].
На основании результатов исследования 2318 реципиентов ТП (1995-2015), Parketal (2017), установили, что МА имеет отдалённые неблагоприятные последствия на функцию трансплантата. В частности, снижение НСОз менее 22 ммоль/л отмечалось у лиц с СКФ менее 60 мл/мин, а у реципиентов с СКФ менее 30 мл/мин - наблюдалось в 30-70% случаев [59]. Более того, эти авторы доказали, что низкий уровень бикарбоната через 3 месяца после ТП связан с отсроченной функцией ТП - HR= 3,17 (2,12-4,73), увеличением риска потери ТП - HR=3,48 и смертью реципиента вследствие сердечно-сосудистых событий вследствие HR=1,5 [59].
Низкий уровень бикарбоната у реципиентов ТП может обусловливать различные соматические нарушения в послеоперационном периоде. По данным Djamali A. et al. (2019), наличие МА (HCO3 < 24ммоль/л) имеет место почти у 40% реципиентов ТП: у 826 из 2128 больных; из них у 384 (46,5%) реципиентов ТП в послеоперационном периоде наблюдались сердечно-сосудистые нарушения: ишемия (n=241), аритмия (n=137), острый коронарный синдром (n=150); 610 (73,8%) реципиентов ТП умерли в течение 4 лет после операции. Эти авторы пришли к выводу, что МА при уровне НС03<20ммоль/л ассоциировался с увеличением риска сердечно-сосудистых нарушений (аНЪ=2.00) и с увеличением смерти от всех причин (aHR=1.43) относительно лиц контрольной группы с концентрацией бикарбоната 24,0-25,9 ммоль/л. При этом риск ишемических поражений сердца при наличии МА составил aHR= 2.28 (95% CI, 1.34-3.90), а снижение концентрации бикарбоната на 1 ммоль/л от 24 ммоль/л увеличивало риск ишемии - на 15% (aHR=0,85), риск всех сердечно-сосудистых нарушений - на 17% (aHR=0,83) [22]. Некоторые авторы полагают, что сдвиг рН в тканях в сторону ацидоза у реципиентов ТП - фактор риска артериальной гипертензии, хотя данные Rotterdamstudy не подтвердили этой связи [16]. В условиях МА снижается выработка лептина адипоцитами, а уремические токсины тормозят экспрессию генов лептина [45].
Метаболический ацидоз у больных ХБП ассоциируется с более низкой СКФ, высоким уровнем паратгормона, высоким содержанием фосфора, холестерина, триглицеридов в крови, а также наличием субклинических маркеров атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [16]. МА провоцирует инсулинорезистентность, чем и объясняется усиление катаболизма периферических мышц в условиях относительного дефицита инсулина [13].
Нарушения обмена кальция и фосфатов. Метаболический ацидоз при ХБП протекает на фоне деминерализации костей за счет высвобождения кальция и фосфатов, хронической гипервентиляции, сопровождается мышечной слабостью и атрофией мышц [49]. Нарушение минерализации кости - CKD-MBD и обусловленные этим гиперкальциемия и гиперфосфатемия [26] также являются метаболическими факторами риска при ТП [44]. Патогенез развития CKD-MBD связывают с гиперпаратиреозом, нарушением метаболизма витамина Д и увеличением продукции склеростина остеоцитами, что ингибирует костеобразование [86]. Доказано, что уровень фосфора,
паратгормона, витамина Д и FGF-23 независимо ассоциирована: с риском смерти от всех причин у больных 4-5 стадией ХБП на диализе [33].
Коррекция нарушений кальций/фосфорного обмена улучшает результаты ТП, при этом желательно, чтобы гипокальциемия была скорректирована до развития метаболического ацидоза (класс рекомендаций В) [30].
Посттрансплантационная гиперкальциемия развивается у 510% больных в первые 3 месяца после ТП и спонтанно регрессирует к концу первого года после операции. После трансплантации почки нарушения минерализации костей персистируют, т. к. гиперпаратиреоз сохраняется, а иммуносупрессивная терапия и некорригированный дефицит витамина Д усугубляют имевшийся остеопороз [26, 73]. Причины развития этого состояния - вторичный гиперпаратиреоз, а его следствие - усиление резорбции кости и канальцевой реабсорбции кальция. Еще один из факторов развития гиперкальциемии после ТП - использование кальциймиметиков периоперативно [79]. Важно учитывать, что гиперкальциемия губительна для трансплантата, т. к. вызывает тубуло-интерстициальную кальцификацию, а персистирующая гиперкальциемия - маркер костных нарушений у реципиентов ТП [78, 79, 89].
Нарушение экскреции кальция почками могут иметь место у реципиентов после ТП с уровнем СКФ более 60 мл/мин, т.е. при нормальной функции почки. Низкая кальцийурия и снижение чувствительности кальций-чувствительных рецепторов может лежать в основе патогенеза гиперкальциемии после ТП [73]. Для профилактики и коррекции посттрансплантационной гиперкальциемии ряд авторов рекомендует применение синокальцета (стаса1се^) в дозе 40+18,9 мг/сут, что позволяет снизить уровень кальция на 10%, паратгормна - с 260 пг/мл до 237 пг/мл [60], также рекомендуется паратиреоидэтомия.
Нарушения системы гемостаза у реципиентов ТП. Наличие терминальной стадии ХБП и программный гемодиализ (ПГД) вносят существенный вклад в развитие нарушений системы гемостаза у реципиентов ТП: у них имеется риск кровотечения, тромбоза и тромбоэмболических осложнений, ДВС- синдрома как до, так и после операции. Кровотечения после ТП развиваются примерно в 1,5-5% случаев, факторами их риска является ПГД, прием аспирина, антикоагулянтов, гепарина. Тромбозы как артериальные, так и венозные - в 0,5%-2% случаев; факторы их риска -атеросклероз, дефекты техники сосудистого шва, анатомические особенности - множественные артерии [80, 88]. Подозрение на тромбоз возникает при наличии таких признаков, как первичное отсутствие функции ТП, гематурия, анурия [3, 41].
У больных ХБП, обусловленной хроническим гломерулонефритом и нефротическим синдромом, перед операцией имеют место увеличение уровня фибриногена, фактора Виллебранда и снижение фибринолитической активности плазмы [43, 61].
Проведение ПГД, который получают более 90% реципиентов ТП, сопряжено с регулярной антитромботической терапией гепарином, низкомолекулярными гепаринами, либо местным введением цитрата натрия, что повышает риск кровотечений. Wu М. Y. Et а1 (2012), на основании анализа результатов 6 РКИ с участием 488 пациентов, утверждают, что местная антикоагулянтная терапия цитратом и гепаринотерапия идентичны по эффективности, однако, использование цитрата снижает риск кровотечений и не увеличивает частоту метаболического ацидоза, в связи с чем цитрат может быть рекомендован реципиентам ТП с повышенным риском кровотечений [87]. По данным Ы J.C. et а1 (2016), сравнительный анализ вариантов антитромботической терапии показал, что гепаринотерапия в терапевтической дозе увеличивает риск кровотечения после ТП, но, обеспечивает надежную защиту от тромбоза; гепаринотерапия в профилактической дозе не увеличивает частоту кровотечений (она составляет 3-3,4%) и обеспечивает профилактику тромбозов, тогда как при отсутствии гепаринотерапии тромбозы в послеоперационном периоде отмечались достоверно чаще - 1,1% против 0,4% [53]. В тоже время, антитромботическая
профилактика увеличивает риск геморрагических осложнений. По данным Pawlkky J.et al (2011), гематома области трансплантата была у 57,9% лиц, получавших антитромботическую профилактику и у 12,5% - не получавших таковую. У больных, получавших гепаринотерапию, на 1 сутки после ТП было удлинение АЧТВ - 45.9±53.2 против 30.9±7.5 сек у лиц без гематом; у них была высокая активность фактора Виллебранда вплоть до 7-14 суток: 348.8±122.2 (при 218.5±125.5 у лиц без осложнения); на 10 сутки у этих пациентов был увеличен уровень Д-димера до 1662±894 (при 757±708 в группе сравнения), причем это увеличение сохранялось до 14 суток [61]. Авторы пришли к выводу, что изменения в системе гемостаза не влияют на частоту тромботических и геморрагических осложнений ТП, хотя у лиц, получавших гепарин, риск гематомы был повышен. По данным vandenBerg TAJ et al. (2019), на фоне использования антитромботической терапии тромбоэмболические осложнения (ТЭО) были в 1,1% случаев, а кровотечения - 4,4% [80].
Nieuwenhuijs-Moeke GJ et al. (2018) показали, что тромбоз почечной артерии возникает у лиц, склонных к тромбофилии, при наличии множественных артерий трансплантата или атеросклеротических изменениях сосудов, осложнение развивается на 2-3 сут после ТП, проявляется внезапным сокращением диуреза, тромбоцитопенией, гиперкалиемией вследствие накопления тромбоцитов в трансплантате [54]. Тромбоз почечной вены может быть результатом перегиба, скручивания вены, стеноза анастомоза, гипотензии, гиперкоагуляции, острого отторжения [30]. Тромбоз может развиться интраоперационно или отсрочено, почка становится отечной, цианотичной [58]. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей может распространиться и на почечную вену или стать причиной ТЭЛА [20]. Следует учитывать, что гепарин инактивируется почками, и при неадекватной функции ТП возможна передозировка антикоагулянта. Также гепарин действует через антитромбин III, поэтому важно мониторировать его активность у больных ХБП [43].
Геморрагические и тромботические осложнения после ТП представляют риск для потери ТП, а также угрозу жизни реципиента [51]. ТП запускает каскад воспалительного ответа, что отражается на системе гемостаза. У реципиентов ТП увеличивается уровень Д-димера, тромбомодулина, особенно у лиц с высоким уровнем креатинина [35]. Нарушения гемостаза не сразу купируются после ТП. Thölking G et al. (2015) для предупреждения и лечения эндотоксемии, расстройств гемостаза и резистентных кризов отторжения почечного трансплантата считает эффективным плазмообмен [76], а Зулкарнаев А.Б. (2015) - метод экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ) [2, 5].
Неблагоприятный метаболический фон и течение периоперативного периода ТП. Важными факторами периоперативного риска при ТП являются волемические и электролитные нарушения, изменения кислотно-основного состояния, которые зависят от программы инфузионной терапии. Гиперхлоремия вызывает сужение почечных артериол и снижение СКФ [34]. По данным Nesseler Netal (2020), применение хлорида натрия 0,9% периоперативно в количестве 4832 мл и в первые 24ч после операции ТП, обусловило гиперхлоремический ацидоз в 11% случаев, приведший к отсроченной функции ТП у 20% больных [52]. Этими же авторами было показано, что время холодовой ишемии, уровень креатинина донора и периоперативный объем 0,9% NaCl являются независимыми предикторами отсроченной функции ТП. О преимуществах низко-хлоридных солевых растворов у реципиентов ТП указывается в работах Wan S., 2016. На основании метаанализа с участием 477 пациентов, 70% из которых перенесли ТП от живого донора, авторы полагают, что сбалансированные кристаллоидные растворы с низким содержанием хлоридов уменьшают риск гиперкалиемии и нарушений функции трансплантата [31, 32, 82].
Среди периоперативных факторов риска отсроченной функции ТП Freitas MH Betal (2018) выделяют технику комбинированной анестезии (OR=3,7), диализ более 60 месяцев (OR=4,77), время холодовой ишемии более 12 часов (OR=5,66), тогда как живой
донор и ранее восстановление диуреза считаются протективными факторами; частота отсроченной функции ТП по данным этих авторов составила 76,1% [28].
Механизм неблагоприятного эффекта ПГД состоит в том, что он сопряжен с колебаниями ОЦК, электролитов, калия, волемическими изменениями (потерей ОЦК), что в свою очередь обусловливает предпосылки к снижению перфузии почки и тубулярному некрозу, а также изменяет чувствительность организма к ишемии/реперфузии, ухудшая ее [48].
МА, в свою очередь, обусловливает нарушения центральной и периферической гемодинамики [47], повышение агрегации тромбоцитов и тромбогенного потенциала плазмы, гиперкалиемию, изменение чувствительности к катехоламинам [24]. МА угнетает нейромышечную передачу и таким образом влияет на течение анестезии при ТП. Обнаружено, что у больных, которым была проведена коррекция КОС периоперативно, время пробуждения от наркоза составило 23.75 ± 5.32 против 41.80 ± 5.2 мин у пациентов, без интраоперационной коррекции КОС [56]. Ряд авторов утверждают, что проведение сеанса плазмафереза с целью удаления токсинемиии, диеноконъюгатов непосредственно после ТП улучшает функцию почечного трансплантата [5, 76].
Не менее важны последствия МА для сдвига рН для ферментных систем клеток, особенно почечного трансплантата [40]. Исходно для реципиентов ТП характерно отсутствие участия почек в регуляции КОС, развитие метаболического ацидоза у них происходит вследствие снижения почечной секреции водорода в виде кислых фосфатов и солей аммония, и отсутствия почечной реабсорбции бикарбоната [29, 85]. Задержка избытка ионов водорода в условиях дефицита бикарбоната у реципиентов ТП компенсируется респираторным алкалозом, однако эта компенсация частична, а полная компенсация - невозможна [18]. Сдвиг баланса ионов водорода во вне- и внутриклеточной жидкости при этом обусловливают инактивацию ферментов, проявляющих активность исключительно при рН optima [1,19]. Сдвиг концентрации водородных ионов ведет к изменению заряда молекулы, потере конформации активного центра и утрате активности белка-фермента [11]. Инактивация ферментов дыхательной цепи митохондрий и клеточных трансмембранных ионных каналов - натрий-калий АТФ-аз, кальций-АТФаз, Н-АТФаз неизбежно ведет к усилению генерации активных форм кислорода, потере мембранного потенциала и гибели клеток [42].
References / Список литературы /Iqtiboslar
1. 2.
3.
4.
5.
6.
7.
8. 9.
10. 11.
В случае почечного трансплантата - острому канальцевому некрозу и гибели нефронов [8]. Поэтому важность обеспечения стабильного постоянства внутренней среды организма у реципиентов ТП трудно переоценить.
В исследованиях O Xare А.М. еt al. (2007), Park S С. et al. (2017) показано, что МА увеличивает риск нарушений функционирования трансплантата почки [57, 59], а Tejchman et al (2020), указывают на связь ацидоза и реперфузии почечного трансплантата [74]. Эти авторы выявили, что начало реперфузии сопряжено с усилением ацидоза и дыхательной компенсацией, что вело к снижению рСО2, а это, в свою очередь, было связано с увеличением частоты ранней потери трансплантата; более того, МА периоперативно коррелировал с потерей ТП в течение 6 месяцев после операции [74], а также и через 1 год [27].
У реципиентов ТП имеют место нарушения в системе гемостаза, обусловленные ХБП и ПГД, при этом данные о характере этих нарушений неоднозначны. В то же время, все авторы едины во мнении, что ПГД и проведение антитромботической терапии обусловливает особенности гомеостаза у реципиентов ТП, у которых присутствует риск как тромботических, так и геморрагических осложнений, а адекватность перфузии трансплантата зависит от гемореологии и центральной и периферической гемодинамики [7]. Активность компонентов системы гемостаза - эндотелия, тромбоцитов, плазменных факторов коагуляции и др. тесно связана с факторами воспаления, экзо- и эндогенными регуляторными стимулами, операционной травмой, что обусловливает ее влияние на периферическую гемодинамику.
Как видно из вышеизложенного, реципиенты ТП имеют целый комплекс метаболических расстройств. Поддержание сохранности трансплантата в условиях исходно скомпрометированного гомеостаза в организме реципиента требует выяснения механизмов его нарушения на всех этапах вмешательства для своевременной коррекции. Учитывая высокий риск тромботических и геморрагических нарушений вследствие длительного ПГД, а также высокую частоту встречаемости метаболического ацидоза у реципиентов ТП и его тесную связь с вазомоторными, гемодинамическими нарушениями и непосредственное влияние на активность внутриклеточных ферментных систем, исследование состояния сердечно-сосудистой системы у таких пациентов крайне необходимо.
Ватазин А.В., Зулькарнаев А.Б. Трансплантация почки как оптимальный метод лечения хронической болезни почек // Лечебное дело. - 2013.-№°3.-С.47-52.
Зулькарнаев А.Б. Сорбционно-фильтрационные методы экстракорпоральной гемокоррекции при трансплантации почки // Автореф. Д.м.н., Москва, 2015.-42с
Мойсюк Я.Г. Трансплантация почки от живого родственного донора // Учебно-методическое пособие. Москва. -2018.-60с Моррисон В.В., Чеснокова Н.П., Бизенкова М.Н. Кислотно-основное состояние: типовые нарушения кислотно-основного состояния // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 3-2. - С. 273-278. Синютин А.А., Ватазин А.В., А.Б. Зулькарнаев, Р.О. Кантария, Крстич М. Применение плазмафереза для коррекции функциональных нарушений и расстройств микроциркуляции почечного аллотрансплантата в раннем послеоперационном периоде // Нефрология, 2013.- Том 17. №4.-С.83-88.
Тепаев Р.Ф., Ластовка В.А., Пыталь А.В., Савлук А.В. Метаболический ацидоз: диагностика и лечение // Педиатрическая фармакология. - 2016.-№№13 (4). -С. 385-389
Abbas F, El Kossi M, Kim JJ, Sharma A, HalawaAThromboticmicroangiopathy after renal transplantation: Current insights in de novo and recurrent disease// World J Transplant. 2018 Sep 10;8(5):122-141. doi: 10.5500/wjt. v8. i5.122.
AbbruzzeseThA, Tilney NL. Renal transplant surgery, perioperative care and postoperative complications // Clinical nephrology, Dialis, Transplantation (at Malluche et al. edition), 2005.Chapter-3.-P.1-16.
Adamczak M, Masajtis-Zagajewska A, Mazanowska O, Madziarska K, Stompór T, Wiçcek A. Diagnosis and Treatment of Metabolic Acidosis in Patients with Chronic Kidney Disease - Position Statement of the Working Group of the Polish Society of Nephrology // Kidney Blood Press Res.2018;43(3):959-969. doi: 10.1159/000490475. Epub 2018 Jun 7.
Alcázar Arroyo R Electrolyte and acid-base balance disorders in advanced chronic kidney disease //Nefrologia. 2008;28Suppl 3:87-93. Alechinsky Louise, Frederic Favreau, Petra Cechova, SofianeInal, Pierre-Antoine Faye, Cecile Ory, RaphaëlThuillier, Benoit Barrou, Patrick Trouillas, Jerome Guillard and Thierry Hauet T. Acid Improves Renal Function Recovery after Renal Warm Ischemia-Reperfusion in a Rat Model // Biomolecules 2020, 10, 439; doi:10.3390/biom10030439.
12. Ashurst IVM, Yaqoob M. A randomized trial to study the effect of bicarbonate supplementation on the rate of progression of renal failure and nutritional status in chronic kidney disease stage 4 and 5 patients // J Am SocNephrol. 2006; 17:37A
13. Bailey JL, Zheng B, Hu Z, Price SR, Mitch WE. Chronic kidney disease causes defects in signaling through the insulin receptor substrate/phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway: implications for muscle atrophy // J Am SocNephrol. 2006; 17:1388-1394.
14. Blackhall M.L., Coombes J.S., Fassett R. The relationship between antioxidant supplements and oxidative stress in renal transplant recipients: a review // ASAIO J. - 2004. - Vol. 50(5). - P. 451-457.
15. Bushinsky DA1, Hostetter T2, Klaerner G3, Stasiv Y3, Lockey C3, McNulty S3, Lee A3, Parsell D4, Mathur V5, Li E6, Buysse J3, Alpern R. Randomized, Controlled Trial of TRC101 to Increase Serum Bicarbonate in Patients with CKD //Clin J Am SocNephrol.2018 Jan 6;13(1):26-35. doi: 10.2215/CJN.07300717. Epub 2017 Nov 4.
16. Capusa C., Stefan G., Stancu S., Lipan M., Tsur L-D, Mircescu G. Metabolic acidosis of chronic kidney disease and subclinical cardiovascular disease markersFriend or foe? // Medicine. - 2017.-N°96.-P.47-56
17. Castillo-Rodriguez E1, Fernandez-Prado R, Martin-Cleary C, Pizarro-Sánchez MS, Sanchez-Niño MD, Sanz AB, Fernandez-Fernandez B, Ortiz A. Kidney Injury Marker 1 and Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin in Chronic Kidney Disease // Nephron.2017;136(4):263-267. doi: 10.1159/000447649. Epub 2016 Oct 22.
18. Chen W1, Levy DS2, Abramowitz MK. Acid Base Balance and Progression of Kidney Disease //SeminNephrol. 2019 Jul;39(4):406-417. doi: 10.1016/j.semnephrol. 2019.04.009.
19. Choi J, Bano A, Azzi J Biomarkers in Solid Organ Transplantation // Clin Lab Med. 2019 Mar;39(1):73-85. doi: 10.1016/j.cll.2018.11.003
20. Cicora F, Petroni J, Roberti J. Prophylaxis of Pulmonary Embolism in Kidney Transplant Recipients // CurrUrol Rep. 2018 Feb 23;19(2):17. doi: 10.1007/s11934-018-0759-2.PMID: 29476267 Review.
21. Crépin T, Legendre M, Carron C, Vachey C, Courivaud C, Rebibou JM, Ferrand C, Laheurte C, Vauchy C, Gaiffe E, Saas P, Ducloux D, Bamoulid J. Uraemia-induced immune senescence and clinical outcomes in chronic kidney disease patients //Nephrol Dial Transplant.-2018 Sep 6. doi: 10.1093/ndt/gfy276
22. Djamali A, Singh T, Melamed ML, Stein JH, Aziz F, Parajuli S, Mohamed M, Garg N, Mandelbrot D, Wesson DE, Astor BC. Metabolic Acidosis 1 Year Following Kidney Transplantation and Subsequent Cardiovascular Events and Mortality: An Observational Cohort Study //Am J Kidney Dis. - 2019 Jan 28. pii: S0272-6386(19)30002-2. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.12.023.
23. Dobre M, Mahboob R. and Thomas H. Hostetter. Current Status of Bicarbonate in CKD //J Am SocNephrol., 2015 .-Mar; 26(3): 515-523.
24. Dobre M, Yang W, Chen J, Drawz P, Hamm LL, Horwitz E, Hostetter T, Jaar B, Lora CM, Nessel L, Ojo A, Scialla J, Steigerwalt S, Teal V, Wolf M, Rahman M, CRIC Investigators: Association of serum bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in CKD: A report from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study // Am J Kidney Dis 2013.
25. Eustace JA, Astor B, Muntner PM, Ikizler TA, Coresh J: Prevalence of acidosis and inflammation and their association with low serum albumin in chronic kidney disease // Kidney Int, 2004.-65: 1031-1040.
26. Evenepoel P: Recovery versus persistence of disordered mineral metabolism in kidney transplant recipients // SeminNephrol 2013; 33:191203.
27. Farrugia D, Cheshire J, Begaj I, Khosla S, Ray D, Sharif A. Death within the first year after kidney transplantation - an observational cohort study // Transpl Int.- 2014; 27: 262.
28. Freitas MHB, Lima LC, Couceiro TCM, Silva WBD, Andrade JM, Freitas MHB. Perioperative factors associated with delayed graft function in renal transplant patients //J Bras Nefrol.2018 Oct-Dec;40(4):360-365. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2018-0020. Epub 2018 Aug 13.
29. Georges B, Huart J, Krzesinski JM, Jouret F. Screening and management of metabolic acidosis in patients with chronic kidney disease // Rev Med Suisse.2018 Aug 22;14(615): 1455-1458.
30. Goluza E, Topalovic MG, Hudolin T, Konosic S, Kocman IB, Peric M. Disorders of hemostasis in chronic renal failure and renal transplantation // Acta Med Croatica. 2011;65(4):337-47. PMID: 22359906 Review. Croatia
31. Gonzalez-Castro A1, Ortiz-Lasa M2, Peñasco Y2, González C2, Blanco C2, Rodriguez-Borregan JC2. Choice of fluids in the perioperative period of kidney transplantation // Nefrologia.2017 Nov - Dec;37(6):572-578. doi: 10.1016/j.nefro.2017.03.022
32. González-Castro A1, Ortiz-Lasa M2, Rodriguez-Borregan JC2, Rodrigo Calabia E3, Ruiz San Millan JC3, Dierssen Soto T4. Influence of Proportion of Normal Saline Administered in the Perioperative Period of Renal Transplantation on Kalemia Levels //Transplant Proc.2018 Mar;50(2):569-571. doi: 10.1016/j.transproceed.2017.06.040
33. Gutierrez, M O. M. Mannstadt, Isakova T. Fibroblast 'growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis // The New England Journal of Medicine, vol. 359, no. 6, pp. 584-592, 2008.
34. Hadimioglu N., ImanSaadawy, TayyupSaglam, ZekiErtug, AyhanDinckan the Effect of Different Crystalloid Solutions on Acid-Base Balance and Early Kidney Function After Kidney Transplantation // International Anesthesia Research Society. - 2008.-Vol. 107:264-269.
35. Jarczyk J, Yard BA2, HoegerS.The Cholinergic Anti-Inflammatory Pathway as a Conceptual Framework to Treat Inflammation-Mediated Renal Injury //Kidney Blood Press Res. 2019;44(4):435-448. doi: 10.1159/000500920. Epub 2019 Jul 15.
36. Jo HA, Han SS, Lee S, Kim JY, Yang SH, Lee H, Yang J, Lee JP, Joo KW, Lim CS, Kim YS, Ahn C, Han JS, Kim DK. The association of tumor necrosis factor superfamily 13 with recurrence of immunoglobulin A nephropathy in living related kidney transplantation // BMC Nephrol. 2019 Jan 31;20(1):33. doi: 10.1186/s12882-019-1222-4
37. Khwaja A. KDIGO guidelines for care of the kidney transplant recipient // Nephron.Clin. Pract. -2010.-№116 (1). -P.c27-8.
38. Klammt S., Wojak H.J., Mitzner A. et al. Albumin-binding capacity (ABiC) is reduced in patients with chronic kidney disease along with an accumulation of protein-bound uraemic toxins // Nephrol Dial Transplant. - 2012. - Vol. 27(6). - P. 2377-2383.
39. Laboux T, Azar R. Dietary control of metabolic acidosis in chronic kidney disease // NephrolTher.2019 Dec;15(7):491-497. doi: 10.1016/j.nephro.2018.12.001. Epub 2019 May 2.
40. Leninger principles of biochemistry, 7 editions. D.L. Nelson, M.M. Cox., New York, 2019.
41. Lentine K.L., Kasiske B.L., Levey A.S., Adams P.L., Alberu J, Bakr M.A., Gallon L., Garvey C.A. et al. KDIGO Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Care of Living Kidney Donors // Transplantation. -2017.-Vol.101 (8S Suppl.1).-P/S1-109.
42. Lo Sorena B., Richard T. Blaszak, Parajuli N. Targeting Mitochondria during Cold Storage to Maintain Proteasome Function and Improve Renal Outcome after Transplantation// Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3506; doi:10.3390/ijms21103506.
43. Lu Z, Wang F, Liang M. SerpinCl/Antithrombin III in kidney-related diseases //ClinSci (Lond). 2017 May 1;131(9):823-831. doi: 10.1042/CS20160669.PMID: 28424376 Free PMC article. Review.
44. Malyszko J, Koc-Zorawska E, Kozminski P, Matuszkiewicz-Rowinska J, Malyszko JS. Underrecognition and Underestimation of Disturbances in Calcium-Phosphate Balance in Kidney Transplant Recipients // Transplant Proc. 2018.-N°50(6):1790-1793.doi:10.1016/j.transproceed.2018.02.155.
45. Marco LD, Bellasi A., Raggi P. Cardiovascular Biomarkers in Chronic Kidney Disease: State of Current Research and Clinical Applicability //Hindawi Publishing Corporation Disease Markers. -2015, ID 586569, 16 pages http://dx.doi.org/10.1155/2015/586569.
46. Menon V, Tighiouart H, Vaughn NS, Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Greene T, Sarnak MJ: Serum bicarbonate and long-term outcomes in CKD // Am J Kidney Dis 2010.-56: 907-914.
47. Messa PG, Alfieri C, Vettoretti S. Metabolic acidosis in renal transplantation: neglected but of potential clinical relevance. NephrolDial Transplant. 2016;31(5):730-6. doi: 10.1093/ndt/gfv098. [PubMed:25934992].
48. Michal Wszola, Natalia Olszewska, MartaSerwanska-Swietek, Robert Kuthan,DariuszKawecki, Andrzej Berman, PiotrDomagala, Artur Kwiatkowski, AndrzejChmura Reoperation in Early Kidney Post-transplant Period as a Strong Risk Factor of Surgical Site Infection Occurrence////Transplantation proceeding https ://doi.org/ 10.1016/ j .transproceed.2019.05.018Get rights and content
49. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, Ott S, Sprague S, Lameire N, Eknoyan G. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO // Kidney Int 2006;69:1945-1953.
50. Mohamedali Mohamed, Srikanth Reddy Maddika, Anix Vyas, ViswanathanIyer, and PramilCheriyath Thyroid Disorders and Chronic Kidney Disease // Hindawi Publishing Corporation International Journal of Nephrology Volume 2014, Article ID 520281, 6 pages http://dx.doi.org/10.1155/2014/520281.
51. Mota AP, Alpoim PN, de Figueiredo RC, Simoes e Silva AC, Gomes KB, Dusse LM. Hemostatic Parameters according to Renal Function and Time after Transplantation in Brazilian Renal Transplanted Patients // Dis Markers. 2015; 2015:472750. doi: 10.1155/2015/472750. Epub 2015 Jul 1. PMID: 26229221 Free PMC article.
52. Nesseler N1,2,3, Rached A4, Ross JT5, Launey Y4,6, Vigneau C7, Bensalah K8, Beloeil H4,6,9, Malledant Y4,6, Garlantezec R10,11, Seguin P Association between perioperative normal saline and delayed graft function in deceased-donor kidney transplantation: a retrospective observational study //Can J Anaesth.2020 Jan 27. doi: 10.1007/s12630-020-01577-9.
53. Ng JC, Leung M, Landsberg D. Evaluation of Heparin Anticoagulation Protocols in Post-Renal Transplant Recipients (EHAP-PoRT Study) // Can J Hosp Pharm. 2016 Mar-Apr;69(2): 114-21. doi: 10.4212/cjhp.v69i2.1538. Epub 2016 Apr 29. PMID: 27168632 Free PMC article.
54. Nieuwenhuijs-Moeke GJ, van den Berg TAJ, Bakker SJL, van den Heuvel MC, Struys MMRF, Lisman T, Pol RA.Preemptively and non-preemptively transplanted patients show a comparable hypercoagulable state prior to kidney transplantation compared to living kidney donors //PLoS One. 2018 Jul 16;13(7): e0200537. doi: 10.1371/journal.pone.0200537. eCollection 2018.PMID: 30011293 Free PMC article. Clinical Trial.
55. Nitsch D., Grams M, Sang Y, Black C, Cirillo M., Djurdjev O., Iseki K, Jassal SK Associations of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with mortality and renal failure by sex: a meta-analysis // BMJ. 2013; 346: f324.Published online 2013 Jan 29. doi: 10.1136/bmj. f324
56. Noraee N, Fathi M, GolestaniEraghi M, Dabbagh A, Massoudi N. The Effect of Intraoperative Alkali Treatment on Recovery from Atracurium-Induced Neuromuscular Blockade inRenal Transplantation: A Randomized Trial // Anesth Pain Med. 2017 Jan 1;7(1):e42660. doi: 10.5812/aapm.42660. eCollection 2017 Feb.
57. O'Hare AM., Choi AI, Bertenthal D., et al. Age affects outcomes in chronic kidney disease. J Am SocNephrol. 2007; 18:2758-2765. [PubMed: 17855638]
58. Parajuli S, Lockridge JB, Langewisch ED, Norman DJ, KujovichJL.Hypercoagulability in Kidney Transplant Recipients // Transplantation. 2016 Apr; 100(4):719-26. doi: 10.1097/TP. 0000000000000887.PMID: 26413991
59. Park S., Kang E., Park S., Kim Y.C. Metabolic acidosis and long term clinical outcomes in kidney transplantat recipients // J Am SocNephrol, 2017.-28: 1886-1897,. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2016070793.
60. Paschoalin RP., Torregrosa JV., Sanchez-Escuredo A, Barros X, Duran CE, Campistol JM. Cinacalcet treatment for stable kidney transplantation patients with hypercalcemia due to persistent secondary hyperparathyroidism: a long-term follow-up //Transplant Proc. 2012 Nov;44(9):2588-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2012.09.049.
61. PawlickiJ., L Cierpka, R Kröl, ZiajaJ. Risk Factors for Early Hemorrhagic and Thrombotic Complications After Kidney Transplantation // Transplant Proc. 2011 Oct;43(8):3013-7. doi: 10.1016/j.transproceed.2011.07.018.PMID: 21996213
DOI: 10.1016/j .transproceed.2011.07.018
62. Piotti G, Gandolfini I, Palmisano A and Maggiore U. Metabolic risk profile in kidney transplant candidates and recipients // Nephrol Dial Transplant, 2018.-№ 1-13 doi: 10.1093/ndt/gfy151
63. Podkowi'nska Alina, DorotaFormanowicz Chronic Kidney Disease as Oxidative Stress- and Inflammatory-Mediated Cardiovascular Disease// Antioxidants 2020, 9, 752; doi: 10.3390 /antiox 9080752 www.mdpi.com/journal/antioxidants
64. Pourafshar N1, Pourafshar S1, Soleimani M. Urine Ammonium, Metabolic Acidosis and Progression of Chronic Kidney Disease //Nephron.2018;138(3):222-228. doi: 10.1159/000481892. Epub 2017 Oct 19.
65. Raphael KL, Isakova T, Ix JH, Raj DS, Wolf M, Fried LF, Gassman JJ, Kendrick C, Larive B, Flessner MF, Mendley SR, Hostetter TH, Block GA, Li P, Middleton JP, Sprague SM, Wesson DE, Cheung AK. A Randomized Trial Comparing the Safety, Adherence, and Pharmacodynamics Profiles of Two Doses of Sodium Bicarbonate in CKD: the BASE Pilot Trial // J Am SocNephrol.2020 Jan;31(1):161-174. doi: 10.1681/ASN.2019030287. Epub 2019 Dec 17.
66. Ray SC1, Baban B2, Tucker MA3, Seaton AJ1, Chang KC1, Mannon EC1, Sun J1, Patel B1, Wilson K1, Musall JB1, Ocasio H1, Irsik D1, Filosa JA1, Sullivan JC1, Marshall B4, Harris RA3, O'Connor PM. Oral NaHCO3 Activates a Splenic Anti-Inflammatory Pathway:
Evidence That Cholinergic Signals Are Transmitted via Mesothelial Cells //J Immunol.2018 May 15;200(10):3568-3586. doi: 10.4049/jimmunol.1701605. Epub 2018 Apr 16.
67. Recio-Mayoral A, Banerjee D, Streather C, Kaski JC: Endothelial dysfunction, inflammation and atherosclerosis in chronic kidney disease—a cross-sectional study of predialysis, dialysis and kidney-transplantation patients // Atherosclerosis, 2011.-216: 446-451.
68. Roderick P, Willis NS, Blakeley S, Jones C, Tomson C. Correction of chronic metabolic acidosis for chronic kidney disease patients. Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD001890. [PubMed: 17253467].
69. Samir N. Shah, Matthew Abramowitz, Thomas H. Hostetter, Michal L. Melamed. Serum Bicarbonate Levels and the Progression of Kidney Disease: A Cohort Study // Am J Kidney Dis. 2009 August; 54(2): 270-277. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.02.014.
70. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention // Circulation 2003; 108: 2154
71. Siener R. Dietary Treatment of Metabolic Acidosis in Chronic Kidney Disease //Nutrients.2018 Apr 20;10(4). pii: E512. doi: 10.3390/nu10040512
72. Skiba K, Gojowy D, Szotowska M, Bartmanska M, Kolonko A, Cierpka L, Wiçcek A, Adamczak M. Metabolic acidosis in patients after kidney transplantation //Pol Arch Intern Med., 2018 Sep 12. doi: 10.20452/pamw.4329.
73. Smalcelj R, Kusec V. Impaired regulation of calcium excretion in kidney transplant recipients //Wien KlinWochenschr. 2011 Jun;123(11-12):334-9. doi: 10.1007/s00508-011-1575-6. Epub 2011 Jun 30.
74. Tejchman K 1 , L Domanski, J Sienko, T Sulikowski, M Kaminski, M Romanowski, K Pabisiak, M Ostrowoski, K Ciechanowski Influence of Perioperational Acid-Base Balance Disorders on Early Graft Function in Kidney Transplantation //Transplantation Proceedings 39(4):848-51.
75. Textbook of the acid-base and oxygen status of the blood, 2012.
76. Thölking G, Mesters R, Dittrich R, Pavenstädt H, Kümpers P, Reuter S. Assessment of Hemostasis after Plasma Exchange Using Rotational Thrombelastometry (ROTEM) //PLoSOne. 2015 Jun 29;10(6): e0130402. doi: 10.1371/journal.pone.0130402. eCollection 2015.PMID: 26121484 Free PMC article.
77. Thongprayoon C, Cheungpasitporn W, Mao MA, Sakhuja A, Kashani K.U-shape association of serum albumin level and acute kidney injury risk in hospitalized patients//PLoS One. 2018 Jun 21;13(6): e0199153. doi: 10.1371/journal.pone.0199153. eCollection 2018.
78. Thongprayoon C, Cheungpasitporn W3,4, Mao MA1, Sakhuja A, Erickson SB.Admissionhyperphosphatemia increases the risk of acute kidney injury in hospitalized patients // J Nephrol. 2018 Apr;31(2):241-247. doi: 10.1007/s40620-017-0442-6. Epub 2017 Oct 3.
79. Torregrosa JV, Barros X Management of hypercalcemia after renal transplantation //Nefrologia. 2013 Nov 13;33(6):751-7. doi: 10.3265/Nefrologia. pre2013. Aug.11888.
80. van den Berg TAJ, Minnee RC, Lisman T, Nieuwenhuijs-Moeke GJ, van de Wetering J, Bakker SJL, Pol RA. Perioperative antithrombotic therapy does not increase the incidence of early postoperative thromboembolic complications and bleeding in kidney transplantation - a retrospective study //Transpl Int. 2019 Apr;32(4):418-430. doi: 10.1111/tri.13387. Epub 2019 Jan 2. PMID: 30536448 Free PMC article
81. Vanholder RC, Glorieux GL. An overview of uremic toxicity // HemodialInt. - 2003; 7(2): 156-161.
82. Wan S, Roberts MA, Mount P. Normal saline versus lower-chloride solutions for kidney transplantation //Cochrane Database Syst Rev. 2016 Aug 9;(8):CD010741. doi: 10.1002/14651858.CD010741.pub2.
83. Wesson D.E., Simoni J., Broglio K., Sheather S. Acid retention accompanies reduced GFR in humans and increases plasma levels of endothelin and aldosterone // Am J Physiol RenalPhysiol, 2011.- 300: F830-F837.
84. Wesson DE, Mathur V, Tangri N, Stasiv Y, Parsell D, Li E, Klaerner G, Bushinsky DA. Long-term safety and efficacy of veverimer in patients with metabolic acidosis in chronic kidney disease: a multicentre, randomised, blinded, placebo-controlled, 40-week extension //Lancet.2019 Aug 3;394(10196):396-406. doi: 10.1016/S0140-6736( 19)31388-1. Epub 2019 Jun 24.
85. Wiegand A, Ritter A, Graf N, Arampatzis S, Sidler D, Hadaya K, Müller TF, Wagner CA, Wüthrich RP, Mohebbi N. Preservation of kidney function in kidney transplant recipients by alkali therapy (Preserve-Transplant Study): rationale and study protocol // BMC Nephrol.2018 Jul 13;19(1):177. doi: 10.1186/s12882-018-0956-8.
86. Williams B.O. Insights into the mechanisms of sclerostin action in regulating bone mass accrual // J Bone Miner Res 2014; 29:24-28.
87. Wu D.Y., Shinaberger C.S., Regidor D.L., McAllister C.J., Kopple J.D., Kalantar-Zadeh K. Association between serum bicarbonate and death in hemodialysis patients: Is it better to be acidotic or alkalotic? // Clin J Am SocNephrol. -2006.-1: 70-78.
88. WuM.Y., HsuY.H., BaiC.H., LinY.F., WuC.H., TamK.W. Regional citrate versus heparin anticoagulation for continuous renal replacement therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials // Am J Kidney Dis. 2012 Jun;59(6):810-8. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.11.030. Epub 2012 Jan 5. PMID: 22226564 Review.
89. ZegarskaJ, HryniewieckaE, ZochowskaD, SamborowskaE, JazwiecR3, MaciejK, NazarewskiS, DadlezM, PaczekL. Evaluation of the Relationship Between Concentrations of Tacrolimus Metabolites, 13-O-Demethyl Tacrolimus and 15-O-Demethyl Tacrolimus, and Clinical and Biochemical Parameters in Kidney Transplant Recipients //Transplant Proc.2018 Sep;50(7):2235-2239. doi: 10.1016/j.transproceed.2018.03.025. Epub 2018 Mar 13.
