Связь артериальной гипертонии, повышенного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и их сочетания с возникновением новых случаев сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин трудоспособного возраста Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2024;20(2):183-193

DOI:10.20996/1819-6446-2024-3013

ISSN 1819-6446 (Print)

ISSN 2225-3653 (Online)

ä 41

Ф 'y

РОССИЙСКОЕ

КАРДИОЛОГИЧЕСКОЕ

ОБЩЕСТВО

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Связь артериальной гипертонии, повышенного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и их сочетания с возникновением новых случаев сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин трудоспособного возраста

Шальнова С. А.1*, Яровая Е. Б.1-2, Метельская В. АЛ^Филичкина Е. М.1, Капустина А. В.1, Куценко В. А.1, Баланова Ю. А.1, Имаева А. Э.1, Муромцева Г. А.1, Евстифеева С. Е.1, Максимов С. А.1, Кулакова Н. В.4, Калачикова О. Н.5, Черных Т. М.6, Белова О. А.7, Артамонова Г. В.8, Гринштейн Ю. И.9, Либис Р. А.10, Ротарь О. П.11, Трубачева И. А.12, Ефанов А. Ю.13, Якушин С. С.14, Редько А. Н.15, Викторова И. А.16, Прищепа Н. Н.17, Конради А. О.10, Бойцов С. А.18, Шляхто Е. В.10, Драпкина О. М.1

''Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины Минздрава России, Москва, Россия

2Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Москва, Россия

3Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва, Россия

4Тихоокеанский государственный медицинский университет Минздрава России, Владивосток, Россия 5Вологодский научный центр Российской академии наук, Вологда, Россия

6Воронежский государственный медицинский университет им. Н. Н. Бурденко Минздрава России, Воронеж, Россия

7Кардиологический диспансер, Иваново, Россия

8Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Минобрнауки России, Кемерово, Россия

9Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск, Россия

10Оренбургский государственный медицинский университет Минздрава России, Оренбург, Россия "Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

12Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, Томск, Россия

13Тюменский государственный медицинский университет Минздрава России, Тюмень, Россия 14Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия

15Кубанский государственный медицинский университет Минздрава России, Краснодар, Россия 16Омский государственный медицинский университет Минздрава России, Омск, Россия ^Государственная поликлиника № 1, Республиканский центр общественного здоровья, Петрозаводск, Республика Карелия, Россия

18Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е. И. Чазова Минздрава России, Москва, Россия

Цель. Изучение вклада артериальной гипертензии (АГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и их сочетания в возникновение новых случаев инфаркта миокарда (ИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).

Материал и методы. Анализ основан на данных наблюдательного исследования "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в регионах Российской Федерации" (ЭССЕ-РФ), первое и второе обследования. В исследовании использовалась многоступенчатая кластерная случайная выборка, сформированная по территориальному принципу на базе лечебно-профилактических учреждений. Определялась информация о социально-демографических данных (пол, возраст, образование, достаток), статус курения и анамнез заболеваний. Артериальное давление (АД) измеряли автоматическим тонометром. Образцы крови и ее производных (сыворотка и плазма) хранились при температуре -70°С. В анализ включили результаты определения уровня ХС ЛНП, за повышенный уровень которого (ГиперЛНП) принимали уровень >3 ммоль/л. Проводилось проспективное наблюдение за возникновением новых случаев после удаления из исходной выборки пациентов с ишемической болезнью сердца, ИМ, ОНМК. Медианное время наблюдения - 7,5 лет. Размер выборки составил 19 794 человека. Было выявлено 356 нефатальных случаев ССЗ, в том числе 222 ИМ и 174 случаев ОНМК.

Результаты. Средний возраст выборки составил 44,7 лет, мужчин - 43,2 лет, женщин - 45,2 лет. Распространенность изолированных форм АГ, ГиперЛНП и сочетание этих состояний составила 12,7, 30,3 и 32%, соответственно. Выявлено, что возраст был наименьшим у здоровых и лиц с ГиперЛНП, пациенты

с АГ и сочетанием факторов были старше. При анализе риска нефатальных случаев ИМ и ОНМК в моделях Кокса была сделана поправка на пол, возраст и регион. Выявлено, что изолированная АГ увеличивает риск возникновения ССЗ в 2,2 раза, изолированная ГиперЛНП в 1,9 раза, а сочетание этих нарушений сопровождается увеличением риска в 2,4 раза. Заключение. Наличие у пациентов АГ, ГиперЛНП или их сочетания удваивает риск возникновения новых случаев ИМ и ОНМК по сравнению с теми, у кого этих нарушений нет. В то же время, значимых различий между группами АГ ГиперЛНП и их сочетания выявлено не было.

Ключевые слова: артериальная гипертония, гиперлипопротеинемия низкой плотности, сердечнососудистые заболевания, новые случаи, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения. -

Для цитирования: Шальнова С. А., Яровая Е. Б., Метельская В. А., Филичкина Е. М., Капустина А. В., Куценко В. А., Баланова Ю. А., Имаева А. Э., Муромцева Г А., Евстифеева С. Е., Максимов С. А., Кулакова Н. В., Калачикова О. Н., Черных Т. М., Белова О. А., Артамонова Г В., Гринштейн Ю. И., Либис Р. А., Ротарь О. П., Трубачева И. А., Ефанов А. Ю., Якушин С. С., Редько А. Н., Викторова И. А., Прищепа Н. Н., Конради А. О., Бойцов С. А., Шляхто Е. В., Драпки-на О. М. Связь артериальной гипертонии, повышенного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и их сочетания с возникновением новых случаев сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин трудоспособного возраста. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2024;20(2):183-193. РО!: 10.20996/1819-6446-2024-3013. EDN МКЕ1Т

The relationship of arterial hypertension, elevated low-density lipoprotein cholesterol and their combination with the occurrence of new cases of cardiovascular diseases in men and women of working age

Shalnova S. A.1*, Yarovaya E. B.1,2, Metelskaya V. A.1-3, Filichkina E. M.1, Kapustina A. V.1, Kutsenko V. A.1, Balanova Yu. A.1, Imaeva A. E.1, Muromtseva G. A.1, Evstifeeva S. E.1, Maksimov S. A.1, Kulakova N. V.4, Kalachikova O. N.5, Chernykh T. M.6, Belova O. A.7, Artamonova G. V.8, Grinshtein Yu. I.9, Libis R. A.10, Rotar O. P.11, Trubacheva I. A.12, Efanov A. Yu.13, Yakushin S. S.14, Redko A. N.15, Viktorova I. A.16, Prishchepa N. N.17, Konradi A. O.10, Boytsov S. A.18, Shlyakhto E. V.10, Drapkina O. M.1

1 National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine, Moscow, Russia 2Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia

3Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia 4Pacific State Medical University, Vladivostok, Russia

5Vologda Research Center of the Russian Academy of Sciences, Vologda, Russia 6N. N. Burdenko Voronezh State Medical University, Voronezh, Russia 7Ivanovo Regional Cardiology Clinic, Ivanovo, Russia

8Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia

9V. F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia

10Orenburg State Medical University, Orenburg, Russia

11Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russia

12Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Tomsk, Russia

13Tyumen State Medical University, Tyumen, Russia

14I. P. Pavlov Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia

15Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia

16Omsk State Medical University, Omsk, Russia

17State Polyclinic № 1, Republican Center for Public Health, Petrozavodsk, Karelia republic, Russia 18Chazov National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russia

Aim. To evaluate the contribution of arterial hypertension (AH), high lowdensity lipoprotein cholesterol (LDL-C) level and their combination to the development of (myocardial infarction) MI and stroke.

Material and methods. The analysis is based on data from 1 and 2 observations of ESSE-RF study (Epidemiology of cardiovascular diseases in various regions of the Russian Federation)". A multi-stage cluster random sample was used, formed according to the territorial principle on the basis of medical and preventive institutions (health facilities). Socio-demographic data (gender, age, education, wealth), smoking status and medical history were determined. Blood pressure (BP) was measured twice, on the right arm, in a sitting position with an automatic blood pressure monitor. Blood samples and its derivatives (serum and plasma) were stored at a temperature of -70°C. LDL-C value was also included into analysis (LDl-C >3 mmol/l). Prospective monitoring of new cases was carried out in the initial sample without patients with coronary artery disease, MI, and stroke. The median follow-up time is 7.5 years. The sample size was 19 794. 356 non-fatal cases were identified, including 222 cases of MI and 174 cases of stroke.

Results. The average age was 44.7 years, in men - 43.2, and in women - 45.3. The prevalence of isolated forms of hypertension, high LDL-C level and its combination were 12.7%, 30.3% and 32%, respectively. It was revealed that the age was the lowest in healthy and those with an increased LDL-C, whereas those with hypertension and combined conditions were older. The risk of nonfatal cases of MI and stroke in the Cox models, was adjusted for gender, age and region. There was a significantly higher risk of new cases of nonfatal CVD in individuals with isolated hypertension compared with those with isolated LDL-C.

Conclusion. The frequency of isolated AH and isolated LDL-C were 13% and 30%, respectively. The combined condition was detected in 30%. The presence of AH, isolated LDL-C and their combinations in the sample doubled the risk of new CVD events.

Keywords: arterial hypertension, low-density hyperlipoproteinemia, cardiovascular diseases, new cases, myocardial infarction, stroke.

For citation: Shalnova S. A., Yarovaya E. B., Metelskaya V. A., Filichkina E. M., Kapustina A. V., Kutsenko V. A., Balanova Yu. A., Imaeva A. E., Muromtseva G. A., Evstifeeva S. E., Maksimov S. A., Kulakova N. V., Kalachikova O. N., Chernykh T. M., Belova O. A., Artamonova G. V., Grinshtein Yu. I., Libis R. A., Rotar O. P., Trubacheva I. A., Efanov A. Yu., Yakushin S. S., Redko A. N., Viktorova I. A., Prishchepa N. N., Konradi A. O., Boytsov S. A., Shlyakhto E. V., Drapkina O. M. The relationship of arterial hypertension, elevated low-density lipoprotein cholesterol and their combination with the occurrence of new cases of cardiovascular diseases in men and women of working age. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2024;20(2):183-193. DOI: 10.20996/1819-6446-2024-3013. EDN IWKEIT

Corresponding Author (Автор, ответственный за переписку): [email protected]

Received/Поступила: 30.01.2024

Review received/Рецензия получена: 09.02.2024

Accepted/Принята в печать: 26.04.2024

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в основном атеросклеротического генеза, до настоящего времени занимают первое место в структуре общей смертности. Согласно последнему отчету Всемирной федерации сердца, смертность от ССЗ во всем мире возросла с 12,1 млн в 1990 г. до 20,5 млн в 2021 г.1. В Российской Федерации (РФ) ССЗ ежегодно уносят около 900 000 жизней2.

В отчете Всемирной федерации сердца подчеркивается, что высокое артериальное давление (АД), загрязнение воздуха, употребление табака и повышенный уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ГиперЛНП) являются одними из основных факторов риска (ФР) смерти от ССЗ. В целом, ключевым выводом является то, что ФР различаются в разных регионах, что делает жизненно важной осведомленность разных стран о соответствующем профиле риска3. ГиперЛНП и артериальная гипертония (АГ) давно известны как основные модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска, которые уже много лет определяют портрет кардиологического больного [1, 2].

АГ в настоящее время страдает примерно треть населения в мире [2]. Имеющиеся различия в распространенности АГ между странами хорошо показаны в крупных мета-анализах и эпидемиологических исследованиях [3, 4]. Согласно данным С. А. Бойцова и соавт. и Ю. А. Балановой и соавт., в РФ в настоящее время почти половина взрослого населения имеет повышенное АД [5, 6]. При этом отмечается значимое преобладание этого показателя среди мужчин. В свою очередь, по данным исследования ЭССЕ-РФ, частота ГиперЛНП в нашей стране составляет около 60% [7, 8], что значительно превышает распространенность этого ФР в США [9].

В 2004 г. была опубликована работа M. L. Johnson и соавт., которая подчеркнула более высокий вклад сочетанного влияния этих двух факторов на распространенность ИБС по сравнению с влиянием изолированных АГ и ГиперЛНП, иными словами, АГ и ГиперЛНП действуют синергично, увеличивая сер-

1 World Heart Report 2023: Confronting the World's Number One Killer. Geneva, Switzerland. World Heart Federation. 2023. Available at https://world-heart-federation.org/ (27.02.2024)

2 Демографический ежегодник России. 2023: Статистический справочник. М.: Росстат. 2023. [По состоянию на 27.02.2024]. Доступен по адресу: https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.1429aaee-65ddac2f-11a48f7c-74722d776562/https/rosstat.gov.ru/folder/210/document/13207

3 Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME). GBD Compare Data Visualization. Seattle, WA: IHME, University of Washington, 2020. Available at http://vizhub.healthdata.org/gbdcompare. (18 March 2023).]

дечно-сосудистый риск [10]. Авторы показали, что примерно у одной трети включенных в исследование было выявлено сочетание этих состояний. По нашему мнению, врачи-клиницисты должны знать о довольно существенной доле пациентов, страдающих АГ и дислипидемией, и иметь возможность одновременного назначения липидснижающей и антиги-пертензивной терапии в одной таблетке [11]. В РФ имеются единичные работы, посвященные этой проблеме. Так, в 2022 г были опубликованы данные эпидемиологического исследования, проведённого в Сибирском регионе [12], который впервые показал бремя распространенности двух ведущих ФР, каждый из которых и по отдельности является прогностически неблагоприятным.

Цель исследования - изучить вклад АГ, ГиперЛНП и их сочетания в развитие новых случаев инфаркта миокарда (ИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).

Материал и методы

Проанализированы данные наблюдательного исследования "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации (ЭССЕ-РФ)" [13]. В данной работе использовались результаты, полученные в исследовании ЭССЕ-РФ первого и второго обследований, включающих республику Карелия, Приморский, Красноярский и Краснодарский края, Вологодскую, Ивановскую Омскую, Рязанскую и Тюменскую области, Оренбург, Санкт-Петербург и Томск. Исследование ЭССЕ-РФ было одобрено независимым этическим комитетом трех федеральных центров: Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины (НМИЦ ТПМ) Минздрава России; НМИЦ кардиологии им. акад. Е. И. Чазова Минздрава России и НМИЦ им. В. А. Алмазова Минздрава России. Второе обследование исследования ЭССЕ-РФ проводилось под эгидой НМИЦ ТПМ. Каждый участник исследования подписал информированное согласие, включающее разрешение на использование биообразцов для целей научных исследований.

В исследовании ЭССЕ-РФ использовалась многоступенчатая кластерная случайная выборка, сформированная по территориальному принципу на базе лечебно-профилактических учреждений. Краткое описание формирования выборки: 1 шаг - случайно отбирались поликлиники; 2 шаг - в каждой поликлинике случайно отбирались врачебные участки; 3 шаг -на каждом участке случайно отбирали домохозяйство,

Таблица 1. Исходы в изучаемой выборке после исключения ССЗ в анамнезе

Все, n=19313 Мужчины, n=7728 Женщины, n=11585 p-значение

Нефатальные КТ, n (%) 356 (1,8) 186 (2,4) 170 (1,5) <0,001

Только нефатальный ИМ, n (%) 182 (0,9) 107 (1,4) 75 (0,6) <0,001

Только нефатальные ОНМК, n (%) 134 (0,7) 56 (0,7) 78 (0,7) 0,724

Нефатальные ИМ и ОНМК, n (%) 40 (0,2) 23 (0,3) 17 (0,1) 0,034

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, КТ — конечные точки, ИМ — инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

Таблица 2. Исходные характеристики изучаемой выборки в зависимости от пола

Показатель Все, n=19794 Мужчины, n=8010 Женщины, n=11784 р-значение

Возраст, лет 44,7±11,5 43,2±11,5 45,8+11,3 <0,001

АГ, п (%) 8845 (44,7) 3755 (46,9) 5090 (43,2) <0,001

ГиперЛНП, п (%) 12321 (62,2) 4986 (62,2) 7335 (62,2) 1,000

Изолированная АГ, п (%) 2515 (12,7) 1200 (1 5,0) 1315 (11,2) <0,001

Изолированная ГиперЛНП, п (%) 5991 (30,3) 2431 (30,3) 3560 (30,2) 0,838

Сочетание АГ и ГиперЛНП, п (%) 6330 (32,0) 2555 (31,9) 3775 (32,0) 0,840

Ожирение (ИМТ >30 кг/м2), п (%) 5912 (30,0) 2102 (26,4) 381 0 (32,5) <0,001

Курение в настоящее время, п (%) 4643 (23,5) 2975 (37,2) 1668 (14,2) <0,001

Гипергликемия >7 ммоль/л или СД2Т, п (%) 1179 (6,0) 482 (6,0) 697 (5,9) 0,783

АГ — артериальная гипертония, ГиперЛНП — гиперлипопротеинемия низкой плотности, ИМТ — индекс массы тела, СД2Т — сахарный диабет 2 типа

Таблица 3. Влияние изолированных АГ и ГиперЛНП и их сочетания на возникновение новых случаев нефатальных ССЗ

Нефатальные ССЗ Оба пола Мужчины Женщины

ОР (ДИ) Р ОР (ДИ) Р ОР (ДИ) р

Изолированная АГ 2,2 (1,32-3,66) 0,002 2,18 (1,08-4,39) 0,029 2,31 (1,09-4,89) 0,030

Изолированная ГиперЛНП 1,9 (1,19-3,04) 0,007 2,08 (1,08-4) 0,029 1,8 (0,91-3,55) 0,089

Сочетание АГ и ГиперЛНП 2,4 (1,51-3,81) <0,001 2,34 (1,23-4,43) 0,009 2,59 (1,32-5,07) 0,006

АГ — артериальная гипертония, ГиперЛНП — гиперлипопротеинемия низкой плотности, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ОР — относительный риск, ДИ — доверительный интервал

Таблица 4. Влияние изолированных АГ и ГиперЛНП и их сочетания на возникновение новых случаев нефатального ИМ

Новые случаи ИМ Оба пола Мужчины Женщины

ОР (ДИ) Р ОР (ДИ) P ОР (ДИ) P

Изолированная АГ 1,83 (0,91-3,65) 0,089 1,71 (0,74-3,99) 0,212 1,98 (0,59-6,64) 0,267

Изолированная ГиперЛНП 2,23 (1,2-4,15) 0,011 2,19 (1,02-4,69) 0,044 2,23 (0,76-6,55) 0,143

Сочетание АГ и ГиперЛНП 2,43 (1,31-4,49) 0,005 2,15 (1,01-4,56) 0,047 2,8 (0,96-8,15) 0,059

АГ — артериальная гипертония, ГиперЛНП — гиперлипопротеинемия низкой плотности, ИМ — инфаркт миокарда, ОР — относительный риск, ДИ — доверительный интервал

из которого приглашали подходящего по возрасту и полу потенциального участника обследования. Более подробно протокол представлен ранее [13].

Проведен опрос по стандартной анкете, содержащей информацию о социально-демографических данных (пол, возраст, образование, достаток), статусе курения и анамнезе заболеваний, а также физи-кальные исследования, включая антропометрические

измерения: рост, вес, окружность талии (ОТ), расчет индекса массы тела (ИМТ). АД и частоту пульса измеряли дважды, на правой руке, в положении пациента сидя автоматическим тонометром. В анализ включали среднее из двух измерений.

Пробоподготовку, т.е. получение сыворотки и плазмы крови, проводили в лечебно-профилактических учреждениях региона сразу после взятия крови по

Рисунок 1. Возрастные характеристики выборки

Таблица 5. Влияние изолированных АГ и ГиперЛНП и их сочетания на возникновение новых случаев нефатального ОНМК

Нет АГ и ГиперЛНП Изолированная ГиперЛНП Изолированная АГ Сочетание АГ и ГиперЛНП

Пол

F^ Женщины ^ Мужчины АГ — артериальная гипертония, ГиперЛНП — гиперлипопротеинемия низкой плотности

Новые случаи ОНМК Все Мужчины Женщины

ОР (ДИ) Р ОР (ДИ) Р ОР (ДИ) Р

Изолированная АГ 2,92 (1,44-5,92) 0,003 4,46 (1,29-1 5,37) 0,018 2,43 (0,98-6,04) 0,057

Изолированная ГиперЛНП 1,58 (0,8-3,12) 0,189 1,92 (0,55-6,76) 0,310 1,61 (0,71-3,66) 0,257

Сочетание АГ и ГиперЛНП 2,56 (1,33-4,95) 0,005 3,9 (1,19-12,8) 0,025 2,28 (1-5,2) 0,050

АГ — артериальная гипертония, ГиперЛНП — гиперлипопротеинемия низкой плотности, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, ОР — относительный риск, ДИ — доверительный интервал

стандартной методике. Образцы сыворотки и плазмы крови (далее биообразцы) замораживали после аликвотирования при температуре -25°С в пробирках типа эппендорф по 500-1000 мкл. Из региона не более, чем через 2 нед, образцы доставляли в НМИЦ ТПМ на сухом льду при температуре -50°С. Хранились образцы при температуре -70°С. В анализ включили результаты определения уровня ХС ЛНП.

Для каждого участника устанавливался статус курения: никогда не курил, курит в настоящее время, бросил более года назад. Ожирение определя-

лось как ИМТ >30 кг/м2, и/или ОТ >102 см для мужчин и >88 см женщин (абдоминальное ожирение). АГ диагностировалась при уровне систолического АД (САД) >140 мм рт.ст. и/или диастолического АД (ДАД) >90 мм рт.ст., или при приеме антигипер-тензивных препаратов. Использование диаграммы Венна позволило выделить две группы пациентов -с изолированной АГ (без ГиперЛНП) и с изолированной ГиперЛНП (без АГ).

В проспективное когортное наблюдение, в котором собирались конечные точки (КТ - новые слу-

Нефатальная КТ

Время

Группы

— АГ и ГиперЛНП — Без АГ и без ГиперЛНП

— Изолированная АГ —ИзолированнаяГиперЛНП

АГи ГиперЛНП одновременно Изолированная АГ Изолированная ГиперЛНП

Изолированная АГ 0,089 - -

Изолированная ГиперЛНП 0,619 0,172 -

Нет АГ и нет ГиперЛНП <0,001 <0,001 <0,001

КТ — конечная точка, АГ — артериальная гипертония, ГиперЛНП — гиперлипопротеинемия низкой плотности

Рисунок 2А. Кривые Каплана-Мейера, отражающие возникновение общей КТ — нефатальные сердечно-сосудистые события в группах АГ, ГиперЛНП и их сочетанием в популяции ЭССЕ-РФ

чаи возникновения ИМ и или ОНМК), включены выборки из населения указанных выше регионов. Сбор КТ осуществлялся один раз в два года с помощью прямого и непрямого контакта. В первую очередь устанавливали жизненный статус участника, затем причины смерти и новые случаи ССЗ. Данные по смертности получали из регионального регистра с закодированными причинами смерти по международной классификации болезней (МКБ-10). Заболеваемость проверялась и уточнялась по историям болезни и в фонде обязательного медицинского страхования. Регистрировали первое нефатальное заболевание: ИМ и/или ОНМК. Пациенты с первичной КТ "сердечно-сосудистая смерть" исключались из анализа.

Медиана периода наблюдения для всей выборки составила 7,5 [3,9; 8,7] лет. Для исследования ЭССЕ-РФ первое обследование — 8,5 [7,4; 8,7] лет, для исследования ЭССЕ-РФ2 — 3,8 [3,7; 3,9] лет.

Для оценки влияния изолированных АГ и ГиперЛНП или их сочетания на возникновение ИМ и ОНМК из выборки исключили всех пациентов с ИБС или ИМ и/ или ОНМК, после чего размер выборки сократился до 19 794 человек. Было выявлено 356 нефатальных случая (табл. 1).

При этом ИМ в анамнезе чаще регистрировался у мужчин (1,4 против 0,6%, р<0,001), а частота ОНМК не различалась по полу.

Статистический анализ проведен при помощи среды R 4.1 с открытым исходным кодом. Возраст описан при помощи среднего и стандартного отклонения (M±SD). Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах. Сравнение непрерывных показателей между двумя независимыми группами проведено при помощи критерия Манна-Уитни, дискретных — при помощи точного двустороннего критерия Фишера. Оценка вклада ФР в возникновение новых случаев ИМ и ОНМК про-

1,00

0,99

¡£ 0,98

и

0

ш ш m

1 0,97 .0

QQ

0,96

0,95

0 1000 2000 3000

Время

Группы

— АГ и ГиперЛНП — Без АГ и без ГиперЛНП

— Изолированная АГ —ИзолированнаяГиперЛНП

АГ и ГиперЛНП одновременно Изолированная АГ Изолированная ГиперЛНП

Изолированная АГ 0,391 - -

Изолированная ГиперЛНП 0,089 0,391 -

Нет АГ и нет ГиперЛНП <0,001 0,005 0,029

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, АГ — артериальная гипертония, ГиперЛНП — гиперли-попротеинемия низкой плотности

Нефатальное ОНМК

^fcz— 1

-л—. V--------------V—г 1

ï-----------L.

—- 1...

Рисунок 2Б. Кривые Каплана-Мейера, отражающие возникновение нефатального ОНМК в группах АГ, ГиперЛНП и их сочетанием в популяции ЭССЕ-РФ

водилась с использованием многофакторных моделей пропорциональных рисков Кокса с поправкой на пол, возраст и регион. Для изучаемых ФР приведены отношения рисков (ОР) и 95% доверительные интервалы (ДИ). Кривые выживаемости построены методом Каплана-Мейера. Сравнение кривых выживаемости проводилось при помощи лог-рангового критерия с поправкой Холма-Бонферрони для множественных сравнений. Для более точного анализа выживаемости проведено сопоставление групп по полу и возрасту по пятилетиям. Сопоставление групп было проведено с помощью пакета та1хЫ1 в среде R. Каждому участнику одной из исследуемых групп подбирались в соответствие участники из других групп того же пола и в той же возрастной категории. Уровень значимости для всех проверяемых гипотез принят равным 0,05.

Результаты

В табл. 2 представлена исходная характеристика параметров выборки в отсутствие ИБС, ИМ и ОНМК. Женщины были значимо старше мужчин, но мужчины имели большую распространенность АГ (43,2% против 46,9%, р<0,001). Частота ГиперЛНП у мужчин и женщин практически идентична. Всего 11,2% у женщин составила изолированная АГ, и 15,0% у мужчин. По частоте изолированной ГиперЛНП, а также сочетания ГиперЛНП и АГ мужчины и женщины не различались.

Ожирение значимо чаще выявлялось у женщин, курили чаще мужчины, а различий по полу по частоте СД2Т не было.

Отмечена тенденция последовательного увеличения возраста, начиная с нормальных значений АД и ХС ЛНП (рис. 1). Однако выявлены значимые разли-

Нефатальный ИМ

—1

-Ч,

— 1---aV 1___

— 1___

-L_ -1

0 1000 2000 3000

Время

Группы

— АГ и ГиперЛНП — Без АГ и без ГиперЛНП

— Изолированная АГ —ИзолированнаяГиперЛНП

АГи ГиперЛНП одновременно Изолированная АГ Изолированная ГиперЛНП

Изолированная АГ 0,034 - -

Изолированная ГиперЛНП 0,548 0,010 -

Нет АГ и нет ГиперЛНП <0,001 0,010 <0,001

ИМ — инфаркт миокарда, АГ — артериальная гипертония, ГиперЛНП — гиперлипопротеинемия низкой плотно-

Рисунок 2В. Кривые Каплана-Мейера, отражающие возникновение нефатального ИМ в группах АГ, ГиперЛНП и их сочетанием в популяции ЭССЕ-РФ

чия между группами с АГ и сочетанием ее с ГиперЛНП, и с группой лиц, не имеющих ФР

Использование моделей пропорциональных рисков Кокса позволило выявить вклад АГ, ГиперЛНП и их сочетания в возникновение новых случаев нефатальных КТ Во всех моделях введена поправка на пол, возраст и регион. Прежде всего обращает на себя внимание значимо более высокий риск возникновения новых случаев нефатальных КТ у лиц с изолированной АГ по сравнению с теми, у кого выявлена изолированная ГиперЛНП (табл. 3). Это значимо для всех категорий, кроме женщин с изолированной ГиперЛНП. При сочетании АГ и ГиперЛНП риск возникновения новых случаев был самым высоким. Так, если изолированная АГ увеличивает риск возникновения ССЗ в 2,2 раза, а изолированная ГиперЛНП в 1,9 раза, то сочетание этих нарушений сопровождается более выраженным увеличением риска

(в 2,4 раза), однако различия между группами не достигли статистической значимости.

Вместе с тем, новые случаи ИМ возникали чаще у мужчин, имеющих ГиперЛНП или сочетание этого нарушения с АГ, и практически не выявлялись у женщин (табл. 4). У лиц с АГ риск развития ИМ оказался наименьшим.

В табл. 5 представлены данные о рисках возникновения ОНМК в выборке ЭССЕ-РФ. У женщин значимых ассоциаций между АГ, ГиперЛНП и их сочетанием, с одной стороны, и возникновением новых случаев ОНМК, с другой, выявлено не было. Риск возникновения ОНМК, как можно было ожидать, был значимо выше при наличии АГ или ее сочетания с ГиперЛНП, причем самый высокий риск обнаружился у мужчин с изолированной АГ

Для трех КТ: общая нефатальная КТ, нефатальный ИМ и нефатальное ОНМК были рассчитаны кривые

Каплана-Мейера (рис. 2). Был проведен сравнительный анализ КТ в зависимости от нарушений: изолированная АГ, изолированная ГиперЛНП, их сочетание и группа без факторов риска, так называемые "здоровые" (см. рис. 2). Группа без нарушений значимо дольше остается "здоровой", то есть ССЗ не возникают. Наиболее быстро КТ возникали в группе сочетанных нарушений. Рис. 2 демонстрирует результаты сравнения кривых в группах после процедуры "matching" (n=7300) для тех же КТ. Возникновение ИМ отмечается значимо чаще в группе с ГиперЛНП и сочетании с АГ (см. рис. 2В). Примечательно, что несмотря на жесткий отбор при формировании групп (matching), отмечено значимое увеличение частоты новых случаев ИМ при ГиперЛНП. Иначе говоря, продолжительность жизни без ИМ и/или ОНМК зависит от наличия и сочетания АГ и ГиперЛНП (см. рис. 2А и 2Б).

Обсуждение

В настоящем исследовании распространенность изолированных АГ, ГиперЛНП и их сочетания в общей выборке ЭССЕ-РФ составила 12,7, 30,3 и 32%, соответственно. При этом мужчины имели значимо чаще изолированную АГ - 15%, по сравнению с женщинами (11,2%) (р<0,001). Сочетание АГ с ГиперЛНП было схожим в нашем исследовании и в Красноярском крае, который входит в исследование ЭССЕ-РФ [12]. Сравнение с данными зарубежных исследователей показало, что частота сочетанной патологии в выборке ЭССЕ-РФ оказалась выше, чем в США (18%), но ниже, чем в Литве (46%) [14, 15]. Как показано в исследовании ветеранов администрации США, общая распространенность АГ, гиперхоле-стеринемии и сочетания АГ с гиперхолестеринеми-ей составила 30, 47 и 18%, соответственно. Частота этих двух ФР ССЗ в совокупности составила 20% у женщин против 16% у мужчин (р<0,05), варьируя от 1,9% у лиц в возрасте от 20 до 29 лет до 56% у лица в возрасте >80 лет (р<0,001) [10]. В этом исследовании частота АГ практически не отличалась от полученной в нашей работе. Однако лиц с сочетанием АГ и ГиперЛНП, по нашим данным, оказалось несколько больше (в нашем исследовании 30,2 против 18% в работе американских авторов). Высокая распространенность ГиперЛНП (60 против 34% в США) а также высокая частота сочетанных нарушений тоже достаточно интересны [8, 9], что позволяет надеяться, что правильное использование такого резерва профилактики ССЗ может привести к существенному улучшению эпидемиологической ситуации в стране.

Анализ возрастных показателей в каждом из изучаемых сочетаний показал, что наиболее ранним признаком развития будущих сердечно-сосудистых событий является появление повышенного ХС ЛНП (средний возраст 43,6±10,7 года), немного позднее развивается АГ (47,3±11,0 лет), т.е., наруше-

ние липидного профиля возникает у пациента раньше, чем АГ, и, медленно воздействуя на сосудистую стенку, способствует развитию АГ, которая таким образом возникает позднее, но частота ее быстро растет по сравнению с ГиперЛНП.

Несмотря на то, что АГ и ГиперЛНП рассматриваются как два важнейших нарушения, определяющих уровень смертности населения в большинстве развитых стран мира, мы все еще недостаточно знаем, какое из них является первопричиной возникновения ССЗ [16].

В последние годы внимание исследователей привлекают результаты изучения сочетанного влияния АГ и нарушений липидного обмена на возникновение сердечно-сосудистых событий. Более того был предложен термин "липитензия" [17]. Нам представляется, что правильнее говорить о сочетании этих нарушений, поскольку необходимо их более глубокое изучение.

Согласно полученным результатам, и АГ и ГиперЛНП по отдельности и в сочетании значимо увеличивали риск возникновения ИМ и ОНМК. У мужчин все три вида нарушений (АГ, ГиперЛНП и их сочетание) значимо увеличивают риск новых случаев заболеваний, у женщин это влияние выражено слабее, что, скорее всего, связано с недостаточным числом случаев КТ при небольшом сроке наблюдения. Можно видеть и некоторое увеличение риска при одновременном воздействии обоих нарушений, хотя и не столь значительное. Тем не менее, отсюда вытекает возможность профилактического действия политаблетки с целью предотвращения фатальных осложнений. Одновременное использование препаратов с различным механизмом действия, скорее подавляет синергизм по сравнению с одним лекарственным средством [11]. Вместе с тем необходимо отметить менее выраженное влияние ГиперЛНП на возникновение новых случаев ССЗ и отсутствие значимых различий между тремя изучаемыми нарушениями. Тем не менее риск возникновения ИМ был выше у мужчин с ГиперЛНП, а риск ОНМК выше у лиц с повышенным АД. Полученные данные согласуются с данными исследований INTERHEART и INTERSTROKE. Так, INTERHEART - исследование типа случай-контроль острого ИМ в 52 странах, с изучением 15152 случаев заболевания и 14820 контрольных случаев. Цель исследования состояла в оценке важности ФР для ИМ в мире. Риск ИМ был максимальным при повышенном отношении апоВ/апоА1. Исследование INTERSTROKE, схожее по дизайну с исследованием INTERHEART, показало, что ведущим фактором риска инсульта является АГ [18, 19].

Интересной представляется публикация китайских исследователей о возникновении новых случаев АГ [20]. Было обследовано 2116 пациентов без АГ с целью изучения влияния интегрированных липид-ных индексов, объединенных термином "липидный комплекс", на прогнозирование риска впервые воз-

никшей АГ Новые случаи АГ регистрировались в течение 10 лет. Липидный комплекс положительно коррелировал с АГ (р<0,001). Среди лиц моложе 55 лет при каждом увеличении показателя липидного риска на 0,94 риск АГ увеличивался на 37%. Эта связь не зависела от избыточного веса или ожирения.

В нашем исследовании АГ и ГиперЛНП, а также их сочетание способствуют возникновению новых случаев ИМ и ОНМК у населения трудоспособного возраста.

Ограничения исследования

В качестве диагностических критериев в работе использовали утверждение пациента о наличии у него сердечно-сосудистого анамнеза, что могло повлиять на точность выявления заболеваний. Кроме того, использовался ограниченный возрастной диапазон - 25-64 лет.

Заключение

Частота изолированных АГ и ГиперЛНП в общей выборке составила 13 и 30%, соответственно.

References / Литература

1. Liu T, Zhao D, Qi Y. Global Trends in the Epidemiology and Management of Dyslipidemia. J Clin Med. 2022;11(21):6377. D0l:10.3390/jcm11216377.

2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet. 2021;398(10304):957-80. D0I:10.1016/S0140-6736(21)01330-1.

3. Chow CK, Teo KK, Rangarajan S, et al; PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology) Study investigators. Prevalence, Awareness, Treatment, and Control of Hypertension in Rural and Urban Communities in High-, Middle-, and Low-Income Countries. JAMA. 2013;310(9):959-68. D0I:10.1001/jama. 2013.1841.

4. Prospective Studies Collaboration; Lewington S, Whitlock G, Clarke R, et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet. 2007;370(9602):1829-39. D0I:10.1016/S0140-6736(07)61778-4.

5. Boytsov SA, Balanova YuA, Shalnova SA, et al. Arterial hypertension among individuals of 25-64 years old: prevalence, awareness, treatment and control. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2014;13(4):4-14 (In Russ.) [Бойцов С. А., Баланова Ю. А., Шальнова С. А. и др. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. по материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014;13(4):4-14]. D0I:10.15829/1728-8800-2014-4-4-14.

6. Balanova YuA, Shalnova SA, Kutsenko VA, et al on behalf of the participants in the ESSAY-RF study. Contribution of arterial hypertension and other risk factors to survival and mortality in the Russian population. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(5):3003 (In Russ.) [Баланова Ю.А., Шальнова С. А., Куценко В. А. и др. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Вклад артериальной гипертонии и других факторов риска в выживаемость и смертность в российской популяции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):3003]. D0I:10.15829/1728-8800-2021-3003.

7. Metelskaya VA, Shalnova SA, Deev AD, et al Analysis of atherogenic dyslipidemias prevalence among population of Russian Federation (results of the ESSE-RF Study). Profilakticheskaya Meditsina. 2016;19(1):15-23 (In Russ.) [Метельская В.А, Шальнова С. А., Деев А. Д. и др. Анализ распространенности показателей, характеризующих атерогенность спектра липопро-теинов, у жителей Российской Федерации (по данным исследования ЭССЕ-РФ). Профилактическая медицина. 2016;19(1):15-23]. D0I:10.17116/ profmed201619115-23.

8. Metelskaya VA, Shalnova SA, Yarovaya EB, et al. Lipoprotein Profile in Populations from Regions of the Russian Federation: ESSE-RF Study. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(2):931. D0I:10.3390/ijerph19020931.

Сочетанные нарушения были выявлены у 32% обследованных. При исключении из выборки случаев ИБС, ИМ и ОНМК (в анамнезе), средний возраст существенно снизился. Несмотря на это, наличие у пациентов АГ, ГиперЛНП или их сочетания удваивает риск возникновения новых случаев ИМ и ОНМК по сравнению с теми, у кого этих нарушений нет. В то же время, значимых различий между группами АГ, ГиперЛНП и их сочетание выявлено не было. Таким образом, отечественными данными подтверждена необходимость профилактики, в том числе первичной: профилактическое направление в медицине остаётся ведущим.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке НМИЦ терапии и профилактической медицины Минздрава России.

Funding. This study was supported by Natiomal Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine.

9. Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2023 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2023;147(8):e93-e621. D0I:10.1161/CIR.0000000000001123.

10. Johnson ML, Pietz K, Battleman DS, Beyth RJ. Prevalence of comorbid hypertension and dyslipidemia and associated cardiovascular disease. Am J Manag Care. 2004;10(12):926-32.

11. Kobalava ZD, Kokhan EV. Hypertension and Hypercholesterolemia: is it Time for Anti-"Lipitensive" Therapy? Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2020;16(5) :842-851 (In Russ.) [Кобалава Ж. Д., Кохан Е. В. Артериальная гипертония и гиперхолестеринемия: время анти-"липотензивной" терапии? Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020;16(5):842-51]. D0I:10.20996/1819-6446-2020-09-01.

12. Grinshtein YuI, Shabalin VV, Ruf RR, et al. Prevalence of a combination of hypertension and dyslipidemia among the adult population of a large East Siberian region. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(4):2865 (In Russ.) [Гринштейн Ю. И., Шабалин В. В., Руф Р. Р. и др. Распространенность сочетания артериальной гипертонии и дислипи-демии среди взрослого населения крупного Восточносибирского региона. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(4):2865]. D0I:10.15829/1728-8800-2021-2865.

13. Boitsov SA, Chazov EI, Shlyakhto EV, et al. Scientific and 0rganizing Committee of the Russian Federation essay. Epidemiology of cardiovascular diseases in different regions of Russia (ESSE-RF). The rationale for and design of the study. The Russian Journal of Preventive Medicine. 013;16(6):25-34 (In Russ.) [Бойцов С. А., Чазов Е. И., Шляхто Е. В. и др. Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования. Профилактическая медицина. 2013;16(6):25-34].

14. Wong ND, Lopeza V, Tang S, Williams GR. Prevalence, Treatment, and Control of Combined Hypertension and Hypercholesterolemia in the United States. Am J Cardiol. 2006;98(2):204-8. D0I:10.1016/j.amjcard.2006.01.079.

15. Kutkiene S, Petrulioniene Z, Laucevicius A, et al. Cardiovascular risk assessment of dyslipidemic middle-aged adults without overt cardiovascular disease over the period of 2009-2016 in Lithuania. Lipids Health Dis. 2018;17(1):233. D0I:10.1186/s12944-018-0883-5.

16. Dzizinsky AA. Etiological and clinical pathogenetic interrelations of atherosclerosis and arterial hypertension. Siberian Medical Journal (Irkutsk). (In Russ.) [Дзизинский А. А. Этиологические и клинико-патогенетические взаимосвязи атеросклероза и артериальной гипертонии. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2011;105(6):5-8].

17. Dalal JJ, Padmanabhan TN, Jain P, et al. LIPITENSI0N: Interplay between dyslipidemia and hypertension. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(2): 240-5. D0I:10.4103/2230-8210.93742.

18. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction

in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004; 20. 364(9438):937-52. DOI:10.1016/S0140-6736(04)17018-9.2.

19. O'Donnell MJ, Chin SL, Rangarajan S, et al; INTERSTROKE investigators. Global and regional effects of potentially modifiable risk factors associated with

acute stroke in 32 countries (INTERSTROKE): a case-control study. Lancet. 2016;388(10046):761-75. DOI:10.1016/S0140-6736(16)30506-2. Xie H, Zhuang Q, Mu J, et al The relationship between lipid risk score and new-onset hypertension in a prospective cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:916951. DOI:10.3389/fendo.2022.916951.

Сведения об Авторах/About the Authors Шальнова Светлана Анатольевна [Svetlana A. Shalnova] eLibrary SPIN 7417-2194, ORCID 0000-0003-2087-6483 Яровая Елена Борисовна [Elena B. Yarovaya] eLibrary SPIN 5591-8439, ORCID 0000-0002-6615-4315 Метельская Виктория Алексеевна [Victoria A. Metelskaya] eLibrary SPIN: 2764-8620 ORCID 0000-0001-8665-9129 Филичкина Елена Михайловна [Elena M. Filichkina] eLibrary SPIN 3153-4281, ORCID 0000-0003-3715-6896 Капустина Анна Владимировна [Anna V. Kapustina] eLibrary SPIN 1280-2172, ORCID 0000-0002-9624-9374 Куценко Владимир Александрович [Vladimir A. Kutsenko] eLibrary SPIN 8567-1789, ORCID 0000-0001-9844-3122 Баланова Юлия Андреевна [Yulia A. Balanova] eLibrary SPIN 7417-2194, ORCID 0000-0001-8011-2798 Имаева Асия Эмвяровна [Asiia E. Imaeva] eLibrary SPIN 7568-9285, ORCID 0000-0002-9332-0622 Муромцева Галина Аркадьевна [Galina A. Muromtseva] eLibrary SPIN 9872-8010, ORCID 0000-0002-0240-3941 Евстифеева Светлана Евгеньевна [Svetlana E. Evstifeeva] eLibrary SPIN 3706-2581, ORCID 0000-0002-7486-4667 Максимов Сергей Алексеевич [Sergey A. Maximov] eLibrary SPIN 4362-1967, ORCID 0000-0003-0545-2586 Кулакова Наталья Валентиновна [Natalia V. Kulakova] eLibrary SPIN 1837-2650, ORCID 0000-0001-6473-5653 Калачикова Ольга Николаевна [Olga N. Kalachikova] eLibrary SPIN 4087-8120, ORCID 0000-0003-4681-4344 Черных Татьяна Михайловна [Tatiana M. Chernykh] eLibrary SPIN 1490-7813, ORCID 0000-0003-2673-091X Белова Ольга Анатольевна [Olga A. Belova] ORCID 0000-0002-7164-0086

Артамонова Галина Владимировна [Galina V. Artamonova] eLibrary SPIN 3972-2791, ORCID 0000-0003-2279-3307 Гринштейн Юрий Исаевич [Yurii I. Grínshtein] eLibrary SPIN 1219-3804, ORCID 0000-0001-8847-235X Либис Роман Аронович [Roman A. Libis] eLibrary SPIN 8292-0051, ORCID 0000-0003-0130-990X Ротарь Ротарь Оксана Петровна [Oxana P. Rotar] eLibrary SPIN 2416-5178, ORCID 0000-0002-5530-9772 Трубачева Ирина Анатольевна [Irina A. Trubacheva] eLibrary SPIN 8605-2140, ORCID 0000-0003-1063-7382 Ефанов Алексей Юрьевич [Alexey Yu. Efanov] eLibrary SPIN 6423-3149, ORCID 0000-0002-3770-3725 Якушин Сергей Степанович [Sergey S. Yakushin] eLibrary SPIN 7726-7198, ORCID 0000-0001-7202-742X Редько Андрей Николаевич [Andrey N. Redko] eLibrary SPIN 5517-3692, ORCID 0000-0002-3454-1599 Викторова Инна Анатольевна [Inna A. Viktorova] eLibrary SPIN 5171-5592, ORCID 0000-0001-8728-2722 Прищепа Наталья Николаевна [Natalia N. Prishchepa] ORCID 0000-0001-8066-228X Конради Александра Олеговна [Aleksandra O. Konradi] eLibrary SPIN 2298-826, ORCID 0000-0001-8169-7812 Бойцов Сергей Анатольевич [Sergey A. Boytsov] eLibrary SPIN 7961-5520, ORCID 0000-0001-6998-8406 Шляхто Евгений Владимирович [Evgeniy V. Shlyakhto] eLibrary SPIN 6679-7621, ORCID 0000-0003-2929-0980 Драпкина Оксана Михайловна [Oxana M. Drapkina] eLibrary SPIN 4456-1297, ORCID 0000-0002-4453-8430