CC BY
354
кв. мкм
2
2
70
60
50
40
30
20
10
Заключение
На основании изучения морфометрических характеристик серозного рака яичников женских гонад можно констатировать, что серозные карциномы яичника, поражающие женщин репродуктивного возраста, в сопоставлении с неоплазмами этого органа у пациенток в климактерическом периоде и менопаузе отличаются меньшими размерами ракового эпителия (по цифровой квантиметрии 59,0 против 66,1 мкм2 соответственно) при вытянутой форме клетки (коэффициент формы 0,69 и 0,71 соответственно), а площадь
5. Baekelandt M. Expression of apoptosis-related proteins is an independent determinant of patient prognosis in advanced ovarian cancer / M. Baekelandt, R.Holm, J.M. Nesland et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. -Vol. 18 (22). - P.3775-3781.
6. Broders A.C. Carcinoma: Grading and practical application / A.C. Broders // Arch. Pathol. - 1926. - Vol.2 (1). - P. 376-380.
7. Lukanova A. Endogenous hormones and ovarian cancer: epidemiology and current hypotheses / A. Lukanova, R. Kaaks // Cancer Epidemiol. Biomarkers
РиСюПластичеШйтКЛШог - 2005. - Vol.14 (1). - P. 98-107.
С)*]вачим<вй:уа1аррсвЕ;[вв1Йв9Е1ра:иа10?ги0^ Еотрафербольных 8. Mogensen O. Nuclear volume and prognosis in
ной (коэффициент корцшршюфаЕен r = 0,432, p = ovarian cancer / O.Mogensen, F.B. Sorensen, P. Bichel,
0,002 и r = 0,555, р = 0,021 соотЕетстЕенно). Данные A. Jakobsen // Int. J. Gynecol. Cancer. - 1992. - Vol.2
СЕедения должны обязательно учитыгаться при опре- (3). - P. 141-146.
9 Polverino G. Survival and prognostic factors of women with advanced ovarian cancer and comple
делении и обосновании индивидуального прогнозау
эм, как дето-
женщин, страдающих овариальньп родного возраста, так-иу-пациенток с утраченной
response a: ter a carboplatin-paclitaxel chemotherapy / G. Polverino. F Parazzini, G. Stellano et al. // Gynecol. l - 2005. - Vol.99 (2). - P.343-347.
.1. Али-3 торы при раке“ичников /
стические фак-5.А. Али-Заде, А.Р. Атаки-
шев // Вопросы онкологии.—1990.—Т.36, , №8.
У^М006. 31-35 36-40 41-45 46-50
2. Винокуров алозрас т^ичникоппЗ,аілеїтомернос-
ти метастазирования и выбор адекватного лечения боль1Ьхі4іоіЛа;ВдаеЩвмкМ?І1б:-РР§іо0ЗдіЬте^5ь)-а, мкм2
10. Sardi J.E. Forable clinical behavior in young ovarian carcinoma patients: a rationale for conservative surgery / j[E. Sardi, P. Anchezar, A. Bermudez // Int. J. Gjne55l. Cancer. - 2005. - Vol.15 (5). - P.762-769.
3. Нечаева И.Д. 10-летний опыт деятельности Международного Кооперативного Центра ВОЗ по клиническому изучению опухолей яичников / И.Д. Нечаева, М.М. Буслаева, В.Л. Винокуров и др. // Вопросы онкологии. - 1981. - №2. - С. 70-73.
4. Baak J.P. The prognostic value of morphometrical features and cellular DNA content in cis-platin treated late ovarian cancer patients / J.P. Baak, N.W. Schipper, E.C. Wisse-Brekelmans et al. // Br. J. Cancer. - 1988. -Vol.57 (5). - P.503-508.
Summary E.V Novichkov, A.A.Votintsev THE SUBSTANTIATION OF FAVORABLE PROGNOSIS AT THE YOUNG WOMEN WITH SEROUS OVARIAN CARCINOMA Kirov state medical academy
The aim of current study was to detect clinical and morphological parameters having significance in prognosis of ovarian cancer in patients with saved reproductive function and in old women. The operative biopsy materials from 222 patients with serous ovarian
Доцент С.В. Хлыбова, профессор В.И. Циркин СВОБОДНЫЙ 1-ГИСТИДИН КАК ОДИН ИЗ РЕГУЛЯТОРОВ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
(обзор литературы)
Кировская государственная медицинская академия
Сокращения: АК- аминокислота (ы); АР -адрено-рецепторы; ПН- плацентарная недостаточность; СА -сократительная активность, СДМ- сократительная деятельность матки; СЗРП - синдром задержки развития плода; СРД - слабость родовой деятельности; УПР - угроза преждевременных родов; ЭСБАР - эндогенный сенсибилизатор b-АР
Гистидин представляет собой гетероциклическую аминокислоту, входящую в состав многих растительных и животных белков. Наиболее богаты гистидином говядина, свинина, домашняя птица, тунец, макрель, сыр, злаки, бананы [4,10]. К разряду белков, богатых гистидином (до 10%), относится гемоглобин [17,26].
Гистидин относится к положительно заряженным аминокислотам и обладает основными свойствами, а его изоэлектрическая точка равна 7,6. В этих условиях он проявляет свойства цвиттер-иона, т. е. обладает свойствами как аниона, так и катиона [4,17,26]. Гистидин играет уникальную роль в ферментативном катализе, так как при рН = 7,0 может попеременно выступать в роли основного или кислотного катализатора. Гистидин за счет имидазольной группы обладает способностью в больших количествах связывать ионы цинка [4,17,95], поэтому повышенная экскреция гистидина, например, при талассемии [95], сопровождается потерей цинка [4,95].
Гистидин синтезируется (в основном в печени) из АТФ и рибозы по схеме: АТФ + рибоза ® 5-фосфори-бозил-1-дифосфат ® 5-фосфорибозил-1-амин ® гистидин (или пурин) при участии фосфорибозилдифос-фатазы и амидофосфорибозилтрансферазы [17,26]. В организме часть гистидина разрушается до конечных продуктов, а часть - идет на синтез гистамина, карно-зина и других производных [17,26]. Катаболизм гистидина совершается в печени и коже с участием гис-тидазы (гистидинаммиаклиазы), за счет которой про-
исходит дезаминирование гистидина с образованием уроканиновой кислоты, которая в дальнейшем превращается в глутамат и одноуглеродные фрагменты (формимино- Н4-фолат и формил- Н4-фолат), которые, в частности, необходимы для синтеза пуриновых оснований.
Гистидин считается незаменимой АК для ребенка и заменимой - для взрослого [4,17,26], хотя полагают, что и у взрослых потребность в гистидине, которая составляет 1,5-2,0 г в сутки, лишь частично удовлетворяется за счет поступления с пищей [17]. Гистидин быстро всасывается в кишечнике и поступает в кровь через воротную систему печени и по лимфатическим сосудам; при этом его максимальная концентрация в крови достигается через 30-50 минут после приема белковой пищи [26].
Всасывание Ь-гистидина - активный процесс, в котором участвуют переносчики, работающие по механизму вторично активного транспорта. [26]. При этом выделяют натрий-независимый [26,54] и натрий-зависимый транспорт [26,54], в котором ведущую роль играет система 8МАТ3 [54]. Оба вида транспорта специфичны для гистидина. Транспорт гистидина тормозится глутамином, Ь-цистином, Ь-аргинином, Ь-аланином [54], метионином [4], но повышается под влиянием инсулина [54]. Отметим, что многие переносчики, обеспечивающие натрий-зависимый транспорт АК, в том числе система А (8МАТ2) и система N (8МАТ5), содержат остатки гистидина, за счет которых при снижении рН среды скорость переноса АК уменьшается [38].
В настоящее время гистидин определяется с помощью различных модификаций хроматографического метода, среди которых хроматография на бумаге, тонкослойная хроматография, автоматическая ионообменная хроматография [3,17,26], обращенно-фазо-вая высокоэффективная жидкостная хроматография в режиме изократического элюирования [14]. К новым способам определения гистидина относится метод, основанный на использовании капиллярного электрофоретического разделения и позволяющий определять малые количества гистидина, например, в околоплодных водах [90].
У взрослого человека концентрация гистидина в крови составляет 11 - 30 мг/л [10,11,15], причем, как показано для жителей Тайваня, ее акрофаза приходится на 21 часов, а батифаза - на 12 часов дня. [91]. От рождения до 18 лет содержание гистидина постепенно повышается [65]. За сутки с мочой выводится 113-320 мг гистидина [4]. Во влагалищной жидкости содержание гистидина у небеременных женщин такое же, как в плазме крови [13].
При исследовании физиологических эффектов гистидина установлены следующие закономерности. Гистидин, как показали опыты на грызунах, проявляет свойства тормозного медиатора, оказывая противосу-дорожный эффект [61,67]. Он усиливает эффективность антиконвульсантов - карбамазепина [61,67],
являющегося, как известно [8], блокатором рецепторов возбуждающих аминокислот, и фенитоина [61], который тормозит выделение этих аминокислот [8]. Это дает основание отнести гистидин к отрицательным модуляторам глутаматергических рецепторов. Кроме того, гистидин улучшает пространственную память [61]. Все это позволило предложить применять его в качестве адьювантного средства при эпилепсии, особенно при снижении пространственной памяти [67].
Гистидин повышает устойчивость нейронов к гипоксии, что показано в опытах на мозжечке крысят [7]. Он также препятствует повреждающему действию ишемии на нейроны гиппокампа и повышает их выживаемость в постишемическом периоде [36], что, по мнению автора, обусловлено его переходом в гистамин.
Гистидин способствует условно-рефлекторной деятельности [4,72]. В частности, в опытах на мышах выявлено [72], что гистидин препятствует негативному влиянию М-холиноблокатора скополамина в реализации условного рефлекса, и это объясняется трансформацией гистидина в гистамин.
Дефицит гистидина в организме приводит к задержке психического развития и интеллекта, что отмечено у мальчиков с болезнью Менкеса, при которой наблюдается избыточная экскреция меди и гистидина; заместительная терапия гистидином и препаратами меди, проводимая с грудного возраста у этих больных, препятствует нарушению интеллектуального развития [46]. Избыток гистидина, наблюдаемый при дефекте гистидазы, также может приводить к умственной отсталости, дефектам речи [17] и психическим нарушениям [4].
Установлено, что гистидин не влиял на микроциркуляцию в т. сгетаБ1ег взрослых золотистых хомячков, но снижал релаксирующее влияние аргинина [51]. Такой эффект, по нашему мнению, может быть связан с повышением эффективности адренергических влияний на сосуды под влиянием гистидина как сенсибилизатора а-АР. Это предположение подтверждается данными [73], согласно которым гистидин (25 мМ) в опытах на брыжеечной артерии кролика усиливал вазоконстрикторный эффект норадреналина (10-8-10-4 М), предварительно ослабленный синглет-ным молекулярным кислородом. Иначе говоря, гистидин, оказывая антиоксидантный эффект, одновременно проявлял и свойства сенсибилизатора а-АР.
Сведения о влиянии гистидина на спонтанную СА миометрия человека и животных немногочисленны и противоречивы. По нашим данным [20,27, 33], гистидин (3х10-6 г/мл) снижает частоту СА продольных полосок рога матки небеременных крыс. Но в опытах с миометрием небеременных женщин гистидин (10-8-10-4 М, ЕС50 - 2,9 х10-5М) дозозависимо повышал спонтанную СА [81], что, по нашему мнению, может быть связано со способностью гистидина повышать эффективность взаимодействия катехолами-
нов медиаторного происхождения с а-АР миометрия женщин.
Гистидин в комплексе с серебром проявляет антимикробную активность в отношении Escherichia coli, Salmonella glostrup, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Candida albicans [12] и усиливает антимикробное действие йодметроксида при лечении раневой инфекции [19]. Гистидин (в микромолярных концентрациях) усиливает цитотоксический эффект перекиси водорода [45]. Гистидин оказывает противовоспалительный эффект, ингибируя выделение цитокина ИЛ-8 и фактора некроза опухоли -альфа в кишечном эпителии [85].
Гистидин проявляет свойства антиоксиданта и ингибитора ПОЛ [2,10,50,73,76,78,83,94], так как является ловушкой синглетного кислорода [73] и других свободных радикалов [2]. В частности, гистидин снижает образование фототоксических метаболитов тетрациклина, повреждающих гемоглобин [78], тормозит ПОЛ в микросомах печени [50], уменьшает повреждение митохондрий миокарда [68], снижает уровень окисления липидов в почке и печени и повышает глютатионовую активность пероксидазы [64], препятствует повреждающему действию гамма-радиации на дисахариды и полисахариды [83]. У здоровых людей и пациентов нефропатией гистидин подавляет ПОЛ [94] и (подобно 0,5% сыворотке крови человека) ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности, т.е. оказывает антиатеросклеротический эффект [76].
Гистидин как компонент гистидин-триптофан-ке-тоглутаратного раствора способствует жизнеспособности различных органов, используемых для трансплантации [41,44,56,68]. Этот раствор способствует сохранению функциональных свойств донорской печени [41,44], поджелудочной железы и почки [44], а также изолированного перфузируемого сердца свиньи
[56]. Кардиопротективное действие гистидина легло в основу создания препарата АТФ-лонг, содержащего гистидин, АТФ, ионы магния и калия и используемого при острых и хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы [16].
Показано [35], что в физиологических условиях гистидин (за счет имидазольной группы) является компонентом буферной системы в миокарде и других тканях, обеспечивая постоянство рН, в том числе при физической нагрузке анаэробной направленности. Не случайно для животных, выполняющих в процессе своей жизнедеятельности анаэробные функции (бег, ныряние, плавание, полет), характерно повышенное содержание свободного L-гистидина и/или гистидинсодержащих дипептидов (карнозина, анзерина и ба-ленина).
Гистидин активно связывает ртуть [74], кадмий, медь, никель и цинк [84], в связи с чем его можно использовать как антидот. Действительно, гистидин ингибировал коагуляцию оксигемоглобина лошади, вызываемую ртутью [74].
Гистидин способствует росту и восстановлению тканей [4,37], в связи с чем он может использоваться для лечения травм, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [4]. Он также усиливает стимулирующее влияние Ь-цистеина на рост эпидермальных кератиноцитов [75].
Гистидин необходим для образования гемоглобина, так как в состав его входит до 10% этой аминокислоты, а дефицит гистидина, особенно в сочетании с дефицитом фолиевой кислоты, способствует развитию анемии [49,94], в связи с чем гистидин используется для лечения фолиеводефицитной анемии [49]. У здоровых людей гистидин повышает уровень эритроцитов в крови и величину гематокрита [94]. Находясь в молекуле глобина в положении Е7 и Р8, гистидин регулирует сродство гемоглобина к кислороду [17,26]. В эритроцитах имеется и свободный гистидин [48], благодаря которому повышается активный транспорт цинка, меди, кадмия и других микроэлементов в эритроциты [59].
Гистидин ингибирует агрегацию тромбоцитов у крыс [68], что, по нашему мнению, обусловлено его сенсибилизирующим действием в отношении Ъ2-АР, при активации которых, как показано нами [34], аг-регационная способность тромбоцитов снижается. Так как плазминоген относится к белкам, богатым гистидином, то дефицит гистидина в организме может приводить к повышенному тромбообразованию, что, в частности, характерно для наследственной тромбо-филии [69]. Таким образом, гистидин можно рассматривать в качестве стабилизатора агрегатного состояния крови.
Гистидин (3х10-5 г/мл) не влияет на силу сокращений изолированного сердца лягушки, но повышает положительный инотропный эффект адреналина [30]. Данные о влиянии гистидина на сократимость изолированного миокарда крысы противоречивы - по нашим данным, гистидин (10-5-10-4 г/мл) повышает ее [22], а по данным других авторов - гистидин не изменяет ее [92] и не восстанавливает после экспериментальной ишемии [1]. Гистидин в опытах на кроликах проявляет антиаритмическую активность [9] и в опытах на крысах - кардиоплегическую активность [82], что указывает на перспективность его применения в терапии аритмий.
У здоровых людей и у пациентов с нефропатией Ь-гистидин повышает гломерулярную фильтрацию и диурез, а также снижает протеинурию [94].
Гистидин (вероятно за счет перехода в гистамин) повышает секреторную активность желудка [4,10], усиливает моторику кишечника и улучшает функцию печени [4]. Гистидин, как установлено в опытах на крысах, способствует усвоению пищи и ускоряет наступление чувства насыщения [62].
Гистидин увеличивает секрецию соматотропного гормона, проявляя тем самым анаболический эффект [4], повышает уровень инсулина в крови и снижает уровень глюкозы при диабете [64], активирует
гликогенолиз в печени [10], снижает уровень в крови интерлейкина 1Ь-6, фактора некроза опухоли-альфа и фибронектина [64], повышает уровень липо протеидов высокой плотности, уменьшает уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов [94], снижает содержание холестерина в сердце и в печени [64], повышает уровень в крови креатинина, мочевины и альбумина и снижает уровень фосфатов [94].
Гистидин входит в состав активных центров многих ферментов, например, рибонуклеазы и транске-толазы [4,17,26], и регуляторных сайтов ряда рецепторов, например, сайта пуринорецепторов типа Р2Х2, связывающего ионы Н+ и ионы 2п2+ [47]. Свободный Ь-гистидин может менять активность ферментов [4,17], в частности, снижать активность АТФ-пиро-фосфорилазы [17] и повышать активность каталазы [64]. Наиболее вероятно, что в основе такого влияния лежит аллостерический механизм [4,17] - взаимодействие гистидина с аллостерическим центром фермента вызывает конформационные перестройки в его каталитическом центре и тем самым меняет активность фермента.
Гистидин входит в состав переносчиков аминокислот, в том числе системы 8МЛТ3 [93]. В то же время свободный Ь-гистидин ингибирует рН-зависиымй и рН-независмый транспорт глутамина [70,93], №+-независимый транспорта Ь-лизина [89], триптофана [63] и нейтральных аминокислот [40].
В нашей лаборатории показано, что гистидин, подобно тирозину и триптофану, а также сыворотке крови человека, повышает эффективность взаимодействия адреналина, норадреналина, партусистена и ги-нипрала с Ь-АР гладких мышц матки человека и крысы, трахеи коровы, коронарной артерии свиньи [5,20,27,33]. Например, в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс гистидин в концентрациях 2х10-6-2х10-8г/мл обратимо повышал способность адреналина (10-8 г/мл) угнетать их сократительную активность, в том числе спонтанную и вызванную гиперкалиевым (60 мМ КС1) раствором Кребса или окситоцином (5 х10-3 МЕ/мл). Гистидин повышал положительный инотропный эффект адреналина в опытах с изолированным сердцем лягушки [21,27,30]. Однако подобная закономерность не наблюдалась в опытах с изолированным миокардом крысы [22], что указывает на селективность действия гистидина в отношении Ь2-АР. Все эти данные позволяют утверждать, что гистидин является сенсибилизатором Ь2-АР прямого действия и его наряду с триптофаном и тирозином можно рассматривать в качестве компонента эндогенного сенсибилизатора Ь-АР (ЭС-БАР). Наше предположение подтвердили [96], показав, что введение гистидина (0,35 ммоль/кг) в белую жировую ткань придатка яичка крысы усиливало эффект возбуждения симпатических нервов. Это проявлялось в повышении содержания глицерина в диализате и свободных жирных кислот в сыворотке крови, т.е. в усилении липолиза.
Предполагается [27], что в основе Ъ-адреносен-сибилизирующей активности гистидина лежит алло-стерический эффект, широко представленный в живых системах [17,64]. Примером аллостерического механизма является снижение сродства гемоглобина к кислороду под влиянием 2,3-бифосфглицерата (2,3-БФГ) - присоединяясь к аллостерическому участку дезоксигемоглобина, 2,3-БФГ меняет жесткость молекулы и тем самым - размеры центра, связывающего кислород [26]. В отношении гистидина полагаем, что его присоединение к гистидинчувствительному сайту повышает сродство Ъ-АР к катехоламинам.
В литературе имеются данные о содержании гистидина в крови при различных заболеваниях у человека. В частности, при наследственном дефекте гис-тидазы (1:17000 новорожденных) развивается гипер-гистидинемия; при этом у 50% больных отмечается умственная отсталость и дефекты речи, а при полном отсутствии гистидазы возможен смертельный исход в первые три-четыре месяца жизни [4,10,71]. В лечении этого заболевания эффективны диеты с ограничением продуктов, содержащих гистидин, хотя более перспективной является замена дефектных генов ги-стидазы, что пока показано в опытах на мышах [71].
При другом наследственном заболевании - болезни Менкеса, наоборот, наблюдается низкое содержание гистидина в крови, вызванное, чаще всего, избыточной экскрецией его с мочой [46,57]. Однако и в этом случае происходит задержка интеллектуального развития ребенка [46,57] и даже его ранняя гибель
[57]. Кроме того, низкое содержание гистидина встречается при талассемии [95] и дефиците фолата [49], что сопровождается, в частности, снижением синтеза гемоглобина [4].
Снижение содержания гистидина в крови имеет место при эхинококкозе [25], хроническом гепатите [25], язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [10], экземе [4], туберкулезе [10], сахарном диабете [10,28], ревматоидном артрите [4,10], атеросклерозе [8,10] и поражении слухового нерва [4]. Введение гистидина, в том числе с пищей, дает положительный эффект при указанных заболеваниях. Запатентовано применение гистидина и для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых [88]. Отмечен положительный эффект приема гистидина при лечении аллергии [4], хотя по данным [87] избыточное поступление гистидина с пищей, наоборот, вызывает аллергию вследствие образования гистамина.
Повышение содержания гистидина в крови отмечено при маниакально-депрессивных состояниях [4], энцефалопатии [18] и острой почечной недостаточности [55]. Однако вопрос о необходимости ограничения поступления гистидина в организм при указанных заболеваниях не решен. Более того, показано, что дополнительное введение свободного гистидина дает положительный эффект при лечении гломерулонеф-рита [94].
Малочисленны сведения о содержании гистидина при сердечно-сосудистой патологии. Согласно дан-
ным [29], при стенокардии его содержание в плазме крови не изменено, а в эритроцитах - повышено. Депонирование гистидина в эритроцитах рассматривается авторами как механизм ограничения образования гистамина. В то же время при остром инфаркте миокарда, по их данным, содержание гистидина в плазме крови и в эритроцитах умеренно повышено, что связано с нарушением депонирующей функции эритроцитов.
При гипертонической болезни (ГБ), осложненной нарушениями мозгового кровообращения, содержание гистидина в крови повышено [24]. Однако по данным других исследователей, оно снижено [23] или претерпевает двухфазные изменения - снижение на начальных этапах ГБ и повышение при длительном течении [10].
Физиологические эффекты гистидина послужили основой для его использования в комплексном лечении гепатита и атеросклероза в виде 4% раствора гистидина гидрохлорида для внутримышечного введения [4,8,10].
В последние годы возрос интерес к вопросу о роли гистидина в репродукции. Показано, что гистидин (как предшественник гистамина) способствует возникновению и усилению полового возбуждения и положительно влияет на эректильную функцию [4].
Сведения литературы в отношении изменения содержания гистидина в крови у женщин при беременности и в родах малочисленны и неоднозначны. Согласно данным [6], содержание гистидина в сыворотке крови во II триместре такое же, как в I триместре, а в III триместре выше, чем во 11-м. Показано [79], что у женщин на 34-36-й неделе беременности содержание гистидина в крови выше, чем у небеременных. В то же время [11] установлено, что у женщин в конце беременности (39-40 недель) содержание гистидина снижается (на 50%) по сравнению с небеременными, но уже на 2-15-й день после родов восстанавливается. Согласно нашим данным [32], содержание гистидина в крови в I триместре беременности снижается (на 15% от уровня, характерного для небеременных женщин), а во II и III триместрах - восстанавливается и сохраняется таким в родах. При беременности увеличивается и экскреция гистидина с мочой [17], что объясняется ростом клубочковой фильтрации и рассматривается в качестве признака нормального течения беременности. Нами установлено [32], что содержание гистидина в сыворотке пуповинной крови новорожденных и в околоплодных водах было ниже, чем в крови матери (соответственно на 34% и на 50%). При этом содержание гистидина в крови плода (у, мг/л) находилось в прямой зависимости от его содержания в крови матери (х, мг/л), т.е. у = 0,54 х + 5,53 (п=11; г=0,82; р=0,002). В то же время содержание гистидина в околоплодных водах не зависело от его содержания в сыворотке пуповинной крови. Это согласуется с данными [60] об отсутствии корреляции между содержанием гистидина в плазме крови матери и в околоплодных водах при неосложненной беременности.
Таким образом, вероятнее всего, что содержание гистидина снижается в I триместре беременности (в связи с его утилизацией эмбрионом, либо с повышением клубочковой фильтрации), восстанавливается во II половине беременности и сохраняется на этом уровне до завершения родового процесса. Наличие свободного гистидина в крови матери и его присутствие в околоплодных водах, возможно, способствует ингибированию СДМ за счет проявления гистидином Ь-адреносенсибилизирующей активности [27,33]. Не исключено, что накануне родов и в родах содержание гистидина в крови может снижаться [11] в связи с его повышенным потреблением для синтеза гистамина, являющегося, как известно [33,43,52,77,86], активатором СДМ. Это снижение может способствовать уменьшению ингибирующего влияния катехоламинов на миометрий.
Анализ данных литературы [17,39,42,53,80] и результатов наших исследований [32], касающихся содержания гистидина при акушерской патологии свидетельствует, что гистидин может быть причастен к формирования некоторых из них.
Нами показано [32], что при беременности, протекающей на фоне гипертонической болезни 1-2 стадии или на фоне ВСД по гипертоническому типу, а также при гестационной гипертензии содержание гистидина в сыворотке крови было таким же, как у здоровых беременных. Оно не изменялось при гестозе (легкая и средняя степени тяжести; чистая и сочетанная формы), что согласуется и с данными [53] об отсутствии изменений в содержании гистидина при пре-эклампсии. Следовательно, гистидин не имеет прямого отношения к патогенезу гипертензивных нарушений при беременности, хотя в литературе высказано предположение о причастности к развитию преэк-лампсии его производного - гистамина [86].
У беременных с водянкой [32] содержание гистидина в крови снижено (на 26%), что мы объясняем повышением его трансформации в гистамин, который, как известно, увеличивает проницаемость капилляров и способствует формированию отеков. Наши результаты подтверждают целесообразность применения блокаторов гистаминовых рецепторов в комплексном лечении водянки.
По нашим данным [32], содержание гистидина в сыворотке крови матери при плацентарной недостаточности (ПН) с нарушением созревания плаценты и при ПН с синдромом задержки развития плода (СЗРП) такое же, как у здоровых беременных, хотя ранее было обнаружено повышение содержания гистидина в крови матери при СЗРП [80]. Данные литературы в отношении гистидина в крови плода при СЗРП противоречивы - одни авторы отмечают его снижение [39,42], а другие - не находят изменений [80]. Вместе с тем, можно согласиться с мнением этих авторов о том, что СЗРП является следствием нарушения транспорта гистидина через плаценту [39,42,80].
Нами установлено [32], что при ПН с гипоксией плода и ПН на фоне гестоза содержание гистидина
повышено (соответственно на 11,0% и 20,5%). Это можно расценить как компенсацию, направленную на повышение синтеза у матери и плода гемоглобина, который относится к классу белков, богатых гистидином [17,26], либо как следствие недостаточного трансплацентарного перехода гистидина к плоду, в связи с чем гистидин в меньшей степени проявляет свою антигипоксическую и антиоксидантную активность.
Нами также показано [32], что при ПН на фоне ХУГИ содержание гистидина в крови матери снижено (на 24%), что может быть связано с утилизацией гистидина микроорганизмами - возбудителями ХУГИ.
По нашим данным [32], при угрозе преждевременных родов (УПР), развившейся в конце II триместра беременности, содержание гистидина не меняется. Исходя из представлений о гистидине как компоненте эндогенного сенсибилизатора Ь-АР (ЭСБАР), можно утверждать, что уменьшение содержания в крови ЭСБАР, скорее всего, не является причиной УПР. Этот вывод согласуется и с нашими данными [33] о том, что при УПР Ь-адреносенсибилизирую-щая активность сыворотки крови не изменена. Вероятно снижение силы Ь-адренергического миометрий-ингибирующего механизма, вследствие чего, по нашему мнению, развивается УПР, обусловлено другими причинами, например, уменьшение содержания в миометрии числа Ь2-АР.
Нами установлено [32], что при слабости родовой деятельности (СРД) содержание гистидина в сыворотке крови было выше (на 24%), чем при неосложненном течении родов. В рамках представлений о гистидине как компоненте ЭСБАР эти данные согласуются с нашими наблюдениями [33] о том, что Ь-адре-носенсибилизирующая активность сыворотки крови при СРД выше, чем при физиологических родах. Не исключено, что причиной повышенного содержания гистидина в крови при СРД является существенное снижение скорости его перехода в гистамин. Таким образом, при СРД, с одной стороны, повышено содержание гистидина как компонента ЭСБАР, что усиливает ингибирующее влияние агонистов Ь-АР на миометрий, а с другой стороны, вероятно, снижено содержание гистамина как одного из сильнейших активаторов СДМ.
В целом представленные данные литературы и результаты наших исследований позволяют заключить, что при физиологическом течении беременности и родов наблюдается относительное постоянство концентрации свободного Ь-гистидина в крови матери, а при ряде акушерских осложнений оно может нарушаться.
В литературе также отмечено, что наследственная гипергистидинемия у беременных не сопровождается врожденными аномалиями, нарушением интеллекта и физического развития ребенка [66]. При гаст-рошизисе имеет место повышенное содержание гистидина (как и других аминокислот) в околоплодных водах, что расценивается как следствие малабсорб-ции аминокислот [60].
В целом обзор литературы указывает на важную роль гистидина в физиологических процессах и о перспективе его использования в медицине, в том числе в акушерской практике.
Список литературы
1. Алабовский В.В., Болдырев A.A., Винокуров A.A. и др. Биохимия. 1997; 1: 91-102.
2. Белизи С., Назарова И.А., Климова И.А. и др. Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999; 5: 523-525.
3. Бенсон Дж., Патерсон Дж. Новые методы анализа аминокислот, пептидов и белков М.:Мир, 1974; 9-84.
4. Болдырев А. А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине . М.: МГУ, 1998; 320 с.
5. Братухина С.В. Адренергический механизм при беременности и в родах, его роль в патогенезе слабости родовой деятельности //Автореф. дис. .. .к..м..н -М., 1997; 22 с.
6. Васильева О.В., Иванов В.П. 53-я Итоговая научная конференция, Ростов-на-Дону. 1999; 22-23.
7. Власова И.Г, Циркин В.И. Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции. М., РУДН, 2000; 49-51.
8. Вышковский Г.Л. ( ред). Энциклопедия лекарств. М.: 2004; 1503 с.
9. Елаева E. Е. Исследование противоаритмичес-кой активности композиций, созданных на основе аминокислот: Дис... канд. мед. наук. МордГУ 1999.
10. Западнюк В.И., Купраш Л.Н., Заика М.У и др. Аминокислоты в медицине. Киев: Здоровье, 1982; 139- 151.
11. Исаам Альдали. Особенности течения послеродового мастита и состояние аминокислотного спектра сыворотки крови // Автореф. дисс. канд. мед. наук. 1987; 16 с.
12. Казаченко А.С., Леглер Е.В., Перьянова О.В. и др. Хим.-фармац. ж. 2000; 5: 34-35.
13. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. СПб.: ООО "Нева-Люкс", 2001; 364 с.
14. Краснова И.Н., Карцова Л.А., Черкас Ю.В. Ж. анал. химии. 2000; 1: 66-74 .
15. Куцарев И.П. Показатели жидкостных систем человека в норме: Справочник для врачей и клинических лаборантов. Ростов-на- Дону: "Феникс", 2003; 110 с.
16. Липкан Г.М., Мхитарян Л.С., Кутняк В.Н. Ж. практич. лжаря. 1999; 4: 56-59.
17. Марри Р., Греннер Д., Мейес Р., Родуэлл В. Биохимия человека. М.: Мир, 1993. в 2-т томах; Т. 1: 381 с; Т.2: 414 с.
18. Нажмидинова М.Н. Матер. 8 Междунар. симп. "Экол.-физиол. пробл. адапт.", М., 1998; 268-269.
19. Намоконов Е.В., Сизоненко В.А., Ермаков В.С. Забайк. мед. вестн. 1999; 1-4: 24-25.
20. Ноздрачев А.Д., Туманова Т.В., Дворянский С.А. и др. Докл. РАН. 1998; 363 (1): 133-136.
21. Пенкина Ю.А., Проказова Н.В. Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике: Тез. докл. V молодежной научной конф. Сыктывкар, 2006; 87-89.
22. Пенкина Ю.А., Циркин В.И. Успехи современного естествознания, 2006.
23. Рыбачук И.А., Денисюк В.И. Врачебное дело. 1976; 7: 73-76.
24. Савенко С.Н., Владковский И.К, Майданин Ф.Э. Журнал невропатол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1971; 71 (9): 1331 - 1336.
25. Садыков В.М., Стреляева А.В., Чебышев Н.В. и др. Мед. паразитол. и паразитар. болезни. 2000; 3: 40-43.
26. Северин Е.С. (ред.) Биохимия. М.: ГОЭТАР-МЕД, 2003; 784 с.
27. Сизова Е.Н., Циркин В.И. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов b-адрено- и М-холинореактивности. Киров: Изд-во ВСЭИ, 2006; 183 с.
28. Терентьева Е.А., Баканов М.И., Кукса В.П. Медицинский научный и учебно - методический журнал. 2002; 11: 92-94.
29. Тондий Л.Д., Штерн М.Р. Врачебное дело. 1975; 3: 34-38.
30. Трухин А.Н., Циркин В.И., Сизова Е.Н. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004; 138 (8): 144-131.
31. Хлыбова С.В.. Циркин В.И., Дворянский С.А. Журнал акушерства и женских болезней. 2006; 2: 2024.
32. Хлыбова С.В., Циркин В.И. Успехи современного естествознания. 2006.
33. Циркин В.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции). Киров, 1997; 270 с.
34. Яговкина Н.В., Хлыбова С.В., Циркин В.И., Дворянский С.А. Успехи современного естествознания. 2006; 8: 68-69.
35. Abe H. Докл. междунар. раб. совещ. по конформации биомикромолекул. Нейрохимия. 1996; 4: 279-287.
36. Adachi N. Brain Res. Brain. Res. Rev. 2005; 50(2): 275-286.
37. Alibardi L., Maurizii M., Toni M. et al. J. Exp. Zoolog. A Comp. Exp. Biol. 2003; 296 (1): 1-17.
38. Baird F., Pinilla-Tenas J., Ogilvie W. et al. Biochem J. 2006; 397(2): 369-375.
39. Bajoria R., Hancock M., Ward S. et al. Pediatr Res. 2000; 48 (6): 821-828.
40. Barker G., Wilins R., Golding S. et al. J. Physiol. 1999; 3: 795-808.
41. Bessems M., Doorschodt B., Albers P. et al. Liver Int. 2006; 26 (7): 880-888.
42. Bloomfield F., van Zijl P., Bauer M.et al. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002; 35 (3): 287-297.
43. Bytautiene E., Vedernikov Y., Saade G. et al, Am. J. Obstet. Gynecol. 2004; 191 (5): 1705-1710.
44. Canelo R., Hakim N., Ringe B. Int. Surg. 2003; 88 (3): 145-151.
45. Cantoni O., Giacomoni P. Gen. Pharmacol. 1997; 4: 513-516.
46. Christodoulou J., Danks D., Sarkar B. et al. Amer. J. Med. Genet. 1998; 12: 154-164.
47. Clyne J., LaPointe L., Hume R. J. Physiol. Proc. 2002; 539 (2): 347-359.
48. Cooper S., Connor S., Holmes E. et al. Abstr. Jt Meet. Brit. Toxicol. Soc. and UK Environ. Mutagen. Soc. Hum. and Exp. Toxicol. 1998; 1: 52.
49. Cooperman J., Lopez R. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2002; 227(11): 998-1000.
50. Doi H., Masubuchi Y., Narimatsuu S. et al, Res. Commun. Mol. Pathol. and Pharmacol. 1998; 3: 265-271.
51. Frame M. Amer. J. Physiol. 1999; 3: H1012-H1021.
52. Garfield R., Irani A., Schwartz L. et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 194 (1): 261-267.
53. Glew R., Melah G., El-Nafaty A. et al. Clin. Chim. Acta. 2004; 342 (1-2): 179-185.
54. Gu S., Villegas C., Jiang J. J. Biol. Chem. 2005; 280 (28): P.26055-26062.
55. Guth H.-J.; Wiersbitzky M., Ziesche M. et al. Int. J. Artif. Organs. 1997; 6: 309-315.
56. Hachiro Y., Muraki S., Abe T. Sapporo igaku zasshi. 1997; 6: 305-315.
57. Hoppe-T., Nguyen T., Hentze B. et al. Pharmazie. 2005; 60 (3): 205-207.
58. Horn N., Thomas A. J. Physiol. 1996; 3: 711718.
59. Horn N., Oakley F., Thomas A. Abstr. Jr Sci. Meet. Physiol. Soc. with Brit. Pharmacol. Soc. J. Physiol. Proc. 1998: 50-51.
60. Kale A., Kale E., Akdeniz N. et al. Braz. J. Med. Biol. Res. 2006; 39 (8): 1021-1025.
61. Kaminski R., Zolkowska D., Kozicka M. et al. Amino Acids. 2004; 26 (1): 85-89.
62. Kasaoka S., Kawahara Y., Inoue S. et al. Nutrition. 2005; 21 (7-8): 855-858.
63. Kudo Y., Boyd C. J. Physiol. 2001; 531 (2): 405416.
64. Lee Y., Hsu C., Lin M. et al. Eur. J. Pharmacol. 2005; 513 (1-2): 145-150.
65. Lepage N., McDonald N., Dallaire L. et al. Clin. Chem. 1997; 12: 2397-2402.
66. Levy H., Yu J., Waisbren S. J. Inherit. Metab. Dis. 2004; 27 (2): 197-204.
67. Li Q., Jin C., Xu L. et al. Acta Pharmacol. Sin. 2005; 26 (11): 1297-1302.
68. Li Shu-Qing., Zhao G., LI J. et al. Zhongguo yaoli xuebao. 1998; 5: 493-496.
69. Manucci P. Vox Sang. 2000; 78 (Suppl. 2): P. 39-
45.
70. McGivan J. Biochem. J. 1998; 1: 255-260.
71. Mellor N., Themis M., Selden C. et al. Liver Int. 2004; 24(4): 354-360.
72. Miyazaki S., Imaizumi M., Onodera K. [Pap.] 2nd Sendai Histamine Symp. Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1995: 57-63.
73. Mizukawa H., Okabe E. Brit. J. Pharmacol. 1997; 1: 63-70.
74. Myshkin A., Khromova V. Biochem. and Biophys. Res. Commun. 2000; 3: 816-819.
75. Obrigkeit D., Oepen T., Jugert F. et al. Cutan Ocul Toxicol. 2006; 25(1): 13-22.
76. Patterson R., Leake D. FEBS Lett.1998; 3: 317-321.
77. Pennefather J., Patak E., Ziccone S. et al. Biol. Reprod. 2006; 75(3): 334-341.
78. Petrenko Iu., Titov V., Vladimirov I. Antibiot. Khimioter. 1995; 7: 8-14.
79. Ribarova F., Pentieva K., Shishkov S. Докл. Бьлг. АН. 1996; 49 (2): 125-128.
80. Ronzoni S., Marconi A., Paolini C. et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187 (3): 741-746.
81. Rubio E., Tomas F., Espejo M. et al. Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1999: 48.
82. Schmiedl A., Bach F., Fehrenbach H. et al. Anat. Rec. 1995; 4: 496-508.
83. Shadyro O., Kisel R., Vysotskii V et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006; 16 (18): 4763 - 4766.
84. Sharma S., Dietz K. J. Exp. Bot. 2006; 57 (4): 711-726.
85. Son D., Satsu H., Shimizu M. FEBS Lett. 2005; 579 (21): 4671-4677.
86. Szelag A., Merwid-Lad A., Trocha M. Ginekol. Pol. 2002; 73 (7): 636-644.
87. Thadhani V, Jansz E., Peiris H. Int. J. Food Sci. Nutr. 2002; 53 (1): 29-34.
88. Thomas P. Патент 5352691 США, МКИ5 А 61 К 31/415. Опубликован 4.10.94. Цит. РЖ Химия. 1996; 1.
89. Thwaites D., Markovich D., Murer H. et al. J. Membrane Biol. 1996; 3: 215-224.
90. Tima P., Samcova E., Andelova K. J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2006; 839 (1-2): 12-18.
91. Tsai P., Wu W., Huang P. J. Formos Med. Assoc. 2000; 99 (2): 151-157.
92. Watts J., Ford M., Leonova E. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1999; 1: 19-28.
93. Wu Q., Sidoryk M., Mutkus L. et al. Ann N Y Acad Sci. 2005; 1053: 435-43.
94. Yatzidis H. Int. Urol. Nephrol. 2004; 36 (4): 591598.
95. Yildirmak Y., Kemahli S., Dincer N. et al. J. Trace Elem. Exp. Med. 2000; 2: 199-204.
96. Yoshimatsu H., Tsuda K., Niijima A. et al. Eur. J. Clin. Invest. 2002; 32 (4): 236-241.
Summary
S.V Hlybova, V.I. Tsirkin FREE L-HISTIDINE AS ONE OF REGULATORS OF PHYSIOLOGICAL PROCESSES (review)
Kirov state medical academy
Review of the literature presents data indicating the important role of histidine as antioxidant, antihypoxant, antimicrobial agent, modulator of chemoreactivity, regulator of smooth muscle contractive activity and also on participation in the pathogenesis of various diseases. There are data about the histidine content in blood serum of women with the physiological and complicated pregnancy and labour. So the conclusion about histidine participation in the development of uterine weakness and placental insufficiency can be drawn.
