CC BY
1212
Для корреспонденции
Исаева Анастасия Павловна - аспирант ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Адрес: 115446, г. Москва, Каширское шоссе, д. 21 Телефон: (499) 794-31-86 E-mail: [email protected]
Исаева А.П., Гаппарова К.М., Чехонина Ю.Г., Лапик И.А.
Свободные жирные кислоты и ожирение: состояние проблемы
Characteristics of free fatty acid metabolism in pathogenesis of obesity: current view
Isaeva A.P., Gapparova K.M., Chekhonina Yu.G., Lapik I.A.
ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва
Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety,
Moscow
Ожирение является хроническим заболеванием и представляет собой одну из основных проблем здравоохранения в большинстве промышленно развитых стран. В современной литературе одна из ведущих ролей в патогенезе ожирения отводится нарушению обмена свободных жирных кислот. В настоящем обзоре литературы собраны и обобщены данные о нормальном обмене жирных кислот, а также известные на сегодняшний день теории, объясняющие взаимосвязь нарушений обмена жирных кислот с патогенезом ожирения. Эктопическое накопление жира (вне жировой ткани) представляется ключевой особенностью метаболических расстройств при ожирении. Из-за этой особенности долгое время было принято считать, что в основе патогенеза ожирения и его осложнений лежит нарушение транспорта жирных кислот из жировой ткани в нежировые. В последнее время значительно большее значение уделяется нарушению транспорта и обмена жирных кислот непосредственно в нежировых тканях и, в частности окислению свободных жирных кислот. Кроме того, установлено, что свободные жирные кислоты являются не только продуктами обмена, но и сигнальными молекулами, воздействующими на специфические рецепторы, расположенные в различных тканях организма и оказывающие влияние на обменные процессы в организме человека. Нарушение этих влияний из-за дисбаланса жирных кислот также представляется важным фактором патогенеза ожирения.
Ключевые слова: ожирение, патогенез, свободные жирные кислоты, обмен, рецепторы свободных жирных кислот
Obesity is a chronic disease that turns up one of the main healthcare problems in the majority of industrialized countries. In modern literature, free fatty acid (FFA) metabolism disturbances are thought to play one of the key roles in the pathogenesis of obesity. This review accumulates and summarizes basic facts on FFA normal metabolism and currently known concepts explaining the relation between FFA metabolism disturbances and
Для цитирования: Исаева А.П., Гаппарова К.М., Чехонина Ю.Г., Лапик И.А. Свободные жирные кислоты и ожирение: состояние проблемы // Вопр. питания. 2018. Т. 87. № 1. С. 18-27. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10002. Статья поступила в редакцию 18.09.2017. Принята в печать 18.12.2017.
For citation: Isaeva A.P., Gapparova K.M., Chekhonina Yu.G., Lapik I.A. Characteristics of free fatty acid metabolism in pathogenesis of obesity: current view. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2018; 87 (1): 18-27. (in Russian) doi: 10.24411/0042-8833-2018-10002. Received 18.09.2017. Accepted for publication 18.12.2017.
pathogenesis of obesity and associated complications. Ectopic fat recruitment (i.e., in non-adipose tissues) appears to be a key feature of metabolic disturbances in obesity. It was the finding, that has led to the believe that an imbalance in fatty acid trafficking away from adipose tissue towards non-adipose tissues is a primary cause for the development of metabolic alterations in obese subjects. Recently FFA trafficking within non-adipose tissues cells (particularly towards storage in the form of triglycerides and oxidation) has considerably more important significance in the pathogenesis of obesity. After that FFA has established to be important signaling molecules, interacting with specific receptors (that are localized in different tissues) and by this way influence on body metabolism. Failure of these influences also appears to be important factor of obesity pathogenesis. Thus, FFA metabolism play an important role in obesity pathogenesis. This influence is caused by both FFA trafficking and oxidation disturbances in adipose and non-adipose tissues and direct interaction of FFA with specific receptors in different tissues. Keywords: obesity, pathogenesis, free fatty acid, metabolism, trafficking, free fatty acid receptors
Ожирение - хроническое заболевание, которое является одной из основных проблем здравоохранения в большинстве промышленно развитых стран. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1980 по 2014 г. число людей, страдающих ожирением, во всем мире выросло более чем вдвое. В связи с этим ожирение было признано ВОЗ неинфекционной эпидемией нашего времени [1, 2].
Распространенность ожирения в США за последние 10 лет возросла на 56%. В европейских странах доля лиц с ожирением различается в зависимости от местоположения, наименьшие показатели зафиксированы во Франции и Швейцарии. Однако, по самым скромным консервативным подсчетам, около 50% всех жителей западного мира имеют избыточную массу тела или ожирение [3].
В России также отмечается тенденция к росту распространенности ожирения. Так, с 1994 по 2012 г. был отмечен существенный прирост средних величин индекса массы тела и частоты ожирения [4]. По состоянию на 2016 г. Россия занимала 4-е место в мире по числу людей, страдающих избыточной массой тела и ожирением (по данным Национального исследовательского центра «Здоровое питание»). По данным Минздрава России за 2016 г., число лиц среди российского населения, у которых ежегодно впервые выявляется ожирение, составило 789,3 на 100 тыс. человек. В целом распространенность ожирения в России на 2016 г. составила 30%.
Ожирение приводит к развитию многочисленных неблагоприятных факторов, в том числе и психологических, снижающих качество жизни человека, связанных с ограничением его подвижности, затрудненным самообслуживанием, сниженной работоспособностью, ухудшением показателей здоровья и адаптации в обществе, снижением самооценки и нарушением пищевого поведения.
Отдельное место занимают многочисленные метаболические нарушения, возникающие из-за несоответствия между доступностью энергии и способностью к ее накоплению и расходованию. К наиболее серьезным метаболическим нарушениям, связанным с ожирением, можно от-
нести неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), инсулинорезистентность, сахарный диабет (СД), артериальную гипертензию, дислипидемию, деформирующий артроз, ряд заболеваний, сопровождающихся гипоксией (апноэ, дыхательная недостаточность), и т.д.
В настоящее время признается, что в развитии как самого ожирения, так и ассоциированных с ним метаболических нарушений ведущую роль играют феномены инсулинорезистентности и нарушения обмена свободных жирных кислот (СЖК). Связь этих патологических процессов считается такой тесной, что в зарубежной и отечественной литературе часто фигурируют термины «diabesity» (от diabetes - диабет и obesity -ожирение, известен с 1980 г.) [5] и «липотоксичность» (англ. lypotoxicity, термин отражает патогенное действие повышенной концентрации СЖК, появился в литературе с 1994 г.). В этих взглядах присутствуют определенные противоречия: не у всех пациентов с морбидным ожирением развивается метаболический синдром, а у пациентов с липодистрофией и дефицитом массы тела может развиться тяжелая инсулинорезистентность: эти люди нередко страдают СД, дислипидемей и т.п. Тем не менее участию СЖК в патогенезе ожирения и его осложнений, в том числе инсулинорезистентности и СД, в настоящее время придается большое значение.
СЖК образуются в результате гидролиза триглице-ридов, содержащихся в адипозных тканях, и представляют собой основной энергетический ресурс организма. Короткоцепочечные (в их молекулах не более 8 атомов углерода) и среднецепочечные (от 10 до 14 атомов углерода) жирные кислоты (ЖК) лучше растворяются в воде и находятся в виде неионизированной кислоты либо в виде аниона ЖК. Длинноцепочечные ЖК (более 14 атомов углерода в молекуле) в плазме крови образуют комплекс с альбумином, а в клетке - с белком, связывающим ЖК, называемым Z-белком. Фактически они никогда не бывают свободными [6].
Синтез ЖК происходит в печени, стенке кишечника, легочной, жировой ткани, костном мозге, лактирующей молочной железе и в сосудистой стенке. В цитоплазме клеток печени синтезируется главным образом паль-
митиновая кислота С15Н31СООН. Основной путь образования в печени других ЖК заключается в удлинении углеродной цепи молекулы уже синтезированной пальмитиновой кислоты или ЖК пищевого происхождения, поступивших из кишечника. Биосинтез ЖК в тканях организма регулируется по принципу механизма обратной связи, так как само накопление ЖК оказывает тормозящее влияние на их биосинтез. Другим регулирующим фактором в синтезе ЖК, по-видимому, является содержание цитрата лимонной кислоты в цитоплазме клеток печени. Важное значение для синтеза ЖК имеет также концентрация в клетке восстановленного нико-тинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН). Вместе с тем ткани человека и некоторых животных потеряли способность синтезировать ряд полиненасыщенных кислот, таких как линолевая (С18:2, или ю-6), линолено-вая (С18:3, или ю-3) и арахидоновая кислоты, которые получили название незаменимых, или эссенциальных, ЖК. В основном они могут поступать в организм только с пищей.
Установлено, что короткоцепочечные ЖК, такие как уксусная, пропионовая и масляная, синтезируются в результате ферментации пищевых волокон микрофлорой кишечника [7].
В плазме крови концентрация СЖК колеблется от 1 до 100 ммоль/л. После каждого приема пищи концентрация СЖК в плазме падает вследствие инсулин-опосредованного подавления липолиза. В ночное время уровень СЖК в плазме крови возрастает. В соответствии с этими нормальными суточными колебаниями концентрации СЖК происходит перестроение метаболизма почти всех других тканей, в частности скелетных мышц, которые переключаются с утилизации глюкозы днем на потребление СЖК ночью. Способность скелетных мышц и других тканей подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату (днем или ночью) называют метаболическим здоровьем или метаболической гибкостью, что связано с нормальной чувствительностью к инсулину [8].
Местом депонирования ЖК является жировая ткань. При ожирении происходит их накопление в мышцах и печени, приводящее к развитию инсулинорезистент-ности и дислипидемии.
В свою очередь СЖК используются как энергетический материал в процессе р-окисления. Этот процесс можно представить как 3 основные ступени: активация СЖК, в результате чего образуется метаболически активная форма этой ЖК (ацил-КоА), перенос ЖК внутрь митохондрий и само окисление, катализируемое специфическими дегидрогеназами. В переносе активированной ЖК в митохондрии участвует азотистое основание карнитин.
Небольшое количество ЖК подвергается в организме а- и р-окислению в микросомах клетки. В первом случае образуется дикарбоновая кислота, во втором - ЖК, которая укорочена на один углеродный атом.
Адипозные клетки традиционно рассматривались как орган для хранения избыточных энергетических
ресурсов, запасаемых в виде триглицеридов и расходуемых в виде СЖК путем гидролиза триглицеридов. При этом предполагалось, что СЖК являются важным метаболическим ресурсом, а адипоциты осуществляют лишь хранение триглицеридов. Многочисленные исследования показали, что, во-первых, СЖК являются не только высокоэнергетическим топливом, но и важными сигнальными молекулами. Их концентрация - важный регуляторный фактор, влияющий на интенсивность утилизации глюкозы в мышцах [8], на иммунную [9] и ренин-ангиотензиновую систему [10]. Во-вторых, ади-позные ткани являются также важнейшим эндокринным органом, секретирующим большое количество факторов, названных адипокинами, которые оказывают или сенсибилизирующее влияние на инсулин (адипонектин и лептин), или действие, стимулирующее инсулиноре-зистентность (фактор некроза опухолей а, резистин и др.). Кроме того, размер и распределение адипоцитов могут быть ассоциированы с рядом патологических состояний, в частности СД 2 типа [11].
Интерес к изучению обмена СЖК появился после публикации в 1960-х гг. результатов исследований, в которых было показано, что при ожирении концентрации СЖК в плазме крови существенно повышены по сравнению с концентрацией у лиц с нормальной массой тела [12]. Однако долгое время этот факт трактовался как одно из последствий ожирения. Впервые термин «липотоксичность» появился в 1994 г. [13]. Для объяснения связи ожирения с инсулинорезистентностью и феномена липотоксичности выдвигались различные гипотезы.
Согласно гипотезе «висцерального жира», накопление избыточного висцерального жира приводит к избыточному высвобождению ЖК из жировой ткани в портальную систему и общий кровоток и вследствие этого к развитию дислипидемии и системной инсули-норезистентности [14, 15]. Эта гипотеза основывалась на полученных в 1956 г. данных [16], которые показывали, что развитию кардиометаболических отклонений способствует абдоминальный тип ожирения. Позднее было определено: несмотря на то что инсулинорезис-тентность, а также избыточную продукцию и секрецию глюкозы и липопротеинов низкой плотности в печени можно объяснить данным феноменом, периферическая инсулинорезистентность (в скелетных мышцах) не может быть обусловлена высокой скоростью процессов липолиза висцерального жира, так как ЖК - производные висцерального жира - не являются источником избыточной концентрации СЖК в системном кровотоке [15]. Таким образом, накопление висцерального жира с большей вероятностью является результатом, а не причиной системной инсулинорезистентности.
Гипотеза «расширяемости» жировой ткани была выдвинута в 2003 г. (Я. ипдег) и находилась в центре внимания в течение первого десятилетия XXI в., пользуясь наибольшей популярностью для объяснения эктопического накопления жира [17-19]. Согласно данной гипотезе метаболические нарушения, ассоциированные
с ожирением, являются результатом резистентности к лептину и превышения емкости нормального роста жировой ткани и, следовательно, отложения избыточного количества липидов в нежировых тканях, что в свою очередь приводит к возникновению липотоксичности [20, 21]. Основная критика данной теории в контексте ожирения заключается в отсутствии доказательств ограничения роста подкожной жировой клетчатки. Более того, количество триглицеридов, накапливаемых в нетипичных местах, даже при экстремальных состояниях незначительно по сравнению с размерами ресурсов жировой ткани. Впрочем, существует малая вероятность того, что воздействие различных факторов на протяжении многих лет может привести к более выраженному эктопическому отложению жира.
В центре гипотезы «дисфункции жировой ткани» лежит нарушение функции адипоцитов, которое ведет к метаболическим заболеваниям посредством изменения взаимодействия жировой ткани с другими органами. Данное состояние было названо H. Bays адипозопа-тией [22] и впоследствии активно пересматривалось и обсуждалось самим автором и его научной группой (Adiposopathy Working Group [23]). Согласно данной гипотезе набор жировой массы ведет к метаболическим расстройствам в том случае, когда вследствие гипертрофии адипоцитов возникает их дисфункция, которая включает гипоксию, изменения эндоплазматического ретикулума, апоптоз, инфильтрацию макрофагами, что приводит к выраженному высвобождению СЖК и, как следствие, к системному воспалению и инсулинорезистентности [24-28]. Оказалось, что гипертрофия адипоцитов отличается у людей с нормальным метаболизмом и при его нарушениях при ожирении [29]. Не исключено, что в перечень дисфункций следует включить также пониженную регуляцию накопления ЖК жировой тканью [30], связанную со снижением экспрессии белка - переносчика ЖК [31] и замедленной регуляцией постпрандиаль-ной активности липопротеиновой липазы [32], которая также может приводить к повышенному содержанию ЖК в нежировых тканях.
Ряд авторов выдвигают гипотезу, связывающую развитие ожирения с изменением соотношения между синтезом триглицеридов и обменом ЖК. Первым указанием на то, что эктопическое отложение жира - не патологическое явление, стал феномен так называемого парадокса атлетов. Длительно тренирующиеся спортсмены обладают высокой чувствительностью к инсулину, и у них выявляются внутримышечные отложения триглицеридов, которые по объему могут быть сравнимы и даже превосходить таковые у лиц, страдающих СД [33]. Такой же очевидный парадокс высокого содержания триглицеридов в мышцах на фоне высокой чувствительности к инсулину был воспроизведен экспериментально у некоторых животных, а также in vitro в клеточных культурах путем как стимуляции синтеза триглицеридов, так и ингибирования их разрушения посредством генетических модификаций ферментов. Трансгенная гиперэкспрессия в скелетных мышцах мышей диацилглицерол-
ацилтрансферазы-1 (ДГАТ-1), ключевого фермента пути синтеза триглицеридов, защищала их от индуцированной жиром инсулинорезистентности, несмотря на повышенное накопление триглицеридов в мышцах [34, 35].
После ряда исследований было выдвинуто предположение, что от развития инсулинорезистентности у атлетов защищает эффективное соотношение скорости обмена ЖК и скорости синтеза триглицеридов, что ограничивает доступность субстратов, пригодных для образования и накопления более опасных переходных форм липидов - диацилглицеридов (ДАГ) и керами-дов, связанных с развитием инсулинорезистентности [36, 37]. За последнее десятилетие накоплено значительное количество доказательств, подтверждающих данную гипотезу.
Тем не менее существуют факты, способные оспорить эту концепцию. Прежде всего оказалось, что в моделях ожирения на крысах не обнаружено предполагаемое соотношение между скоростью внутримышечного синтеза триглицеридов и чувствительностью к инсулину. Объем внутримышечного пула триглицеридов и скорость их внутримышечного синтеза оказались больше у крыс с инсулинорезистентностью и ожирением, чем у худых крыс [38, 39]. Guo и соавт. [40] использовали данное наблюдение для того, чтобы объяснить развитие инсулинорезистентности на основании увеличенного, а не сниженного обмена триглицеридов внутри мышц. Важно отметить, что Guo рассматривал синтез триглицеридов одновременно с их деструкцией, аргументируя свой подход тем, что усиленный распад триглицеридов, сопутствующий их усиленному синтезу у крыс с ожирением, предоставляет субстрат для избыточного образования липотоксичных медиаторов. Это предположение может быть справедливо, если присутствует дисбаланс в этапах процесса распада триглицеридов.
Было показано, что гиперэкспрессия липазы триглицеридов, обеспечивающей их превращение в ДАГ в мышечной ткани человека, уменьшает содержание в ней триглицеридов, но индуцирует инсулинорезистентность [36]. Такой эффект «десенсибилизации» к инсулину предотвращался сопутствующей гиперэкспрессией гормон-чувствительной липазы, которая завершала гидролиз ДАГ до СЖК и глицерина. В то же время исследования на клеточных культурах мышц человека подтверждают концепцию о том, что внутримышечный запас тригли-церидов является источником избыточного уровня ЖК и предотвращает развитие инсулинорезистентности.
В 2010 г. ряд авторов установили, что скорость внутримышечного синтеза триглицеридов у длительно тренирующихся атлетов выше, чем у лиц с малоподвижным образом жизни [41]. Тем не менее внутримышечная концентрация ДАГ у спортсменов и лиц контрольной группы не различается, и в связи с этим было выдвинуто предположение, что повышенная чувствительность к инсулину у атлетов, вероятно, связана с отличиями в разновидностях ДАГ (у спортсменов они были менее насыщенными, чем в контрольной группе). Утвержде-
ние, что ДАГ и керамиды ответственны за развитие инсулинорезистентности, все же не является очевидным [42, 43].
Perreault и соавт. продемонстрировали, что у пациентов с предрасположенностью к диабету скорость внутримышечного синтеза триглицеридов в покое была выше, чем у людей с нормальной толерантностью к глюкозе [44]. Тем не менее во время физической активности у пациентов с предрасположенностью к СД внутримышечный синтез триглицеридов не подавлялся. Следует отметить, что интерпретация данных, полученных в экспериментальных исследованиях, ограничена тем, что скорость процессов синтеза в них оценивалась в относительных величинах и рассчитывалась в соотношении к объему внутриклеточного запаса триглицеридов. В действительности оказывается, что абсолютная скорость реакции присоединения пальмитата к тригли-церидам не отличается у людей с предрасположенностью к СД и нормальной толерантностью к глюкозе, так как объем внутриклеточного запаса триглицеридов в мышцах у людей с нормальной глюкозотолерантностью примерно на 30% выше, а скорость внутриклеточного синтеза триглицеридов приблизительно на 30% ниже. Тем не менее после физической нагрузки скорость синтеза триглицеридов остается больше у лиц с преддиабе-том, а не у людей с нормальной глюкозотолерантностью. В то же время общая скорость распределения паль-митата в организме у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе также была ниже, чем у людей с нормальной гликемией, так как, несмотря на различия в скорости синтеза триглицеридов, объем молекул -прекурсоров взаимодействия ЖК и липидов для синтеза субстратов, ингибирующих сигнализацию инсулина, не различался между группами. Bucci и соавт. [45] также сообщили о похожих результатах измерения скоростей включения пальмитата в триглицериды в мышцах худых людей и людей с ожирением. Скорости распада триглицеридов или фактическое содержание СЖК в данных исследованиях не оценивали (из-за техничес-кихсложностей).
Другим путем утилизации ЖК, продукты которого обусловливают их потенциальную вредность, является окисление. Долгое время было принято считать, что инсулинорезистентность у лиц с ожирением возникает опосредованно через митохондриальную дисфункцию. Тем не менее сохраняются значительные разногласия, возможно ли объяснить митохондриальной дисфункцией развитие инсулинорезистентности в мышцах, так же как и в остальных органах и тканях [46-49]. Возможно, часть противоречий в данной области происходит из-за того, что функционирование митохондрий обычно оценивают путем измерения компонентов митохондриаль-ной ДНК и активности митохондриальных ферментов (чаще всего цитрат-синтазы) ex vivo. Несмотря на то что Chomentowski и соавт. [50] продемонстрировали, что содержимое митохондрий внутри миофибрилл, измеренное с использованием электронной микроскопии, значительно меньше (приблизительно на 25-40%) у лиц
с инсулинорезистентностью в сравнении со здоровыми людьми из группы контроля. Тем не менее эти измерения позволяют оценить индекс емкости митохондрий, но не обязательно отражают способность митохондрий окислять ЖК in vivo. Данный аргумент допускает, что та степень дефицита митохондрий, которая наблюдается у лиц с ожирением и инсулинорезистентностью, в том числе с тяжелой формой (СД 2 типа), вряд ли ухудшает способность мышцы к окислению ЖК. Способность мышц к окислению субстратов намного превосходит потребность в обеспечении энергией в отсутствии энергозатратной физической активности [51].
Наиболее современное исследование, в котором действительно изучена способность мышечной ткани к окислению ЖК, было проведено Bucci и соавт. [45]. В данном исследовании выявлено повышение скорости окисления ЖК у лиц с ожирением в сравнении с худыми. В результате был сформулирован вывод, что повышенная скорость окисления ЖК служит индикатором избыточного поступления ЖК в мышечную ткань, так как скорость включения ЖК в синтез триглицеридов мышц не различалась между группами людей с ожирением и худых.
Результаты других исследований свидетельствуют о повышенной скорости окисления ЖК в печени у лиц с ожирением и инсулинорезистентностью по сравнению со здоровыми людьми [52].
Одновременно Hodson и соавт. [53] сообщили о повышенном постпрандиальном кетогенезе у здоровых людей.
В настоящее время более предпочтительной представляется гипотеза «переизбытка митохондриальных липидов», согласно которой избыточное поступление ЖК в митохондрии приводит к неполному их окислению и накоплению длинноцепочечного ацил-карнитин-КоА, который является предшественником для синтеза ке-рамидов. Было продемонстрировано, что профилактика инсулинорезистентности в мышцах посредством активации обмена ЖК по отношению к окислению требует завершенного р-окисления до CO2, тогда как превышение поступления ЖК в митохондрии над способностью к завершенному р-окислению приводит к митохондриальному стрессу, истощению ресурса промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот и накоплению длинноцепочечного ацил-карнитин-КоА [54]. Также было доказано, что увеличение скорости окисления ЖК до CO2 в митохондриях посредством экспрессии в скелетных миотубулах С2С12 мутантных форм карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 (КПТ-1), активных, но резистентных к ингибированию малонил-КоА способствует защите клеток от пальмитат-индуциро-ванной инсулинорезистентности и пониженного содержания керамидов и диацилглицеридов [55]. Подобным образом было показано, что гиперэкспрессия карнитин-пальмитоилтрансферазы 1а (КПТ-1а) или ее перманентно активной мутантной формы КПТ-1АМ у мышей на высокожировом рационе и генетическим ожирением увеличивает окисление ЖК в печени и повышает чувс-
твительность к инсулину [56]. Более того, неполное окисление пальмитата было повышено в печени крыс линии Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty с НАЖБП по сравнению с контрольной группой крыс, в то время как общая скорость окисления пальмитата не отличалась у здоровых крыс и крыс с ожирением [47].
Описанные гипотезы связывают развитие инсули-норезистентности и ожирения непосредственно с процессами обмена СЖК. Однако необходимо отметить, что в течение последних 10 лет появился ряд новых данных. В частности в исследовании Р1БСК (Reading, Imperial, Surrey, Cambridge, Kings) было продемонстрировано, что далеко не всегда инсулинорезистентность при ожирении напрямую связана с концентрацией СЖК в плазме крови [57]. Такие исследования немногочисленны, но заставляют искать новые пути объяснения патогенеза ожирения и его метаболических осложнений. В последнее время молекулы СЖК рассматриваются не просто как промежуточные продукты метаболизма, но и как важные сигнальные молекулы, воздействующие на специфические ядерные рецепторы (FFAR - free fatty acid receptor). Рецепторы СЖК являются специфическим подтипом G-протеин-связанных рецепторов [GP(C)R -G protein-coupled receptor]. Согласно множеству проведенных исследований рецепторы СЖК присутствуют в различных тканях и клетках в качестве датчиков поступления пищи и принимают участие в регуляции как метаболических процессов, так и воспалительного ответа. В настоящее время выделяют 4 подтипа рецепторов СЖК, которые классифицируют также по типу ЖК, с которыми они взаимодействуют.
Так, длинно- и среднецепочечные ЖК активируют рецепторы FFAR-1 (GPR40) и FFAR-4 (GPR120), а с коротко-цепочечными ЖК взаимодействуют рецепторы FFAR-2 (GPR43) и FFAR-3 (GPR41). Представленность рецепторов СЖК и их эффекты различаются в тканях и органах. Так, в L- и К-клетках желудочно-кишечного тракта имеются все 4 вида рецепторов СЖК, а их стимуляция приводит к повышению секреции гормонов желудочно-кишечного тракта - глюкагоноподобного пептида-1 и пептида YY [58, 59]. В р-клетках поджелудочной железы присутствуют рецепторы FFAR-1, а их стимуляция приводит к повышению секреции инсулина [58, 60]. В адипоцитах экспрессируются рецепторы FFAR-4 и FFAR-2, причем в исследованиях in vivo на мышах
отмечена гиперэкспрессия РРДЯ-2 при ожирении, что способствует накоплению липидов в адипоцитах [61], в то время как в исследованиях на муренах, мышах и клеточных культурах было отмечено, что гиперэкспрессия РРДЯ-4 в адипоцитах предотвращала накопление липидов [62].
В клетках иммунной системы РРДЯ-4 представлен в макрофагах [63], а РРДЯ-2 - в нейтрофилах [64], стимуляция данных рецепторов реализует противовоспалительный эффект. В клетках ганглиев симпатической нервной системы выявлен рецептор РРДЯ-3, стимуляция которого приводит к увеличению выработки норадре-налина [65]. Помимо перечисленных основных видов рецепторов СЖК, существуют также дополнительные, специфические рецепторы. GPR119 специфически взаимодействует с амидами и моноацилглицеридами сред-нецепочечных ЖК [66]. Данный рецептор представлен в эндокринных клетках кишечника и р-клетках поджелудочной железы и активирует синтез глюкагоноподоб-ного пептида-1 и инсулина. GRP84 является рецептором среднецепочечных ЖК и избирательно активируется ун-декановой и лауриновой кислотами [67]. Его экспрессия представлена в основном в периферических лейкоцитах и в легких.
Рассмотренные пути метаболизма ЖК и их роль в патогенезе ожирения и его осложнений демонстрируют сложные процессы регуляции липидного обмена. На сегодняшний день проведено большое количество исследований, на основании которых сформированы теории, объясняющие связь патогенеза ожирения и его осложнений как непосредственно с нарушением обмена СЖК, так и с особенностями взаимодействия молекул СЖК и специфических рецепторов. Однако необходимо отметить, что все известные на сегодня и пользующиеся популярностью теории имеют недостаточную доказательную базу, поскольку большинство исследований проведены на животных или клеточных культурах, что ограничивает применение из результатов в клинической практике. Необходимы дальнейшие исследования в целях изучения особенностей обмена СЖК и регуляции липидного обмена, в первую очередь клинических. Такие исследования существенно расширят возможности изучения патогенетических механизмов развития ожирения и его осложнений и помогут в поиске новых путей профилактики и лечения.
Сведения об авторах
ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва): Исаева Анастасия Павловна - аспирант E-mail: [email protected]
Гаппарова Камила Минкаиловна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением профилактической и реабилитационной диетологии E-mail: [email protected]
Чехонина Юлия Геннадьевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения профилактической и реабилитационной диетологии E-mail: [email protected]
Лапик Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения профилактической и реабилитационной диетологии E-mail: [email protected]
Литература
1. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. М. : Медицинское информационное агентство, 2009, С. 14-38.
2. Тутельян В. А. Гигиена питания: современные проблемы. // Здраво-охр. Рос. Федерации. 2008. № 1. С. 8-9.
3. Hruby A., Hu F.B. The Epidemiology of obesity: a big picture // Pharmacoeconomics. 2015. Vol. 33, N 7. P. 673-689.
4. Мартинчик А.Н., Батурин А.К., Кешабянц Э.Э., Пескова Е.В. Гендерные и возрастные особенности и тенденции распространения ожирения среди взрослого населения россии в 19942012 гг. // Вопр. питания. 2015. Т. 84, № 3. С. 50-57.
5. Chadt A., Scherneck S., Joost H.G., Al-Hasani H. Molecular links between obesity and diabetes: «Diabesity» // Endotext [Internet] / eds L.J. De Groot, P. Beck-Peccoz, G. Chrousos, K. Dungan K. et al. MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000-2014.
6. Титов В.Н. Среднецепочечные жирные кислоты: содержание в пище, физиология, особенности метаболизма и применение в клинике // Вопр. питания. 2012. Т. 81, № 6. С. 27-36.
7. Flint H.J., Bayer E.A., Rincon M.T., Lamed R., White B.A.. Polysaccharide utilization by gut bacteria. Potential for new insights from genomic analysis // Nat. Rev. Endocrinol. 2008. Vol. 6. P. 121-131.
8. Kelley D.E., Mandarino L.J. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination // Diabetes. 2000. Vol. 49, N 5. P. 677-683.
9. Alvarez-Curto E., Milligan G. Metabolism meets immunity: the role of free fatty acid receptors in the immune system // Biochem. Pharmacol. 2016. Vol. 114, N 15. P. 3-13.
10. Sun J., Luo J., Ruan Y., Xiu L., Fang B., Zhang H. et al. Free Fatty Acids Activate Renin-Angiotensin System in 3T3-L1 Adipocytes through Nuclear Factor-kappa B Pathway // J. Diabetes Res. 2016. Article ID 1587594. Epub 2015 Dec 31.
11. Fang L., Guo F., Zhou L., Stahl R., Grams J. The cell size and distribution of adipocytes from subcutaneous and visceral fat is associated with type 2 diabetes mellitus in humans // Adipocyte. 2015. Vol. 4, N 4. P. 273-279.
12. Opie L.H., Walfish P.G. Plasma free fatty acid concentrations in obesity // N. Engl. J. Med. 1963. Vol. 268. P. 757-760.
13. Lee Y., Hirose H., Ohneda M., Johnson J.H., McGarry J.D., Unger R.H. p-Cell lipotoxicity in the pathogenesis of non-insulin-dependent diabetes mellitus of obese rats: impairment in adipocyte-p-cell relationships // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 10 878-10 882.
14. Bjorntorp P. The associations between obesity, adipose tissue distribution and disease // Acta Med. Scand. Suppl. 1988. Vol. 723. P. 121-134.
15. Jensen M.D. Role of body fat distribution and the metabolic complications of obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93, P. S57-S63.
16. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease // Am. J. Clin. Nutr. 1956. Vol. 4. P. 20-34.
17. Unger R.H. Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the metabolic syndrome // Trends Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 14. P. 398-403.
18. Krssak M., Roden M. The role of lipid accumulation in liver and muscle for insulin resistance and type 2 diabetes mellitus in humans // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2004. Vol. 5. P. 127-134.
19. Virtue S., Vidal-Puig A. Adipose tissue expandability, lipotoxicity and the metabolic syndrome - an allostatic perspective // Biochim. Biophys. Acta. 2010. Vol. 1801. P. 338-349.
20. Farooqi I.S., O'Rahilly S. Leptin: a pivotal regulator of human energy homeostasis // Am. J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 89. P. 980S-984S.
21. Sekhar R.V., Jahoor F., Pownall H.J. et al. Cardiovascular implications of HIV-associated dyslipidemic lipodystrophy // Curr. Atheroscler. Rep. 2004. Vol. 6. P. 173-179.
22. Bays H.E. Current and investigational antiobesity agents and obesity therapeutic treatment targets // Obes. Res. 2004. Vol. 12. P. 1197-1211.
23. Bays H.E., Gonzalez-Campoy J.M., Henry R.R. et al. Is adiposopathy (sick fat) an endocrine disease? // Int. J. Clin. Pract. 2008. Vol. 62. P. 1474-1483.
24. Wood I.S., de Heredia F.P., Wang B., Trayhurn P. Cellular hypoxia and adipose tissue dysfunction in obesity // Proc. Nutr. Soc. 2009. Vol. 68. P. 370-377.
25. Sharma N.K., Das S.K., Mondal A.K. et al. Endoplasmic reticulum stress markers are associated with obesity in nondiabetic subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 4532-4541.
26. Ozcan U., Yilmaz E., Ozcan L. et al. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes // Science. 2006. Vol. 313. P. 1137-1140.
27. Weisberg S.P, McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 112. P. 1796-1808.
28. Alkhouri N., Gornicka A., Berk M.P. et al. Adipocyte apoptosis, a link between obesity, insulin resistance, and hepatic steatosis // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285. P. 3428-3438.
29. Kloting N., Fasshauer M., Dietrich A. et al. Insulin-sensitive obesity. American journal of physiology // Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 299. P. E506-E515.
30. McQuaid S.E., Hodson L., Neville M.J. et al. Downregulation of adipose tissue fatty acid trafficking in obesity: a driver for ectopic fat deposition? // Diabetes. 2011. Vol. 60. P. 47-55.
31. Fabbrini E., Magkos F., Mohammed B.S. et al. Intrahepatic fat, not visceral fat, is linked with metabolic complications of obesity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. P. 15 430-15 435.
32. Sadur C.N., Yost T.J., Eckel R.H. Insulin responsiveness of adipose tissue lipoprotein lipase is delayed but preserved in obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. Vol. 59. P. 1176-1182.
33. van Loon L.J., Koopman R., Manders R. et al. Intramyocellular lipid content in type 2 diabetes patients compared with overweight sedentary men and highly trained endurance athletes // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 287. P. E558-E565.
34. Liu L., Zhang Y., Chen N. et al. Upregulation of myocellular DGAT1 augments triglyceride synthesis in skeletal muscle and protects against fat-induced insulin resistance // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. P. 1679-1689.
35. Timmers S., de Vogel-van den Bosch J., Hesselink M.K. et al. Paradoxical increase in TAG and DAG content parallel the insulin sensitizing effect of unilateral DGAT1 overexpression in rat skeletal muscle // PLoS One. 2011. Vol. 6. Article ID e14503.
36. Badin P.M., Louche K., Mairal A. et al. Altered skeletal muscle lipase expression and activity contribute to insulin resistance in humans // Diabetes. 2011. Vol. 60. P. 1734-1742.
37. Samuel V.T., Petersen K.F., Shulman G.I. Lipid-induced insulin resistance: unravelling the mechanism // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 2267-2277.
38. Zhang X.J., Chinkes D.L., Wu Z. et al. The synthetic rate of muscle triglyceride but not phospholipid is increased in obese rabbits // Metabolism. 2009. Vol. 58. P. 1649-1656.
39. Guo Z.K., Jensen M.D. Accelerated intramyocellular triglyceride synthesis in skeletal muscle of high-fat-induced obese rats // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003. Vol. 27. P. 1014-1009.
40. Guo Z. Intramyocellular lipids: maker versus marker of insulin resistance // Med. Hypotheses. 2008. Vol. 70. P. 625-629.
41. Bergman B.C., Perreault L., Hunerdosse D.M. et al. Increased intramuscular lipid synthesis and low saturation relate to insulin sensitivity in endurance-trained athletes // J. Appl. Physiol. 2010. Vol. 108. P. 1134-1141.
42. Monetti M., Levin M.C., Watt M.J. et al. Dissociation of hepatic steatosis and insulin resistance in mice overexpressing DGAT in the liver // Cell Metab. 2007. Vol. 6. P. 69-78.
43. Wendel A.A., Li L.O., Li Y. et al. Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 deficiency in ob/ob mice diminishes hepatic steatosis but does not protect against insulin resistance or obesity // Diabetes. 2010. Vol. 59. P. 1321-1329.
44. Perreault L., Berg man B.C., Hunerdosse D.M. et al. Inflexibility in intramuscular triglyceride fractional synthesis distinguishes prediabetes from obesity in humans // Obesity. 2010. Vol. 18. P. 1524-1531.
45. Bucci M., Borra R., Nagren K. et al. Human obesity is characterized by defective fat storage and enhanced muscle fatty acid oxidation and trimetazidine gradually counteracts these abnormalities // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 301, N 1. P. E105-E112.
46. Buchner D.A., Yazbek S.N., Solinas P. et al. Increased mitochondrial oxidative phosphorylation in the liver is associated with obesity and insulin resistance // Obesity. 2011. Vol. 19. P. 917-924.
47. Rector R.S., Thyfault J.P., Uptergrove G.M. et al. Mitochondrial dysfunction precedes insulin resistance and hepatic steatosis and contributes to the natural history of non-alcoholic fatty liver disease in an obese rodent model // J. Hepatol. 2010. Vol. 52. P. 727-736.
48. Cheng Z., Tseng Y., White M.F. Insulin signaling meets mitochondria in metabolism // Trends Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 21. P. 589-598.
49. Holloszy J.O. Skeletal muscle «mitochondrial deficiency» does not mediate insulin resistance // Am. J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 89. P. 463S-466S.
50. Chomentowski P., Coen P.M., Radikova Z. et al. Skeletal muscle mitochondria in insulin resistance: differences in intermyofibrillar versus subsarcolemmal subpopulations and relationship to metabolic flexibility // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. P. 494-503.
51. Irving B.A., Short K.R., Nair K.S., Stump C.S. Nine days of intensive exercise training improves mitochondrial function but not insulin action in adult offspring of mothers with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 7. P. E1137-E1141.
52. Iozzo P., Bucci M., Roivainen A. et al. Fatty acid metabolism in the liver, measured by positron emission tomography, is increased in obese individuals // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. P. 846-856.
53. Hodson L., McQuaid S.E., Humphreys S.M. et al. Greater dietary fat oxidation in obese compared with lean men: an adaptive mechanism to prevent liver fat accumulation? // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 299. P. E584-E592.
54. Koves T.R., Ussher J.R., Noland R.C. et al. Mitochondrial overload and incomplete fatty acid oxidation contribute to skeletal muscle insulin resistance // Cell Metab. 2008. Vol. 7. P. 45-56.
55. Henique C., Mansouri A., Fumey G. et al. Increased mitochondrial fatty acid oxidation is sufficient to protect skeletal muscle cells from palmitate-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285. P. 36 818-36 827.
56. Orellana-Gavalda J.M., Herrero L., Malandrino M.I. et al. Molecular therapy for obesity and diabetes based on a long-term increase in hepatic fatty-acid oxidation // Hepatology. 2011. Vol. 53. P. 821-832.
57. Johns I., Goff L., Bluck L.J., Griffin B.A., Jebb S.A., Lovegrove J.A. et al. Plasma free fatty acids do not provide the link between obesity and insulin resistance or p-cell dysfunction: results of the Reading, Imperial, Surrey, Cambridge, Kings (RISCK) study // Diabet. Med. 2014. Vol. 11. P. 1310-1315.
58. Hara T., Ichimura A., Hirasawa A. Therapeutic role and ligands of medium- to long-chain fatty acid receptors // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2014. Vol. 5. P. 83.
59. Karaki S., Mitsui R., Hayashi H., Kato I., Sugiya H., Iwanaga T. et al. Short-chain fatty acid receptor, GPR43, is expressed by enteroendocrine cells and mucosal mast cells in rat intestine // Cell Tissue Res. 2006. Vol. 324. P. 353-360.
60. Tomita T., Hosoda K., Fujikura J., Inagaki N., Nakao K. The G-protein-coupled long-chain fatty acid receptor GPR40 and glucose metabolism // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2014. Vol. 5. P. 152.
61. Hong Y.H., Nishimura Y., Hishikawa D., Tsuzuki H., Miyahara H., Gotoh C. et al. Acetate and propionate short chain fatty acids stimulate adipogenesis via GPCR43 // Endocrinology 2005. Vol. 146. P. 5092-5099.
62. Gotoh C., Hong Y.H., Iga T., Hishikawa D., Suzuki Y., Song S.H. et al. The regulation of adipogenesis through GPR120 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. Vol. 354. P. 591-597.
63. Oh D.Y., Talukdar S., Bae E.J., Imamura T., Morinaga H., Fan W. GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent antiinflammatory and insulin-sensitizing effects // Cell. 2010. Vol. 142. P. 687-698.
64. Cox M.A., Jackson J., Stanton M., Rojas-Triana A., Bober L., Laverty M. et al. Short-chain fatty acids act as anti-inflammatory mediators by regulating prostaglandin E2 and cytokines // World J. Gastroenterol. 2009. Vol. 15. P. 5549-5557.
65. Kimura I., Inoue D., Maeda T., Hara T., Ichimura A., Miyauchi S. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G-protein-coupled receptor-41 (GPR41) // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108. P. 8030-8035.
66. Overton H.A., Babbs A.J., Doel S.M., Fyfe M.C., Gardner L.S., Griffin G. et al. Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents // Cell Metab. 2006. Vol. 3. P. 167-175.
67. Wang J., Wu X., Simonavicius N., Tian H., Ling L. Medium-chain fatty acids as ligands for orphan G-protein-coupled receptor GPR84 // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. P. 34 457-34 464.
References
Ametov A.S. Selected lectures on endocrinology. Moscow: Meditsin-skoe informatsionnoe agentstvo, 2009: 14-38. (in Russian) Tutelyan V.A. Food hygiene: current problems. Zdravookhranenie Rossiyskoy Federatsii [Health Care of the Russian Federation]. 2008; (1): 8-9. (in Russian)
Hruby A., Hu F.B. The Epidemiology of obesity: a big picture. Phar-macoeconomics. 2015; 33 (7): 673-89.
Martinchik A.N., Baturin A.K., Keshabyants E.E., Peskova E.V. Gender and age characteristics and the trends in prevalenceof obesity in the adult population during the 1994-2012 period. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2015; 84 (3): 50-7. (in Russian) Chadt A., Scherneck S., Joost H.G., Al-Hasani H. Molecular links between obesity and diabetes: «Diabesity». In: L.J. De Groot,
P. Beck-Peccoz, G. Chrousos, K. Dungan K., et al. (eds). MDText.com, Inc. Endotext [Internet]. South Dartmouth, MA, 2000-2014. Titov V.N. Middle-chain fatty acids: their dietary content, physiology, specific metabolism and clinical application. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2012; 81 (6): 27-36. (in Russian) Flint H.J., Bayer E.A., Rincon M.T., Lamed R., White B.A. Polysaccharide utilization by gut bacteria. Potential for new insights from genomic analysis. Nat Rev Endocrinol. 2008; 6): 121-31. Kelley D.E., Mandarino L.J. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination. Diabetes. 2000; 49 (5): 677-83. Alvarez-Curto E., Milligan G. Metabolism meets immunity: the role of free fatty acid receptors in the immune system. Biochem Pharmacol. 2016; 114 (15): 3-13.
2
6
7
8
9
5
10. Sun J., Luo J., Ruan Y., Xiu L., Fang B., Zhang H., et al. Free Fatty 34. Acids Activate Renin-Angiotensin System in 3T3-L1 Adipocytes through Nuclear Factor-kappa B Pathway. J Diabetes Res. 2016: 1587594. Epub 2015 Dec 31.
11. Fang L., Guo F., Zhou L., Stahl R., Grams J. The cell size and distribu- 35. tion of adipocytes from subcutaneous and visceral fat is associated
with type 2 diabetes mellitus in humans. Adipocyte. 2015; 4 (4): 273-9.
12. Opie L.H., Walfish P.G. Plasma free fatty acid concentrations in obe- 36. sity. N Engl J Med. 1963; 268: 757-60.
13. Lee Y., Hirose H., Ohneda M., Johnson J.H., McGarry J.D., Unger R.H. ß-Cell lipotoxicity in the pathogenesis of non-insulin- 37. dependent diabetes mellitus of obese rats: impairment in adipocyte-ß-cell relationships. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91: 10 878-82. 38.
14. Bjorntorp P. The associations between obesity, adipose tissue distribution and disease. Acta Med Scand Suppl. 1988; 723: 121-34.
15. Jensen M.D. Role of body fat distribution and the metabolic compli- 39. cations of obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: S57-63.
16. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities:
a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, 40. gout, and uric calculous disease. Am J Clin Nutr. 1956; 4: 20-34.
17. Unger R.H. Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the 41. metabolic syndrome. Trends Endocrinol Metab. 2003; 14: 398403.
18. Krssak M., Roden M. The role of lipid accumulation in liver and muscle for insulin resistance and type 2 diabetes mellitus in humans. 42. Rev Endocr Metab Disord. 2004; 5: 127-34.
19. Virtue S., Vidal-Puig A. Adipose tissue expandability, lipotoxicity
and the metabolic syndrome - an allostatic perspective. Biochim 43. Biophys Acta. 2010; 1801: 338-49.
20. Farooqi I.S., O'Rahilly S. Leptin: a pivotal regulator of human energy homeostasis. Am J Clin Nutr. 2009; 89: 980S-4S.
21. Sekhar R.V., Jahoor F., Pownall H.J., et al. Cardiovascular implica- 44. tions of HIV-associated dyslipidemic lipodystrophy. Curr Atheroscler
Rep. 2004; 6: 173-9.
22. Bays H.E. Current and investigational antiobesity agents and obesity therapeutic treatment targets. Obes Res. 2004; 12: 1197-211. 45.
23. Bays H.E., Gonzalez-Campoy J.M., Henry R.R., et al. Is adiposopathy (sick fat) an endocrine disease? Int J Clin Pract. 2008; 62: 1474-83.
24. Wood I.S., de Heredia F.P., Wang B., Trayhurn P. Cellular hypoxia
and adipose tissue dysfunction in obesity. Proc Nutr Soc. 2009; 46. 68: 370-77.
25. Sharma N.K., Das S.K., Mondal A.K., et al. Endoplasmic reticulum stress markers are associated with obesity in nondiabetic subjects. 47. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 4532-41.
26. Ozcan U., Yilmaz E., Ozcan L., et al. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes. Science. 2006; 313: 1137-40. 48.
27. Weisberg S.P, McCann D., Desai M., et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112: 49. 1796-808.
28. Alkhouri N., Gornicka A., Berk M.P., et al. Adipocyte apoptosis, a link between obesity, insulin resistance, and hepatic steatosis. J Biol 50. Chem. 2010; 285: 3428-38.
29. Kloting N., Fasshauer M., Dietrich A., et al. Insulin-sensitive obesity. American journal of physiology. Endocrinol Metab. 2010; 299: E506-15. 51.
30. McQuaid S.E., Hodson L., Neville M.J., et al. Downregulation of adipose tissue fatty acid trafficking in obesity: a driver for ectopic fat deposition? Diabetes. 2011; 60: 47-55.
31. Fabbrini E., Magkos F., Mohammed B.S., et al. Intrahepatic fat, not 52. visceral fat, is linked with metabolic complications of obesity. Proc
Natl Acad Sci USA. 2009; 106: 15 430-5.
32. Sadur C.N., Yost T.J., Eckel R.H. Insulin responsiveness of adipose 53. tissue lipoprotein lipase is delayed but preserved in obesity. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59: 1176-82.
33. van Loon L.J., Koopman R., Manders R., et al. Intramyocellular
lipid content in type 2 diabetes patients compared with overweight 54. sedentary men and highly trained endurance athletes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: E558-565.
Liu L., Zhang Y., Chen N., et al. Upregulation of myocellular DGAT1 augments triglyceride synthesis in skeletal muscle and protects against fat-induced insulin resistance. J Clin Invest. 2007; 117: 1679-89.
Timmers S., de Vogel-van den Bosch J., Hesselink M.K., et al. Paradoxical increase in TAG and DAG content parallel the insulin sensitizing effect of unilateral DGAT1 overexpression in rat skeletal muscle. PLoS One. 2011; 6: e14503.
Badin P.M., Louche K., Mairal A., et al. Altered skeletal muscle lipase expression and activity contribute to insulin resistance in humans. Diabetes. 2011; 60: 1734-42.
Samuel V.T., Petersen K.F., Shulman G.I. Lipid-induced insulin resistance: unravelling the mechanism. Lancet. 2010; 375: 2267-77. Zhang X.J., Chinkes D.L., Wu Z., et al. The synthetic rate of muscle triglyceride but not phospholipid is increased in obese rabbits. Metabolism. 2009; 58: 1649-56.
Guo Z.K., Jensen M.D. Accelerated intramyocellular triglyceride synthesis in skeletal muscle of high-fat-induced obese rats. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27: 1014-09.
Guo Z. Intramyocellular lipids: maker versus marker of insulin resistance. Med Hypotheses. 2008; 70: 625-9. Bergman B.C., Perreault L., Hunerdosse D.M., et al. Increased intramuscular lipid synthesis and low saturation relate to insulin sensitivity in endurance-trained athletes. J Appl Physiol. 2010; 108: 1134-41.
Monetti M., Levin M.C., Watt M.J., et al. Dissociation of hepatic steatosis and insulin resistance in mice overexpressing DGAT in the liver. Cell Metab. 2007; 6: 69-78.
Wendel A.A., Li L.O., Li Y., et al. Glycerol-3-phosphate acyltransfer-ase 1 deficiency in ob/ob mice diminishes hepatic steatosis but does not protect against insulin resistance or obesity. Diabetes. 2010; 59: 1321-9.
Perreault L., Berg man B.C., Hunerdosse D.M., et al. Inflexibility in intramuscular triglyceride fractional synthesis distinguishes prediabetes from obesity in humans. Obesity. 2010. Vol. 18. P. 1524-31.
Bucci M., Borra R., Nagren K., et al. Human obesity is characterized by defective fat storage and enhanced muscle fatty acid oxidation and trimetazidine gradually counteracts these abnormalities. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011; 301 (1): E105-12. Buchner D.A., Yazbek S.N., Solinas P., et al. Increased mitochondrial oxidative phosphorylation in the liver is associated with obesity and insulin resistance. Obesity. 2011; 19: 917-24. Rector R.S., Thyfault J.P., Uptergrove G.M., et al. Mitochondrial dysfunction precedes insulin resistance and hepatic steatosis and contributes to the natural history of non-alcoholic fatty liver disease in an obese rodent model. J Hepatol. 2010; 52: 727-36. Cheng Z., Tseng Y., White M.F. Insulin signaling meets mitochondria in metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2010; 21: 589-98. Holloszy J.O. Skeletal muscle «mitochondrial deficiency» does not mediate insulin resistance. Am J Clin Nutr. 2009; 89: 463S-6S.
Chomentowski P., Coen P.M., Radikova Z., et al. Skeletal muscle mitochondria in insulin resistance: differences in intermyofibrillar versus subsarcolemmal subpopulations and relationship to metabolic flexibility. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 494-503. Irving B.A., Short K.R., Nair K.S., Stump C.S. Nine days of intensive exercise training improves mitochondrial function but not insulin action in adult offspring of mothers with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (7): E1137-41. Iozzo P., Bucci M., Roivainen A., et al. Fatty acid metabolism in the liver, measured by positron emission tomography, is increased in obese individuals. Gastroenterology. 2010; 139: 846-56. Hodson L., McQuaid S.E., Humphreys S.M., et al. Greater dietary fat oxidation in obese compared with lean men: an adaptive mechanism to prevent liver fat accumulation? Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010; 299: E584-92.
Koves T.R., Ussher J.R., Noland R.C., et al. Mitochondrial overload and incomplete fatty acid oxidation contribute to skeletal muscle insulin resistance. Cell Metab. 2008; 7: 45-56.
55. Henique C., Mansouri A., Fumey G., et al. Increased mitochondrial fatty acid oxidation is sufficient to protect skeletal muscle cells from palmitate-induced apoptosis. J Biol Chem. 2010; 285: 36 818-27.
56. Orellana-Gavalda J.M., Herrero L., Malandrino M.I., et al. Molecular therapy for obesity and diabetes based on a long-term increase in hepatic fatty-acid oxidation. Hepatology. 2011; 53: 821-32.
57. Johns I., Goff L., Bluck L.J., Griffin B.A., Jebb S.A., Lovegrove J.A., et al. Plasma free fatty acids do not provide the link between obesity and insulin resistance or ß-cell dysfunction: results of the Reading, Imperial, Surrey, Cambridge, Kings (RISCK) study. Diabet Med. 2014; 11: 1310-5.
58. Hara T., Ichimura A., Hirasawa A. Therapeutic role and ligands of medium- to long-chain fatty acid receptors. Front Endocrinol (Lausanne). 2014; 5: 83.
59. Karaki S., Mitsui R., Hayashi H., Kato I., Sugiya H., Iwanaga T., et al. Short-chain fatty acid receptor, GPR43, is expressed by enteroen-docrine cells and mucosal mast cells in rat intestine. Cell Tissue Res. 2006; 324: 353-60.
60. Tomita T., Hosoda K., Fujikura J., Inagaki N., Nakao K. The G-protein-coupled long-chain fatty acid receptor GPR40 and glucose metabolism. Front Endocrinol. (Lausanne). 2014; 5: 152.
61. Hong Y.H., Nishimura Y., Hishikawa D., Tsuzuki H., Miyahara H., Gotoh C., et al. Acetate and propionate short chain fatty
acids stimulate adipogenesis via GPCR43. Endocrinology 2005; 146: 5092-9.
62. Gotoh C., Hong Y.H., Iga T., Hishikawa D., Suzuki Y., Song S.H., et al. The regulation of adipogenesis through GPR120. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 354: 591-7.
63. Oh D.Y., Talukdar S., Bae E.J., Imamura T., Morinaga H., Fan W. GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects. Cell. 2010; 142: 687-98.
64. Cox M.A., Jackson J., Stanton M., Rojas-Triana A., Bober L., Laverty M., et al. Short-chain fatty acids act as anti-inflammatory mediators by regulating prostaglandin E2 and cytokines. World J Gastroenterol. 2009; 15: 5549-57.
65. Kimura I., Inoue D., Maeda T., Hara T., Ichimura A., Miyauchi S. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G-protein-coupled receptor-41 (GPR41). Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 8030-5.
66. Overton H.A., Babbs A.J., Doel S.M., Fyfe M.C., Gardner L.S., Griffin G., et al. Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents. Cell Metab. 2006; 3: 167-75.
67. Wang J., Wu X., Simonavicius N., Tian H., Ling L. Medium-chain fatty acids as ligands for orphan G-protein-coupled receptor GPR84. J Biol Chem. 2006; 281:34 457-64.
