CC BY
117
© ВЕРЛАН Н.В., БАРАХОВСКАЯ Т.В. — 2009
СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ И ГИПОТИРЕОЗЕ
Н.В. Верлан, Т.В. Бараховская (Иркутский государственный институт усовершенствования врачей, ректор — проф., д.м.н. В.В. Шпрах, кафедра клинической фармакологии, зав. — доц., д.м.н. Н.В. Верлан;
Иркутский государственный медицинский университет, ректор — проф., д.м.н. И.В. Малов, кафедра факультетской терапии, зав. — проф., д.м.н. Н.М. Козлова)
Резюме. Представлен обзор литературы по проблеме свободнорадикального повреждения у больных страдающих сочетанной патологией: хронической церебральной ишемией и гипотиреозом. Приведены основные органо-протективные механизмы антиоксидантной защиты. Обсуждаются возможности повышения цитопротекции за счет фармакотерапевтической коррекции.
Ключевые слова: свободные радикалы, антиоксидантная защита, фармакологическая цитопротекция.
FREE RADICAL DAMAGES IN PATIENTS RUFFERING FROM BOTH CHRONIC CEREBRAL ISCHEMIA AND HYPORHYRIODISM
N.V. Verlan, T.V. Barakhovskaya (Irkutsk, Institute for Post Diplomer Education of Doctors; Irkutsk Medical State University)
Summary. We have presented the review of literature on the problem of free radical damages in patients ruffering from both chronic cerebral ischemia and hypothyriodism. The possibilities of cytoprotection increased at the expense of pharmacological cjrrection are discussed.
Key words: free radicals, antioxidant protection, pharmacological cytoprotection.
1. Свободнорадикальное окисление и эндогенные механизмы клеточной защиты
С развитием современных представлений об «окислительном стрессе» и ПОЛ, как об универсальном механизме повреждения клеток и тканей, связано формирование новых подходов в лечении заболеваний дисметаболиче-ской природы. Общей чертой всех мембран клеток является то, что они состоят из липидов в комплексе с белками, образуя сложные соединения — липопротеиды (ЛП), характеризующиеся значительной ненасыщенностью
[4]. Ненасыщенные жирные кислоты легко подвергаются перекисной деструкции — перекисному окислению липидов (ПОЛ), которое инициируют свободные радикалы, образующиеся в процессе жизнедеятельности органов и тканей. Реакция мембраны на повреждение называется окислительным стрессом (ОС) [19].
В процессе клеточного дыхания происходит образование активных форм кислорода (АФК). Практически при всех заболеваниях имеет место неконтролируемое образование АФК, больше всего их образуется в дыхательной цепи митохондрий [4, 20, 21], что приводит к интенсификация ПОЛ. Показатели ПОЛ характеризуют скорость обновления мембранных липидов и антиоксидантный статус организма.
АОС клеток и тканей организма включает 2 звена: ферментативное и неферментативное.
В качестве компонентов неферментативной АОС могут выступать низкомолекулярные вещества, различные по химическому строению и свойствам соединения: водорастворимые (глутатион, аскорбат, цистеин, эрготионеин) и гидрофобные (токоферол, витамин А, каротиноиды, убихиноны, витамины группы К), которые снижают скорость образования свободных радикалов и уменьшают концентрацию продуктов реакций, протекающих с участием радикалов. Основная направленность действия низкомолекулярных антиоксидантов связана с защитой белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, а также биомембран от окислительного разрушения при свободнорадикальных процессах [21].
Антиоксидантная защита организма от воздействия перекиси водорода осуществляется глутатионом (GSH) и каталазой, но в митохондриях, где каталаза отсутствует, антиоксидантная защита реализуется в основном GSH [11]. По данным R.L. Van Haaften GSH вместе с мембраносвязанным термолабильным GSH-зависимым фактором и витамином Е предотвращает ПОЛ [57].
GSH, являясь внутриклеточным пептидом (трипептид гамма-глутамилцистеинилглицин), состоит из остатков глутаминовой кислоты, цистеина и глицина, выполняет
важную роль в жизнедеятельности всех клеток и организма в целом. Его функции многогранны: от антиоксидантной защиты до модуляции клеточной пролиферации [14].
08Ы участвует в процессах функционировании нервной системы. При дефиците глутатиона возможны ней-ро- и миопатии, нарушение функции почек, активация процессов старения [12]. В последнее время появляется все больше сведений о нейротрансмиттерной и нейромо-дуляторной роли внеклеточного 08Ы [21]. 08Ы участвует в синаптической передаче; наряду с "у-глутамильными пептидами модулирует функционирование глутаматных рецепторов [53].
В качестве ферментативной антиоксидантной защиты клетки используют супероксиддисмутазу, церулоплазмин, каталазу, глутатионпероксидазу, глутатионтрансферазу [39. 58].
Супероксиддисмутаза — фермент, обладающий способностью дисмутировать супероксидные радикалы, обрывая тем самым опасную цепь свободнорадикальных превращений [48].
Каталаза — фермент, участвующий в детоксикации нерадикальной активной формы кислорода — Н2О2. По химическому составу является гемопротеином и состоит из 4-х идентичных субъединиц, каждая из которых в качестве простетической группы содержит 'гемм с трёхвалентным железом.
Глутатионтрансферазы (ГТ) — семейство многофункциональных белков, использующих глутатион для метаболизма гидрофобных веществ, их восстановления или изомеризации. ГТ можно разделить на микросомальные, митохондриальные и цитозольные изоформы [45]. В клетке ГТ в основном локализованы в цитозоле. Микросомальная ГТ играет важную роль в защите от ПОЛ, уменьшая образование липидных гидроперекисей, ГТ предохраняют ДНК, митохондрии и другие органоиды клеток от повреждения и в результате значительно усиливают устойчивость клеток и организма в целом. ГТ повышают резистентность организма к различным физическим и химическим воздействиям [46]. Они защищают организм от огромного количества ксенобиотиков и их метаболитов, обезвреживают органических соединений почти всех классов и различных кислородных соединений, производных серы, азота и фосфора [40]. ГТ обезвреживая продукты ПОЛ, ингибирует дальнейшую пероксидацию и защищает мембраны [16]. Глутатионтрасферазы конъюгируют с 08Ы наиболее цитотоксичные продукты ПОЛ.
Глутатионпероксидаза (ГПО) — гомотетрамерные се-ленопротеиды с молекулярной массой до 105 кДа. ГПО
была открыта как фермент, который метаболизирует перекись водорода подобно каталазе [58]. Эти ферменты функционируют независимо друг от друга и являются взаимозаменяемыми. В клетке ГПО находится в основном в цитозоле (70%), затем — в митохондриях (около 30%), мало — в лизосомах и ядрах, в пероксисомах отсутствует [16]. ГПО участвует в двух уровнях защиты клетки от АФК. Только ГПО, а не каталаза, защищает организм от разрушающих концентраций H2O2 [15]. ГПО обезвреживает перекись водорода в цитоплазме, митохондриях и ядре, а каталаза только в пероксисомах. Ряд исследований установили снижение активности этого фермента в эритроцитах при ишемии головного мозга, эпилепсии, болезни Паркинсона.
Глутатионредуктаза (ГР) — фермент, который катализирует восстановление окисленного глутатиона за счет НАДФ с образованием восстановленного глутатиона и НАДФ+:
GSSG + NADPH + H+ = 2GSH + NADP+
Это единственный фермент, прямо восстанавливающий глутатион. Постоянный уровень GSSG поддерживается деятельностью глутатионредуктазы (ГР). ГПО и ГР образуют глутатионовый редокс цикл [21]. ГР необходима для цикличности функционирования сопряженных ферментных систем: поддержании высокого уровня GSH и низкого GSSG и, следовательно, высоких цифр глутатио-нового статуса, т.е. соотношения GSH/GSSG. ГР в клетке находится в цитозоле, меньшей степени в митохондриях, ядрах, микросомах [52], распространена во всех органах и тканях [49]. Вторичные продукты ПОЛ инактивируют молекулы ГР. Это может создавать положительную обратную связь в процессе окислительной деградации ненасыщенных липидов и тем самым усиливать окислительное повреждение.
В обмене GSH участвует и гамма-глутамилтранспептидаза — фермент гликопротеидной природы, чаще всего локализован на наружной поверхности плазматических мембран, выполняет адсорбционные или секреторные функции [35]. Основная функция этого фермента — барьерная.
2. Хроническая церебральная ишемия и гипотериоз
Хроническая церебральная ишемия (ХЦИ) — синдром прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга, проявляющийся клиническими неврологическими, нейропсихологическими и/или психическими нарушениями, обусловленный хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения.
Термин дисциркуляторная энцефалопатия (синоним ХЦИ) предложен Максудовым Г.Н., Коганом В.М., Шмидтом Е.В. в 1958 году и был позднее включен в отечественную классификацию поражений головного мозга [32]. За рубежом дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) не рассматривается как единая нозологическая форма. Поздние ее проявления описываются как самостоятельные заболевания: мультиинфарктная деменция, сосудистый паркинсонизм, псевдобульбарный синдром, лакунарная деменция и другие [37].
Основными факторами развития ДЭ являются артериальная гипертензия и стенозирующее поражение магистральных артерий головы, расстройства системы гомеостаза. Пусковым моментом развития ДЭ является церебральная ишемия, приводящая затем в действие универсальный механизм глутамат-кальциевого каскада [50]. Далее развивается окислительный стресс, повышение концентрации внутриклеточного кальция, активация протеаз, энергетический дефицит.
Клинической сущностью ДЭ является нарушение связей между различными корковыми отделами и субкортикальными образованиями головного мозга. Ведущая роль при этом принадлежит поражению белого вещества головного мозга, особенно связей лобных отделов с другими структурами центральной нервной системы [33]. Наиболее часто при ДЭ наблюдаются следующие неврологические
синдромы: астенический; вестибуло-мозжечковый; пирамидный; амиостатический; псевдобульбарный; психоорганический. Нередко указанные синдромы сочетаются друг с другом.
ДЭ принято делить на III стадии. При I стадии ДЭ в клинической картине начальных проявлений недостаточности мозгового кровообращения ведущим является астенический синдром. ДЭ II стадии характеризуется нарастанием неврологической симптоматики с формированием доминирующего синдрома, а также признаками снижения профессиональной и социальной адаптации. ДЭ III стадии — для этого этапа заболевания характерны четко очерченные дискоординаторный, амиостатический, психоорганический, псевдобульбарный, пирамидный синдромы. Характерно снижение критики к своему состоянию; нарастание социальной, профессиональной и бытовой дезадаптации. Выраженность интеллектуально-мнестических и неврологических расстройств нарастает [27].
При ХИМ отмечаются изменения в системе глутатио-на. По данным Hamanishi T. (2004) при повышенной толщине стенки сонной артерии, что, как правило, приводит к развитию ДЭ, имеется снижение активности ГПО на 40%. [44]. В других работах говорится о том, что активность ГПО, наоборот, повышается, опять же при стенозе (на 30 — 50%) сонной артерии [36, 54].
Система глутатиона, одна из главных составляющих АОС организма, активно участвует в процессах ИГМ, роль ее неоднозначна и требует дальнейшего изучения. По одним сообщениям, в условиях ишемии уровень глутатиона в крови значительно снижается [48], по другим, наоборот, повышается [36]. Такие различные данные свидетельствуют о большой клинической вариабельности проявлений изменений системы глутатиона при ХЦИ.
Гипотиреозом (ГТ) называется клинический синдром, обусловленный стойким снижением уровня тиреоидных гормонов в организме и/или периферическим нарушением их действия. Синдром гипотиреоза был впервые описан в 1873 году В.Галлом. В основе всех форм ГТ лежит снижение уровня тиреоидных гормонов в организме, что вызывает понижение основного обмена (скорости метаболизма) во многих тканях, нарушает углеводный, жировой и белковый обмены, что ведет к изменению функционирования органов и систем [7]. Замедление основного обмена приводит к уменьшению числа и размеров митохондрий, изменению внутриклеточных концентраций многих ферментов (ферменты дыхательной цепи, понижается активность Na+, К+-АТФазы и нарушается транспорт Na+ и K+ через клеточную мембрану) [17].
Клинические проявления ГТ довольно многообразны, такие симптомы как сухость кожи, алопеция, снижение аппетита, слабость, деменция и другие, аналогичны проявлениям процесса старения. «Типичные» симптомы ГТ выявляются только у 25-50% пожилых людей, остальные же имеют либо крайне стертую симптоматику, либо ГТ клинически реализуется в виде какого-либо моносимптома [16].
Ведущими неврологическими синдромами ГТ являются: синдромы вегетативной дистонии, энцефалопатиче-ский, полиневритический и синдром нервно-мышечных нарушений [25].
Гипотиреоз может проявляться только расстройством некоторых когнитивных функций, связанных с памятью, а также поведенческих нарушений [16]. У лиц страдающих депрессией и ГТ, течение болезни нередко характеризуется наличием панических атак. В исследовании R. Howland подтверждается связь между ГТ и рефрактерной к лечению депрессией [46]. Психовегетативные расстройства проявлялись нарушениями эмоционально-волевой сферы в виде сочетания астенических, тревожных, депрессивных расстройств. Уменьшается познавательная функция, ухудшается память, внимание, снижается интеллект [47].
В последние десятилетия появились сведения о синдроме взаимного отягощения. Выделяют несколько общих механизмов развития соматической и неврологиче-
ской патологии на фоне ГТ. Патогенетической основой взаимной обусловленности являются, обнаруженные в последние годы, механизмы нейроэндокринного взаимодействия [25]. Тиреоидные гормоны оказывают и антиоксидантную функцию и могут предотвращать свободнорадикальное повреждение ядерной ДНК и ферментов ДНК-репаративного синтеза клеток, препятствуя их гибели. Важным компонентом этой системы является глутатион — зависимое звено (ГТ, ГПО, ГР) [13]. При ГТ активируются процессы перекисного окисления липидов Интенсивность СРО у больных с декомпенсированным ГТ в 2,8 раз выше, чем у компенсированных больных [1].
В работе Г.А. Нурлыбаевой изучалась концентрации средних токсических молекул и индекса эндоинтоксикации у больных с гипотиреозом. Было выявлено усиление активации СРО ПОЛ, повреждающих митохондрии нейронов, что сопровождается отчетливыми неврологическими нарушениями, которые обусловлены как функциональными, так и органическими изменениями различных отделов нервной системы [24].
Головной мозг весьма чувствителен к дефициту тирео-идных гормонов. В частности, установлена достоверная отрицательная корреляция между уровнями ТТГ и скоростью метаболизма глюкозы в мозге, во многом определяющей активность мозга [28].
В настоящее время широко рассматривается взаимосвязь нарушений в центральной нервной системе с формированием в организме больных с гипотиреозом окси-дативного стресса, к повреждающему действию которого мозг проявляет высокую чувствительность. Обобщающих данных о состоянии свободнорадикальных процессов в головном мозгу при заболеваниях щитовидной железы недостаточно в литературе. Этим вопросам посвящены экспериментальные работы на крысах. В мозгу крыс с гипотиреозом возникает состояние оксидативного стресса, связанное с усилением процессов радикалообразования в митохондриальных клетках [31].
Тиреоидные гормоны в условиях стресса с падением адренореактивности оказывают антистрессорное действие. Их дефицит может способствовать повышению чувствительности к стрессам. В экспериментах на мышах в работах Тапбергенова С.О. было изучено воздействие на организм радиации, ГТ, ртутной интоксикации, при этом выявлено однотипные изменения активности СОД, ГПО, ГР. Неспецифичность изменений активности антиокси-дантных ферментов свидетельствует о том, что данные воздействия на организм являются стрессорными [28].
Экспериментальный ГТ моделированный у крыс приводит к снижению активности процессов ПОЛ в мозге, и в печени, что сопровождается снижением активности СОД, ГР, что, возможно, объясняется эффективной работой ферментов антиоксидантной защиты при пониженной метаболической активности [6]. В работе И.В.Терещенко изучались особенности психоэмоциональных нарушений у больных с гипотиреозом на фоне лечения тироксином. Было выявлено сохранение эмоциональной нестабильности, истощаемость и неустойчивость внимания у 85% обследованных после лечения. Патологические изменения психоэмоциональной сферы, возникающие у больных, являются необратимыми. Лечение тироксином улучшает самочувствие больных, но не устраняет повышенный уровень тревоги, снижение интеллектуальной работоспособности, памяти, внимания [30]. В связи с чем, интересны поиски и других подходов к коррекции проявлений психоневрологических изменений при ГТ.
3. Анализ возможностей антиоксидантной фармакотерапии при хронической церебральной ишемии и гипоте-риозе
Антиоксидантная фармакотерапия является одним из оптимальных направлений развития стратегии нейропротекции, поскольку позволяет обеспечить защиту нейронов от действия универсальных повреждающих факторов, лежащих в основе большинства клинических форм патологии ЦНС и эндокринной системы [10, 18].
По механизму действия препараты с антиоксидантны-
ми свойствами делятся на первичные, препятствующие образованию новых свободных радикалов (это преимущественно средства ферментной природы) и вторичные, способные захватывать уже образовавшиеся радикалы, то есть работающие по принципу «ловушки» (scavengers). Прямые антиоксиданты редко используются в клинической практике вследствие быстрой инактивации ферментов, большого молекулярного веса и неспособности проникать через гематоэнцефалический барьер, высокого риска развития побочных эффектов. Наиболее широко применяюся антиоксиданты с непрямым механизмом действия. Единой классификации непрямых антиоксидантов на сегодня не существует. В настоящее время в клинической практике применяются витамин Е (токоферол) и его синтетические аналоги (азотокоферол и др.), ароматические фенолы и полифенолы (ионол, пробукол, дибунол), пептидные препараты (карнозин), органические кислоты и их производные (аскорбиновая, тиопропионо-вая, ретиноевая и др. кислоты), коэнзим Q (убихинон), бета-каротин, производные 3-оксипиридина (эмоксипин, мексидол), производные мочевины (мебикар), фитопрепараты (препараты гинкго) и т. д. [10].
Применяется в качестве нейропротектора один из наиболее универсальных антиоксидантов — альфа-липоевой кислоты (АЛК). Ее протективное действие связано с гомеостазом в системе глутатиона и убихинона [9].
Антирадикальное средство — а-токоферол, является природным антиоксидантом, тормозит ПОЛ, предупреждая повреждение клеточных мембран, элиминирует свободные радикалых [8].
Много исследований посвящено цитокалину — первому цитопротектору с доказанным нейрозащитным механизмом [10]. Цитокалин оказывает нейрометаболичиские, нейромедиаторные, антиагрегатные эффекты.
В современных схемах фармакотерапии больных ХИМ активно используются ноотропные препараты [5, 34].
Многокомпонентность действия этих препаратов, регулирующих метаболические, нейромедиаторные и другие процессы в организме, расширяет компенсаторные возможности мозговых структур [18, 26].
Ноотропы имеют множественные точки приложения, вовлекая в механизм своего действия большое количество анатомо-функциональных систем — нейротрансмиттер-ные, сосудистые, реологические, а также метаболические процессы. В основе концепции фармакодинамического влияния ноотропов лежит теория пептидного регулирования функций биосистем [2].
Ноопепт (этиловый эфир ^фенил-ацетил^-
пролилглицина) продемонстрировал широкий спектр когнитивных и нейропротективных эффектов, высокую биодоступность для тканей мозга и специфический механизм действия препарата [22, 24]. Мексидол — 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат, относится к группе антиоксидантов, разработан в НИИ фармакологии РАМН. Мексидол способствует повышению активности анти-оксидантных ферментов, изменяет физико-химические свойства клеточной мембраны (уменьшая отношение холестерол/фосфолипиды, вязкость липидного слоя, увеличивая его текучесть) все это, усиливает защиту клетки
[5]. Ингибирует синтез лейкотриенов, тромбоксанов; повышает синтез простациклина, улучшает реологию крови [18].
Моделируя клеточную мембрану, мексидол влияет на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов, рецепторных комплексов (включая иммунные), усиливает их способность к связыванию с лигандами и повышает активность медиаторов [2].
В экспериментальных и клинических работах показан широкий спектр фармакологических эффектов мексидо-ла — ноотропное, антигипоксическое, противоишемиче-ское и антиатерогенное действие [5, 24].
Степень выраженности окислительного стресса, интенсивность свободнорадикального окисления липидов и белков по конечным продуктам и показателям эндогенной антиоксидантной системы защиты, изучалось в ра-
боте М.А. Луцкого у больных с ишемическим инсультом. Снижение показателей восстановленного глутатиона свидетельствует о дисбалансе в ферментативном звене анти-оксидантной защиты. В группе пациентов, применяющих препарат мексидол, отметилось значительное повышение показателей активности антиоксидантной защиты, а именно восстановленного глутатиона [18].
Антиоксидантную активность проявляет Танакан. Он содержит гинкголиды, флавоноидные гликозиды и билоба-лид [41]. Положительный церебральный эффект препарата определяется комплексным влиянием входящих в состав Танакана биологически активных веществ на несколько ключевых звеньев: окислительно-восстановительные процессы, нейропластичность, регулирует высвобождение и метаболизм нейромедиаторов, определяющих нормальное функционирование структур центральной нервной системы [41, 51]. В результате всех этих процессов отмечается улучшение церебрального кровотока и метаболизма [41]. Гинкголиды и флавоноидные гликозиды снижают образование свободных радикалов (вероятно, за счет ингибирования ферментов, катализирующих этот процесс), а также их связыванием (эффект чистильщиков). Билобалид способен нормализовать процессы окислительного фос-форилирования, препятствовать снижению активности
митохондриальной цитохромоксидазы и предохранять митохондрии от повреждений в условиях оксидантного стресса, обладает наибольшей нейропротективной активностью, способствует торможению процессов апоптоза, уменьшая выброс возбуждающих аминокислот [42, 51].
Основой положительного влияния танакана на структуры центральной нервной системы является нормализация функционирования ионных каналов, что предотвращает повреждение фосфолипидов мембран клеток и дает нейропротективный эффект [38].
Танакан влияет на реологические свойства крови и агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, что способствует улучшению кровоснабжения головного мозга [33]. Также Танакан обладает способностью ингибировать монами-ноксидазу А и В. Помимо положительного влияния на когнитивную сферу на фоне проведенной терапии пациенты отмечали и субъективное улучшение — уменьшение выраженности системного и несистемного головокружения, головных болей [33, 51].
Вопросы индивидуального подбора нейропротектор-ной терапии изучены пока недостаточно. Выяснение ключевых элементов изменений антиоксидантной системы может явиться научной основой для аргументации выбора фармакотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Белосножкина Е.С., Павличенко И.И., Басов А.А. Про- и антиоксидантная система у больных гипотиреозом и ее изменения под влиянием препаратов ли-поевой кислоты// Проблемы эндокринологии. — 2007. — Т.53, №2. — С.49-54.
2. Арсеньева К.Е. Ноотропные препараты в лечении цереброваскулярных заболеваний // Русский медицинский журнал. — 2007. — №4. — С.225-229.
3. Бурчинский С.Г. Новые возможности нейропротекции // Международный неврологический журнал. — 2006. — №4. — С. 183-193.
4. Владимиров Ю.А., Азизов О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. — 1991. — Т.29. — С.
5. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол — основные эффекты, механизм действия, применение: Методические рекомендаци. — М., —
2005. — С.54-60.
6. Глинник, С.В., Романовский И.В., Ринейская О.Н. и др. Гормональный статус и состояние системы перекисно-го окисления липидов в ткани мозга крыс при холодовом стрессе на фоне гипотиреоза// Изв. АН БССР Сер. мед. наук. — 2007. — №2. — С.55-59.
7. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Клинические рекомендации. Эндокринология. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2008. — 304 с.
8. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. — М., 1995. — 160 с.
9. Звягина Л.С. применение а-липоевой кислоты (препарат Эспа-липон) для лечения больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения // Фармакол. вестник. — 2000. — №6. — С.22-24.
10. Клигуненко Т.Н., Емельянова Е.А. Нейропротекция: настоящее и будущее // Нейронауки: теоретические и клинические аспекты. — 2008. — Т.4.№2. — С.75-81.
11. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и окси-дативная модификация макромолекул: польза, вред и защита //Соросовский образовательный журнал. — 1999. — №1. — С.2-7.
12. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона. // Успехи современной биологии. — 1990. — Т.51. Вып.1(4) — С.20-33.
13. Кулинский В.И. Биохимические аспекты воспаления // Биохимия. — 2007. — Т. 72. — С. 733-746.
14. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Обмен глута-тиона // Успехи биологической химии. — 1990. — С.157-179.
15. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Структура и свойства, биологическая роль и регуляция глутатион-пероксидазы // Успехи совр. биологии. — 1993. — №1. — С.107-122.
16. Левченко И.А., Фадеев В.В. Субклинический гипотиреоз // Проблемы эндокринологии. — 2002. — Т. 48, №2. — С. 1-9.
17. Лейкок Д., Вайс П. Основы эндокринологии. — М: Медицина, 2000. — 504 с.
18. Лучкий М.А., Назаренко Е.А., Разинкин К.А. Применение отечественного антиоксиданта — препарата мексидол в комплексном лечении ишемического инсульта. // Поликлиника. — 2008. — №5. — С.58-62.
19. Лущак В.И. Свободнорадикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма // Биохимия. — 2007. — Т. 72, вып. 8. — С. 995-1017.
20. Мартинович Г.Г., Черенкевич С.Н. Окислительновосстановительные процессы в клетках. — Минск: БГУ,
2006. — 154 с.
21. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., В.А. Труфакин. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. — Новосибирск: «АРТА», 2008. — 284 с.
22. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Сюняков С.А. и др. Результаты клинического исследования нового пептидного препарата Ноопепт у больных с психоорганическими расстройствами // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2007. — Т.9. — №2. — С.30-36.
23. Нурлыбаева Г.А. Клинико-нейропсихологическая характеристика неврологических прявлений гипотиреоза: Автореф. дис... канд. мед. наук. — Шимкент, 2009. — 22 с.
24. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и ней-ропротективный дипептид Ноопепт [ГВС-111].// Экспериментальная и клиническая фармакология. —
2002. — Т.65. № 5. — С. 66-72.
25. Провоторов В.М., Грекова Т.И., Будневский А. В. Особенности психического статуса у больных йоддефи-цитным зобом после лечения препаратами тиреоидных гормонов. // Успехи совр. естествознания. — 2009. — Т.129. — №2. — С.181-190.
26. Скворцова В.И. Церебральная ишемия и нейропротекция // Качество жизни. — 2006. — № 1. — С. 32-34.
27. Суслина З.А., Воронин Ю.А., Верещагин
Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 438 с.
28. Тапбергенов С.О., Тапбергенов Т.С. и др. Сравнительная оценка влияния радиации, гипотиреоза и ртутной интоксикации на активность ферментов обмена пуриновых нуклеотидов, антиоксидантной системы и иммунный статус // Успехи совр. естествознания. — 2009. — Т.129. — №6. — С.181-190.
29. Телушкин П.К. Глутамат и пероксидное окисление в патогенезе заболеваний центральной нервной системы// Вопр.мед.химии. — 1998. — Т. 44. — №6. — С.520-526.
30. Терещенко И.В., Голдырева Т.П. Особенности психического статуса у больных йоддефицитным зобом после лечения препаратами тиреоидных гормонов //Успехи современного естествознания. — 2003. — №9. — С.108.
31. Хаддад А.А., Давыдов В.В. Возрастные особенности изменения процессов свободнорадикального окисления в мозгу крыс с гипотиреозом//Укр. биохим. журн. — 2007. — Т. 79. — №6. — С.74-80.
32. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга //Журн. невропат. и психиатр. — 1985. — №9. — С.1281-1288.
33. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и соавт. Танакан (EGb 761) в терапии умеренных когнитивных нарушений (мультицентровое исследование) //Журн. не-врол. и психиатр. — 2006. — Т.106, №12. — С.41-46.
34. Acker T, Acker H. Cellular oxygen sensing need in CNS function: physiological and pathological implications// J Exp Biology. — 2004. — Vol.207. — Р.3171-3188.
35. Anderson M.F., Sims N.R. The effects of focal ishemia and reperfusion on the glutathione content of mitochondria from rat brain subregions//J.Neurochem. — 2002. — Vol.81, N3. — P.541-549.
36. Bains J.S., Shaw C.A. Neurodegenerative disorders in human: the role of glutathione in oxidative stress-induced death caused by glutathione depletion// Brain Res. Rev. — 1997. — Vol.3. — P.335-358.
37. Berger J.R., Concha M. Progressive multifocal leucoencephalopathy: the evolution of disease once considered rare// J.Neurovirol. — 1995. — Vol. 1. №1. — P.5-18.
38. Chatterjee S.S., Kondratskaya E.L., Krishtal O.A. Structure-activity studies with Ginkgo biloba extract constituents as receptor-gated chloride channel blockers and modulators. //Pharmacopsych. — 2003. — Vol.36. suppl.1. — P.S68-S77.
39. Comhair S.A., Erzurum S.C. The regulation and role of extracellular glutathione peroxidase // Antioxid. Redox Signal. — 2005. — Vol. 7. — P. 72-79.
40. Cotton S.C., Sharp L., Little J., Brockton N. Glutathione S-transferase polymorphisms and colorectal cancer: a HuGE review// Am. J.Epidemiology. — 2000. — Vol. 151. — Nl. — P.7-32.
41. DeFeudis F.V. A brief history of EGb761 and its therapeutic uses //Pharmacopsych. — 2003. — Vol.36, suppl.1. — PS2-S7.
42. Davies J.A., Johns L., Jones F.A. Effects of bilobalide on
cerebral amino acid neurotransmission //Pharmacopsych. —
2003. — Vol.36, suppl.1. — PS84-S88.
43. Furling D., Ghribi O., Lahsaini A., et al. Impairment of synaptic transport by transient hypoxia in hippocampal slices: Improved recovery in glutathione peroxidase transgenic mice// PNAS. — 2000. — Vol.97, N8. — P.4351-4356.
44. Hamanishi T., Furuta H., Kato H., et. al. Functional variants in the glutathione peroxidase-1 (GPx-1) gene are associated with increased intima-media thickness of carotid arteries and risk of macrovascular diseases in japanese type 2 diabetic patients / // Diabetes — 2004. — Vol.53, N9. — P2455-60.
45. Hayes J.D., Flangan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2005. — Vol.45. — P51-88.
46. Howland R.H. //J. Clin. Psyiat. — 1993. — Vol. 54. — №
2. — P.547-54.
47. Haggery J., Hrangt A. Ann Rev. Med — 1995. — Vol. 46. — P537-46.
48. Islekel S., Islecel H., Guner G. Ozdamar Alterations in superoxidase dismutase, glutathione peroxidase and catalase activities in experemental cerebral ishemia reperfusion // Res. Exp.Med. — 1999. — Vol.199. — N3. — P.167-176.
49. Kaneko T, Iuchi Y, Kobayashi T., et al. The expression of glutathione reductase in the male reproductive system ofrats supports the enzymatic basis of glutathione function in spermatogenesis// Eur. J. Biochem. — 2002. — Vol.269, N5. — 1570-1578.
50. Kidwell C.S., Warach S. Acute ischemia cerebrovaskular syndrome. Diagnostic criteria// Stroke. — 2003. — V.34 (12). — P 2995-2998.
51. Muller W.E., Chatterjee S.S. Cognitive and other behavioral effects of EGb761 in animal models // Pharmacopsych. — 2003. — Vol.36, suppl.1. — P.S24-S31.
52. Rebhun L.J., Miller M.M., Schnaitman T. Cyclic nucleotides, thiol-disulphide status of proteins and cellular control processes// J. Supramol. Structure. — 1976. — Vol.5. — P.199-219.
53. Regan R.F., Guo Y. Potentiation of excitotoxic injury by high concentrations of extracellular reduced glutathione // Neuroscience. — 1999. — Vol.91, N2. — P.463-470.
54. Signorelli S.S., Neri S., Di Pino L., Costa M.P., et al. Oxidative stress and endothelial damage in patients with asymptomatic carotid atherosclerosis //Clin Exp Med. — 2001. — Vol.1, № 1. — P.9-12.
55. Sims N.R., Nilsson M., Muyderman H. Mitochondrial glutathione: a modulator of brain cell death// J. Bioenerg. Biomembr. — 2004. — Vol.36. — P.329-333.
56. Schweizer U., Brauer A.U., Kohrle J., Nitsch R., Savaskan N.E. Selenium and brain function: a poorly recognized liaison // Brain. Res. Rev. — 2004. — Vol.45. — №3. — P. 164-178.
57. Van Haaften R.L., Haenen G.R., Evelo C.T., Bast A. Effekt of vitamin E on glutathione-depended enzymes// Drug. Metab. Rev. — 2003. — V.2-3. — № 35. — P. 215-253.
58. Wendel A. Glutatione Peroxidase // Enzimatic basis of detoxication. Edit by Jakoby W.B. — 1980. — Vol.1.P.333-351.
Адрес для переписки: 664007, Иркутск ул. Карла-Либкнехта 97 А кв 46. Бараховская Татьяна Васильевна — ассистент кафедры факультетской терапии. Верлан Надежда Вадимовна — е-таП: tvbar@bk.ru Телефон: (3952) 627641
