CC BY
54
В.И. Васильев1, С.Х. Седышев1, В.Р. Городецкий1, С.Г. Раденска-Лоповок1, Е.Б. Родионова1, О.А. Логвиненко1, Н.А. Пробатова2, Е.Ю. Варламова3, А.А. Дмитриев4
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, 2РОНЦРАМН им. Н.Н.Блохина, 3ГНЦРАМН, 4ОАО «РЖД» ЦКБ 1, Москва
СУХОЙ СИНДРОМ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ AL-АМИЛОИДОЗА
Контакты: Владимир Иванович Васильев oksanalogw@hotmail.ru Contact: Vladimir Ivanovich Vasilyev oksanalogw@hotmail.ru
Амилоидоз — группа заболеваний, характеризующихся отложением в органах и тканях специфических интерстициальных нерастворимых фибрилл, приводящих к тяжелым функциональным нарушениям и смерти [1]. Такие фибриллы могут формироваться из разных белков, и в зависимости от их амилоидогенности выделяют различные типы амило-идоза. Кроме того, с учетом распространенности амилоидных отложений его подразделяют на системный и локализованный [2]. Амилоид при АЬ- (А — амилоид, Ь — легкие цепи амилоидозе (АЬ-А) образуется из вариабельной части моноклональных легких цепей или, в редких случаях, неповрежденных моноклональных легких/тяжелых цепей в результате клональных плазмоклеточных пролиферативных нарушений [3, 4]. АЬ-А является наиболее частым типом системного амилоидоза, и его относят к первичному амилои-дозу. Хотя АЬ-А обычно рассматривается как редкое заболевание, частота его выявления сходна с частотой диагностики болезни Ходжкина или хронического миелолейкоза в гематологической практике [5], возрастает при анализе аутоп-сийного материала [6]. Хотя в 5—10% случаев АЬ-А встречается при множественной миеломе (ММ), развитие последней у больных АЬ-А наблюдается крайне редко [7]. АЬ-А трудно диагностировать в дебюте заболевания из-за очень большого разнообразия неопределенных клинических симптомов вследствие системного характера поражений, протекающих с вовлечением любых органов и тканей, за исключением головного мозга [4, 8]. Выделение наиболее специфических клинико-лабораторных признаков и разработка методов диагностики АЬ-А могут способствовать его более раннему выявлению и улучшению прогноза у больных с этой крайне тяжелой патологией.
Увеличение слюнных и слезных желез с развитием их функциональной недостаточности встречается при различных заболеваниях, включая генерализованные формы саркоидоза, 4-ассоциированные синдромы, лимфопролиферативные заболевания, сиалозы и т. д., и описывается в литературе как «сухой синдром», в отличие от синдрома и болезни Шегрена (БШ), где нарушение функции слюнных и слезных желез развивается у всех больных вследствие уникального иммунопатологического процесса в железистой ткани [9—10]. В доступной литературе мы столкнулись с описанием только 6 случаев развития сухого синдрома при АЬ-А [11—16], тогда как массивное увеличение поднижнечелюстных слюнных желез (ПНЧСЖ) в сочетании с макроглоссией и нарушением речи наблюдается у 10—15% больных с первичным амилоидозом и является наиболее специфическим клиническим синдромом при этом заболевании [4, 17]. Как в зарубежных описаниях [11—16], так и в ранее наблюдавшемся нами случае [18] эти клинические проявления у больных АЬ-А развивались одновременно с поражением сердца, почек и желудочно-кишечного тракта. Особенностями наших наблюдений явля-
ются поражение околоушных слюнных желез (ОУСЖ) и ПНЧСЖ, которое появилось за 10 лет до развития генерализованной формы заболевания в первом случае, а также использование пункционной биопсии ПНЧСЖ во втором случае, что позволило верифицировать диагноз ами-лоидоза несмотря на отрицательный результат при использовании обычных мест проведения биопсии, предложенных экспертами на 10-м Международном симпозиуме по амилоиду и амилоидозу [4]. Приводим наши наблюдения.
Больной Ч., 49 лет, 3.09.2010 переведен в НИИР РАМН из другого стационара с жалобами на массивные отеки голеней и бедер, одышку при минимальной физической нагрузке, увеличение слюнных желез, сухость полости рта и неприятные ощущения в глазах. Из анамнеза: в 39лет обратил внимание на значительное увеличение ПНЧСЖ и ОУСЖ. В связи с отсутствием болевых ощущений к врачам не обращался, постепенно стали беспокоить сухость рта, рези в глазах при работе с компьютером. В 47лет появились параорбитальные отеки. В апреле 2010 г. возникла лихорадка до 39 °С, выявлена правосторонняя нижнедолевая пневмония с минимальными клиническими проявлениями. Несмотря на проведенную терапию, развился двусторонний плеврит, больной госпитализирован в стационар по месту жительства. В связи с наличием стойкого гидроторакса, появлением периферических отеков нижних конечностей, значительного увеличения слюнных желез, протеинурии 0,6—1,47 г/л консультирован и обследован кардиологом, пульмонологом, фтизиатром, урологом, стоматологом и онкологом. Бронхоскопия, исследование плевральной жидкости, урография, цистоскопия, фиброгаст-родуоденоскопия, колоноскопия и компьютерная томография (КТ) легких не подтверждали наличие предполагаемого опухолевого поражения. При магнитно-резонансной томографии слюнных желез наблюдалось значительное их увеличение, а при пункционной биопсии ПНЧСЖ данных за новообразование не получено. В анализах крови выявлялось небольшое повышение СОЭ (до 18—35 мм/ч) при нормальном уровне С-реак-тивного белка (СРБ). Предполагаемый диагноз мужского варианта системной красной волчанки и васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) исключен в связи с отсутствием характерных иммунологических признаков. Учитывая наличие гидроторакса, выраженных отеков нижних конечностей, показателей низковольтной ЭКГ и выявленной при эхокардиогра-фии (ЭхоКГ) гипертрофии миокарда (толщина межжелудоч-ковой перегородки — МЖП — 1,75 см, задней стенки левого желудочка — 1,8 см), диагностирована хроническая сердечная недостаточность на фоне гипертрофической кардиомиопа-тии, и больной для уточнения диагноза направлен в один из стационаров г. Москвы, где проводилась дифференциальная диагностика между амилоидозом с поражением сердца и почек, неопластическим процессом и системными заболеваниями. Неоднократно выполнялись плевральные пункции с эваку-
ацией до 2,5л плевральной жидкости, появились признаки выпотного перикардита. В крови выявлено повышение до 9442 пмоль/л (норма 0—125 пмоль/л) содержания Ш-терминально-го натрийуретического пептида головного мозга. При биопсии слизистой оболочки прямой кишки обнаружено отложение масс амилоида. В связи со значительным увеличением слюнных желез консультирован в НИИР РАМН с предполагаемым диагнозом БШ. Учитывая специфическую картину поражения мягких тканей (увеличение слюнных желез, макро-глоссия, изменение голоса, параорбитальная пурпура, перемежающаяся хромота), с диагнозом АЬ-Л переведен в НИИР РАМН для исключения миеломы и лечения. Хроническая сердечная недостаточность IV класса по ШУША, анасарка (непрерывно рецидивирующий гидроторакс, гидроперикард, периферические отеки) и транзиторная гиперазотемия рассматривались как органные осложнения при АЬ-Л.
При поступлении: состояние тяжелое. Одышка при минимальной физической нагрузке. На мошонке, бедрах, голенях и стопах массивные плотные отеки (рис. 1). Выраженное увеличение ПНЧСЖ и ОУСЖ, они безболезненны при пальпации, каменистой плотности. Рот сухой, свободная слюна отсутствует, язык увеличен в объеме со следами прикусов на боковой поверхности, голос осипший. Параорбитальный отек с кровоизлияниями на веках. В легких дыхание везикулярное, не прослушивается ниже уровня IVребра справа и шестого межреберья слева, единичные влажные мелкопузырчатые хрипы. Границы сердечной тупости расширены, артериальное давление (АД) 110/70ммрт. ст., ЧСС 86 в 1 мин. Живот напряжен, чувствительный в эпигастрии, печень пальпируется на 3 см ниже реберной дуги.
Данные обследования: СОЭ 42 мм/ч (других отклонений в клиническом и биохимическом анализах крови не выявлено). В анализе мочи протеинурия до 1,2 г/л, эритроциты 3—5 в поле зрения, гиалиновые цилиндры — 1—2 в поле зрения. Иммунологическое исследование: вчСРБ 45 мг/л (норма 0—5 мг/л), Яо/Ьа-антитела, С3- и С4-фракции комплемента — в пределах нормы.
Электрофоретическое исследование белков сыворотки крови: общий белок — 51 г/л (норма 65—85), альбумины — 43,8% (I), глобулины: а1 — 6,5% (^, а2 — 17,4% (^, в — 17,3% (^, у — 15%. Патологических градиентов не обнаружено, но при иммунофиксации в а2-зоне выявляется следовой градиент за счет белка Бенс-Джонса. ^0122 МЕ/мл, 1^270 МЕ/мл, ^М122 МЕ/мл, криоглобулинов нет, в2-микроглобулин — 74 мг/л (норма <2,4), к-свободныелегкие цепи — 14,5мг/л (норма 3,3—19,4), Х-свободные легкие цепи — 475 мг/л (норма 5,7—26,3), соотношение к/Х-свободных легких цепей — 0,03 (норма 0,26—1,65). Электрофоретическое исследование белков концентрированной мочи: значительная потеря альбумина (Ш), незначительная — а1-, в1-, у-глобулинов (I), в а2-зоне белок Бенс-Джонса Х — 10,5%, или 0,25г/л, или 0,23 г/сут (при общей потере белка 2,4 г/л). Наличие белка Бенс-Джонса подтверждено в иммунофиксации. Заключение: в сыворотке и моче выявлен белок Бенс-Джонса Х — содержание в сыворотке составляет 475 мг/л (метод количественного определения свободных цепей Freelite), с мочой за сутки выводится 0,23 г. Иммунодефицита нет. Клубочковая протеинурия.
Проба Реберга: минутный диурез 0,48 мл, клубочковая фильтрация — 91 мл/мин, канальцевая реабсорбция — 99,5%. ЭКГ: ЧСС 103 в 1 мин. Низкий вольтаж. Отклонение ЭОС влево. Очагово-рубцовые изменения переднеперегородочной локализации и нижней стенки левого желудочка. ЛV-блокада I степени. ЭхоКГ — снижена сократительная функция миокарда левого желудочка. Нарушение диастолической функции
левого и правого желудочков. Толщина МЖП в диастолу 18 мм (норма 7—11 мм), в систолу — 21 мм. Толщина задней стенки левого желудочка в диастолу 20 мм (норма 7—11 мм), в систолу — 24 мм. Выраженная гипертрофия миокарда левого и правого желудочков. Диффузный гипокинез миокарда (преимущественно МЖП). Небольшое количество жидкости в полости перикарда. Значительное количество жидкости в правой и левой плевральной полости. Комментарий: диффузное изменение миокарда по типу «манной крупы» (рис. 2). Консультация кардиолога: амилоидоз сердца (хроническая сердечная недостаточность 4-го класса по NYHA). КТ легких: в плевральных полостях значительное количество жидкости, больше справа. Нижние доли легкого инфильтрированы, наиболее выражена инфильтрация правого легкого. Двусторонний гидроторакс. На рентгенограммах черепа и таза патологических изменений не выявлено. При ультразвуковом исследовании обнаружены увеличение и диффузные изменения щитовидной железы, эхографические признаки фиброза печени и диффузное изменение поджелудочной железы и паренхимы почек. Дуплексное сканирование вен нижних конечностей — без патологии. Стоматологическое обследование: сухость во рту, сухую пищу запивает, свободной слюны нет, си-алометрия 0 мл, малых слюнных желез 5 (норма >20), ОУСЖ справа — 45x37 мм, слева — 33x55 мм, ПНЧСЖ справа — 40x30 мм, слева 50x35 мм, каменистой плотности. Сиало-графия — неспецифические изменения. Консультация офтальмолога — тест Ширмера < 10 мм, прекорнеальная пленка стабильная, тест с флюоресцеином отрицательный. В био-птате малых слюнных желез выявлены отложения масс амилоида. В миелограмме 4,5% плазматических клеток. Костный мозг нормоклеточный. Встречаются двуядерные плазматические клетки. Проведено иммуногистохимическое исследование костного мозга с использованием антител к CD10, CD20, CD38, CD56, CD79a, CD138, vs38c, kappa, lambda, IgA, IgG, IgM, cyclinD1. В ткани костного мозга выявлены плазматические клетки (>10%), экспрессирующие vs38c, CD138, CD38, легкие цепи иммуноглобулина Я. Плазматические клетки располагаются по одной или формируют небольшие очаговые скопления. Преобладают дискретно лежащие плазматические клетки, экспрессирующие почти в равных количественных соотношениях IgG и IgA. IgM экспрессируется на единичных клетках. Заключение: при наличии соответствующих клинико-лабораторных данных выявленные изменения можно расценить как проявление мие-ломной болезни uAL-A.
Диагноз: первичный генерализованный AL-A с секрецией белка Бенс-
Джонса Я c по- Рис. 1. Больной Ч. Массивные
ражением серд- отеки нижних конечностей
ца, почек, мягких тканей (увеличение языка и слюнных желез, параорбитальная пурпура, перемежающаяся хромота). Диагноз соответствует критериям органного поражения при АЬ-Л [19]. По данным обследования можно было также предполагать наличие поражения печени, поджелудочной и щитовидной желез. Несмотря на неблагоприятный прогноз заболевания, больному начата терапия Велкейдом: проведено 2 курса по 4 внутривенных введения 2,65мг. На 37-е сутки нахождения в стационаре констатирован летальный исход вследствие острой сердечной недостаточности.
На вскрытии органы и ткани имели каменистую плотность и сальный вид на разрезе. Масса сердца составила 700 г. В задней стенке левого желудочка обнаружен участок желтого цвета с четкими границами размером 2,5х2х1 см. Селективная окраска конго красным выявила массивные отложения амилоидного белка практически во всех органах, за исключением головного мозга, а также отсутствие морфологических признаков поражения костей. Предварительная обработка срезов К2МПО4 доказала устойчивость белка к воздействию сильного окислителя. Это позволило сделать заключение об отсутствии масс АА-амилоида и вероятном наличии масс АЬ-амилоида (рис. 3).
Больной Н., 59 лет, 28.05.2010 поступил в стационар НИИР РАМН с жалобами на массивные отеки голеней, одышку, увеличение ПНЧСЖ, прикусывание языка, изменение тембра голоса и периодически возникающую сухость рта.
Рис. 2. ЭхоКГ больного Ч. Амилоидоз сердца. Поражение сердца сопровождается утолщением миокарда, створок клапанов, увеличением предсердий, наличием перикардиального и плеврального выпота. Инфильтрация миокарда проявляется его специфическим блеском
Из анамнеза: с 2007 г. в анализах мочи обнаруживался белок до 1,0 г/л. В августе 2008 г. - первый приступ стенокардии, с декабря 2008 г. - учащение приступов стенокардии, повышение АД до 160/90 мм рт. ст. С 2009 г. незначительные отеки голеней. В мае 2009 г. при коронарографии обнаружен стеноз правой коронарной артерии (ПКА) до 80%, проведено стентирование дистального и среднего сегментов ПКА. В анализе мочи наблюдалась протеинурия до 0,89 г/л в сочетании с повышением уровня креатинина в крови до 150 мкм/л. УЗИ выявляло диффузные изменения паренхимы печени, поджелудочной железы и почек. Приступы стенокардии прекратились, АД нормализовалось. В январе 2010 г. перенес пневмонию, с февраля 2010 г. появилось значительное увеличение ПНЧСЖ с макроглоссией, а также массивные отеки нижних конечностей и стала беспокоить сухость рта. Больной был обследован стоматологом, онкологом, нефрологом, урологом, гастроэнтерологом, пульмонологом; онкологическая патология не выявлена. При мониторировании ЭКГ диагностически значимого изменения интервала БТ-Т не зарегистрировано. Пункционная биопсия ПНЧСЖ не подтвердила наличия опухолевого поражения. В анализе мочи сохранялась протеинурия, отмечалось повышение креатинина в крови. В мае 2010 г. с нарастающими отеками нижних конечностей, одышкой, гепатомегалией госпитализирован в кардиологическое отделение. При КТ легких выявлялись двусторонний гидроторакс, умеренное увеличение внутригрудных лимфатических узлов, в нижних долях легких инфильтрация на фоне интерстициальных изменений паренхимы. Отек клетчатки брюшной полости. Клинический диагноз: ишемическая болезнь сердца. Состояние после транслюминаль-ной баллонной коронарной ангиопластики со стентированием дистального и среднего сегментов ПКА. ХСНIстадии. Сопутствующий диагноз: синдром Шегрена? Сиалоаденит. Гепато-мегалия. Гломерулонефрит. Легочная гипертензия. Позже больной был направлен для уточнения диагноза в НИИР РАМН в связи с подозрением на генерализованный саркоидоз и мульти-органное лимфопролиферативное заболевание.
При поступлении состояние средней тяжести, на голенях и стопах массивные плотные отеки. В нижних отделах легких дыхание ослаблено, выслушиваются влажные мелкопузырчатые хрипы. АД 110/70 мм рт. ст., ЧСС - 66 в 1 мин. Пальпируются значительно увеличенные ПНЧСЖ, безболезненные, плотноэластической консистенции, не спаянные с окружающей тканью (рис. 4). Рот сухой, свободной слюны мало, следы прикусов на боковой поверхности языка, голос осипший. Печень выступает из-под края реберной дуги на 7см, селезенка не пальпируется. В общем анализе крови патологические изменения не выявлены, при биохимическом исследовании отмечалось повышение креатинина до 131 мкмоль/л (норма 44—106), мочевины до 11,5ммоль/л (норма 1,8—8,3). В общем анализе мочи протеинурия до 0,83 г/л, гиалиновые цилиндры - 3—4 в поле зрения. Иммунологическое исследование: криоглобулины, АНФ, РФ, С3- и С4-фракции комплемента, Яо-антитела в пределах нормы, Ьа-антитела - 88 Ед/мл (норма до 25), вчСРБ - 8,1 мг/л (норма до 5,0), значительное снижение уровней ^О, IgA и ^М.
Электрофоретическое исследование белков сыворотки крови: общий белок - 51 г/л (Ц), альбумины - 65,1%, глобулины: а1 - 4,4% (І I), а2 - 11,6% (І I), в - 12,3%, у - 6,6% (Ш). Патологических градиентов не выявлено, в том числе в иммунофиксации. Количественное исследование белков в сыворотке крови: IgG - 29 МЕ/мл (норма 95-235), IgA - 18 МЕ/мл (норма 55-250 МЕ/мл), ^М - 11 МЕ/мл (норма 60-405), к/Х - 2,2, в2-микроглобулин - 8,1 мг/мл (норма <3).
Электрофоретическое исследование белков концентрированной мочи: в /32-зоне выявлен М-градиент за счет белка Бенс-Джонса к-типа 74%, или 1,63г/л, или 1,3г/сут (общая потеря белка в моче — 2,2 г/л). Наличие белка Бенс-Джонса к подтверждено в иммунофиксации. Заключение: выявлена секреция белка Бенс-Джонса к — суточная экскреция с мочой составляет 1,3 г. Глубокий вторичный иммунодефицит. Протеинурия перегрузки. Небольшое повышение в2-микроглобулина и СРБ.
УЗИ: гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени, поджелудочной железы и почек, конкременты почек до 3 мм. Правая ПНЧСЖ 44x12 мм, левая — 46x14 мм, структура их неоднородная. На ЭКГ выявлено отклонение электрической оси сердца (ЭОС) вправо. Возможна гипертрофия правых отделов сердца. Изменение миокарда левого желудочка. Не исключаются рубцовые изменения в переднеперегородочной области левого желудочка. Низкий вольтаж RV1-6, I—Q. ЭхоКГ: дилатация обоих предсердий. Тенденция к увеличению правого желудочка. Снижение сократительной функции миокарда левого желудочка (минутный объем сердца 2,6 л/мин). Нарушение диастолической функции миокарда по рестриктивному типу. Выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка. Гипертрофия миокарда правого желудочка. Толщина МЖП — 16 мм, задней стенки левого желудочка —
15,6 мм. Незначительное количество жидкости в полости перикарда. Умеренное количество жидкости в плевральных полостях. Консультация стоматолога: сиалометрия — 3,2. На сиалограмме — выраженный сиалодохит. В биоптате десны амилоид не обнаружен. Пункционная биопсия ПНЧСЖ — выявлены массы амилоида. Офтальмологическое обследование: тест Ширмера, проба Норна, окраска флюоресцеином — признаков сухого кератоконъюнктивита не выявлено. Миело-грамма: пунктат клеточный, 22,6% составляют плазматические клетки, в основном анаплазированные формы. Картина костного мозга соответствует миеломной болезни. Им-муногистохимическое исследование трепанобиоптата: костный мозг гипоклеточный. Представлены элементы всех трех ростков кроветворения различных степеней зрелости. Встречаются клетки с эксцентрически расположенным округлым ядром и светлой цитоплазмой. Лишь при окраске по Гимзе выявляется тонкий базофильный ободок в краевом отделе цитоплазмы. При иммуногистохимическом исследовании подтверждена принадлежность этих клеток к плазмоци-тарному ростку, клетки экспрессируют Vs38, их количество составляет до 40%, что позволяет классифицировать изменения в ткани костного мозга, с учетом клинико-лабораторных данных, как проявления миеломы.
Рис. 3. Отложения АЬ-амилоида в органах: а—в — миокард; г—е — подчелюстная слюнная железа; ж—и — кожа. Окраска гематоксилином и эозином (а, г, ж), конго красным (б, д, з), конго красным с К2МПО4 (г, е, и). Ув. 150
Диагноз: множественная миелома с секрецией белка Бенс-Джонса к, АЬ-А с поражением сердца, почек и мягких тканей (поражение ПНЧСЖ с макроглоссией). Больной переведен в гематологическое отделение г. Калуги для проведения лечения. Через 2 мес больной погиб при проведении полихимиотерапии. Причиной смерти явилась фибрилляция желудочков.
Обсуждение. В настоящее время четко установлено, что различные варианты миеломы и макроглобулинемия Вальденстрема нередко развиваются на фоне ревматических заболеваний, чаще при синдроме/болезни Шегрена и ревматоидном артрите [18]. Первичные плазматические дис-кразии (ПД), к которым относятся ММ и АЬ-А, могут демонстрировать клинические проявления, сходные с ревматическими заболеваниями: уплотнение кожи, эритематоз-ные высыпания на лице и в зоне декольте, артралгии с утренней скованностью, артриты, рецидивирующая пурпура и язвенно-некротические изменения с гангреной пальцев кистей и стоп, мышечная слабость и псевдогипертрофия скелетных мышц, синдром карпального канала и лимфоаде-нопатия. Такие ревматические проявления ПД описывались в зарубежной литературе [17, 19, 20] и подробно анализировались нами в ранее проведенных исследованиях [18, 21—23]. Значительное увеличение слюнных желез с развитием функциональной недостаточности нередко приводит к ошибочному предположению о наличии синдрома или болезни Шегрена [11—16, 18], что и отмечалось в наших двух случаях. Учитывая, что летальные исходы у нелеченых больных с поражением сердца наблюдаются в пределах 4—6 мес после постановки диагноза АЬ-А [24, 25], знание сходных клинических проявлений ПД и разработка новых методов диагностики для верификации диагноза могут способствовать более раннему назначению терапии и улучшению прогноза. Отсутствие у таких больных иммунологических маркеров аутоиммунного поражения позволяет четко исключить наличие ревматического заболевания и диагностировать ПД. Тяжелые нарушения функции слюнных и слезных желез в первом случае были следствием отложения в них амилоида, что подтверждено посмертным исследованием аутопсийного материала. Проведенное стоматологическое (сиалография, биопсия малых слюнных желез) и офтальмологическое обследование подтвердило наличие амилоидоза
и отсутствие паренхиматозного паротита и сухого кератоконъ-юнктивита, характерных для синдрома и болезни Шегрена. Ни в одном из ранее опубликованных сообщений [11—16], посвященных поражению слюнных желез, мы не встретили такого длительного течения патологии мягких тканей до развития поражения сердца и почек.
Увеличение ПНЧСЖ и ОУЖ в нашем случае на 10 лет предшествовало развитию генерализованного AL-A, что предполагает возможность существования медленнопрогрессирующих форм заболевания, которые в течение длительного времени проявляются только изменениями мягких тканей, подобно тлеющей форме множественной миеломы [26]. Повышенный уровень натрийуретического пептида и тропо-нина позволяет заподозрить, а нормальное содержание этих факторов — исключить амилоидоз сердца [2]. Высокий уровень натрийуретического пептида в первом случае стал отправной точкой в диагностике амилоидоза. Использование современных иммунологических методов, таких как иммуноэлектрофорез сыворотки с иммунофиксацией (чувствительность 71%), иммуноэлектрофорез мочи с иммунофиксацией (чувствительность 84%) в сочетании с иммунонефе-лометрическим количественным определением свободных легких цепей в крови, позволяет диагностировать амилои-доз AL-типа с 99% чувствительностью [2]. В нашем случае все три метода дали положительный результат, причем последний показал наиболее выраженные изменения, а наличие классических изменений по данным иммуноэлектрофореза мочи позволило склониться в пользу диагноза AL-A без сочетания с ММ, несмотря на плазматизацию костного мозга >10%. Следует отметить, что 60% больных AL-A имеют незначительную плазматизацию костного мозга (<10%), у22% больных уровень плазматических клеток в трепаноби-оптате превышает 10%, и у 18% наблюдается плазматизация костного мозга, превышающая 20%, поэтому существующее разделение больных на AL-A и MM+AL-A по наличию <10% или >10% плазматических клеток в биоптате костного мозга является весьма условным [4]. Анализ генной экспрессии клональных плазматических клеток позволяет более четко дифференцировать AL-A от ММ [27].
Во втором случае нарушение функции слюнных желез, развившееся через 3 мес после увеличения ПНЧСЖ, было следствием сиалодохита и приема мочегонных препаратов, которые нередко вызывают симптоматическую сухость рта [28]. Значительное увеличение ПНЧСЖ было связано с генерализацией AL-A. Отсутствие признаков почечной недостаточности у больного с длительно существующей протеинурией не позволило диагностировать заболевание до генерализации процесса. Учитывая анамнез, клинические проявления и данные иммуноэлектрофоретического исследования белков сыворотки крови и мочи, можно предположить, что больной имел тлеющую форму ММ с поражением почек до развития генерализованной формы AL-A. Следует отметить, что при сочетании этих двух ПД, как правило, в клинической картине доминирует одна из них [26], что наблюдалось в нашем случае. Основные клинические проявления во втором случае были связаны с AL-A.
Летальные исходы вследствие прогрессирования поражения сердца у двух описанных больных наступили спустя 1—2 мес после постановки диагноза AL-A и были результатом поздней диагностики заболевания.
Наши наблюдения показывают, что поражение слюнных желез при AL-A у некоторых больных протекает под маской синдрома и болезни Шегрена. Использование пункционной биопсии ПНЧСЖ с последующей окраской на амилоид, нефелометрического метода определения легких цепей и уровня натрийуретического пептида в сыворотке крови может способствовать более ранней диагностике AL-A в стоматологических, ревматологических, кардиологических, нефрологических и онкогематологических учреждениях.
Рис. 4. Больной Н. Значительное увеличение поднижнечелюстных слюнных желез
Рис. 4. Больной Н. Значительное увеличение поднижнечелюстных слюнных желез
ЛИТЕРАТУРА
1. Merlini G., Bellotti V. Molecular mechanisms of аmyloidosis. N Engl J Med 2003;349:583-96.
2. Gertz M.A., Comenzo R., Falk R.H. et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th. International Symposium on Amyloid and Amyloidosis. Amer J Hemat 2005;79:319-28.
3. Eulitz M.,Weiss D.T., Solomon A. Immunoglobulin heavy-chain-associated amyloidosis. Proc Nate Acad Sci USA 1990;87:6542-6.
4. Gertz MA., Hayman S.R.
Immunoglobulin light chain amyloidosis. In: Treatment of Multiple Myeloma and Related Disorders. Eds Rajkumar S.V., Kyle
RA. Cambridge University Press, 2009;112-8.
5. Gertz M.A., Dispenzieri A. Amyloidosis. Hemat Oncol Clin North Amer 1999;13:1211-20.
6. Thornton C. Amyloid disease: An autopsy review of the decades 1937-46 and 1961-70. Ulster Med J 1983;52:31-9.
7. Rajkumar S.V., Gertz M.A., Kyle R.A. Primary systemic amyloidosis with delayed progression to multiple myeloma. Cancer 1998;82:1501-5.
8. Sanchorawala V. Light-chain (AL) amyloidosis: diagnosis and treatment. Clin J Am Soc Nephrol 2006:1:1331-41.
9. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Симонова М.В. и др. Диагностика лимфом и дифференциальная диагностика поражений больших слюнных желез и области орбит в ревматологической практике. Матер. науч-практич. конф. с международным участием, посвященной I сьезду
сиалологов Российской Федерации. М.: Триада, 2009;76—9.
10. Васильев В.И., Логвиненко О.А., Симонова М.В. и др. Развитие сухого синдрома при саркоидозе с поражением слюнных и слезных желез. Тер арх 2005;1:62-7.
11. Simon B.G., Moutsopoulos H.M. Primary amyloidosis resembling sicca syndrome. Arthr Rheum 1979;22:32-4.
12. Gogel H.K., Searles R.P., Volacelli N.A., Cornwell G.G. Primary amyloidosis presenting as Sjogren’s syndrome. Arch Intern Med 1983;143:2325-6.
13. Schima W., Amann G., Steiner E. et al. Case report: Sicca syndrome due to primary amyloidosis. Br J Radiol 1994;67:1023-5.
14. Vazques M., Teruel J.L. Sicca syndrome due to amyloidosis. Oral Maxillofac Surg 1988;46:1013-4.
15. Myssiorek O., Alvi A., Bhuiya T. Primary salivary gland amyloidosis causing. Ann Otol Rhinol Laryngol 1992;101:487-90.
16. Jardinet D., Westhovens R., Peeters J. Sicca syndrome as an Initional symptom of amyloidosis. Clin Rheumatol 1998;17:546-8.
17. Prokaewa T., Spencer B., Kaut M. et al. Soft tissue, joint and bone manifestation of AL amyloidosis. Arthr Rheum 2007;56:3858-68.
18. Васильев В.И., Городецкий В.Р., Логвиненко О.А. и др. Дифференциальная диагностика плазматических дискразий в ревматологической практике. Совр ревматол 2010;4:16-24.
19. Gerster J.C., Landry M., Dudler J. Scleroderma-like changes of the hands in primary amyloidosis. J Rheumatol 2000;27:2275-7.
20. Fujishima M., Komatsuda A., Imai H.
et al. Amyloid arthropathy resembling seronegative rheumatoid arthritis in a patient with IgD-к multiple myeloma. Intern Med 2003;42:121-4.
21. Городецкий В.Р., Пробатова Н.А., Васильев В.И. и др. Первичная плазмоци-тома лимфатических узлов. Гемат транс-фузиол 2006;51:3-8.
22. Васильев В.И., Городецкий В.Р., Седы-шев С.Х. и др. Клинические проявления васкулита в дебюте множественной миело-мы. Науч-практич ревматол 2010;1:81-7.
23. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Ту-пицин Н.Н. и др. Лимфопролиферативные заболевания при болезни Шегрена. Онкогематология 2007;3:16-27.
24. Kyle R.A., Gertz M.A. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 1995;32:45-59.
25. Dispenzieri A., Merlini G., Cjmenzo R.L. Amyloidosis: 2008 BMT tandem meetings (February 13-17, San-Diego). Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:6-11.
26. Rajkumar S.V., Dispenziery A., Kyle R.A. Monoclonal gfmmapathy of undertermined significance, Waldestre m macroglobuline-mia, AL amyloidosis, and related plasma cell disorders: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2006;81:693-703.
27. Abraham R.S., Ballman K.V., Dispenzieri A. et al. Functional gene expression analysis of clonal plasma cells identifies a unique molecular profile for light chain amyloidosis. Blood 2005;105:794-803.
28. Васильев В.И. Болезнь Шегрена. Национальное руководство по ревматологии. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008:714.
Поступила 24.03.2011
В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина
ГБОУВПО Самарский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ, Самара
ПРИМЕНЕНИЕ АБАТАЦЕПТА У ДЕТЕЙ-БЛИЗНЕЦОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ
Контакты: Владимир Алексеевич Кельцев keltsev@mail.ru Contact: Vladimir Alekseyevich Keltsev keltsev@mail.ru
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) является наиболее частым ревматическим заболеванием у детей и характеризуется преимущественным поражением суставов, а также патологией других органов и тканей с формированием полиорганной недостаточности различной степени выраженности [1]. В основе возникновения и прогрессирующего течения ЮИА лежат взаимосвязанные иммунопатологические и воспалительные процессы, которые обусловливают развитие соответствующей клинической симптоматики со снижением качества жизни и нередко тяжелой инвалидиза-цией пациента [2]. ЮИА — аутоиммунное заболевание, в патогенезе которого большую роль играют реакции, опосредованные Т- и В-лимфоцитами, возникающие на фоне генети-
ческой предрасположенности [1—3]. Многие клеточные популяции, включая моноциты, макрофаги, В- и Т-клетки, эндотелиальные клетки и фибробласты, принимают участие в поддержании воспалительного процесса [2]. Точный вклад каждого из этих типов клеток в патогенез ЮИА до конца не ясен. Вероятно, заболевание развивается вследствие взаимодействия всех этих клеточных популяций [1, 4].
По современным представлениям, Т-клетки имеют фундаментальное значение в патогенезе ЮИА [5]. Установлено, что для оптимальной активации Т-лимфоцитов требуется как минимум два сигнала. Один из них реализуется в процессе взаимодействия Т-клеточных рецепторов с молекулами главного комплекса гистосовместимости, экспрес-
